CC BY
504
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Горбунов В.М., Савина Л.В., Метелица В.И., Де-ев А.Д. // Тер. арх. - 2001. - № 2. - С. 38-43.
2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониториро-вание артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. - М., 1999. -243 с.
3. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Н. Суточное мониторирование АД: методы, аспекты и клиническое значение. - М., 1997. - 34 с.
4. Моисеева Н.М., Пономарев Ю.А., Сергеева М.В., Рогоза А.Н. // Артериальная гипертензия. - 2007. -Т. 13, № 1. - С. 44-47.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В, Носова И.К. // Кардиология. - 1997. - № 11. -С. 91-95.
6. Рогоза А.Н, Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и
др. Суточное мониторирование артериального давления (Метод. вопросы). - М., 1997. - 122 с.
7. Рогоза А.Н, Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. -Н. Новгород, 2005. - 64 с.
8. Рогоза А.Н, Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (метод. вопросы) / под ред. Г.Г. Арабидзе, О.Ю. Атькова. - М., 1996. - 46 с.
9. De Gasparo M, RoggH, Brink M. et al. // Eur. Heart J. - 1994. - Vol. 15 (suppl. D). - P. 98-103.
10. Germano G., Angotti S, Muscolo М. et al. // Blood Pressure Monitoring. - 1998. - Vol. 3, № 3. - P. 213-216.
11. Gosse P. Ambulatory monitoring of QKD to access arterial extensibility // 2nd Int. Congress of Nephrology in Internet. - Mode of access: http:// www.uninet.edu/cin2001/html/conf/gosse/gosse. html.
12. Wilkinson I.B. // Am. J. Hypertens. - 2002. -№ 15. - P. 24-30.
13. Langdon C.G., Packard R.S. // Br. J. Clin. Prac. -1994. - Vol. 48, N 6. - P. 293-298.
14. Rogg H., de Gasparo M., GraedelE. et al. // Eur. Heart J. - 1996. - Vol. 17, N 7. - P. 1112-1120.
15. Ticher А.Е., Ashkenazi I.E., Reinberg A.E. // J. FASEB. - 1995. - Vol. 9. - P. 269-272.
16. RaoNaidu MU, Reddy B.M., Yashmaina S. // BioMedical Engineering OnLine. - 2005. - Mode of access: http://bmc.ub.uni-potsdam.de/1475-925X~4~49/141.
17. Wipperman C.F, Schranz D, Huth R.G. // Journal of Clinical Monitoring. - 1995. - Vol. 11, № 5. - P. 324-328.
18. Yasmin J.D., Brown M.J. // Q. J. Med. - 1999. -Vol. 92, N 10. - P. 595-600.
Поступила 06.02.2012г.
Нитрофураны в фармакотерапии инфекций мочевыводящих путей
Вдовиченко В.П., Бронская Г.М., Коршак Т.А., Казакевич Д.В., Соколов Н.К., Щеврук А.Н., Акуленец Е.В.
Гродненский государственный медицинский университет
Vdovichenko V.P., Bronskaya G.M., Korshak TA., Kazakevich D.V., Sokolov N.K., Schevruk A.N., Akulenec E.V.
Grodno State Medical University, Belarus
Nitrofurans in the pharmacotherapy of urinary tract infections
Резюме. В обзоре рассмотрены современные представления о противомикробном спектре, механизме действия и практическом применении нитрофуранов при инфекциях мочевыводящих путей. Отмечено, что препаратом выбора при инфекциях мочевыводящих путей является фурамаг.
Ключевые слова: нитрофураны, инфекции мочевыводящих путей, нитрофурантоин, фуразидин, фурамаг.
Summary. The modern point of view about antimicrobial spectrum, mechanism of action and practical application of nitrofurans in the treatment of urinary tract infections are described in this review. It is noticed, that furamag is drug of choice for the treatment of urinary tract infections. Keywords: nitrofurans, urinary tract infections, nitrofurantoin, furazidin, furamag.
Нитрофураны как антибактериальные средства известны с 1940-х годов. До введения в клиническую практику фторхинолонов интерес к ним практикующих врачей поддерживался на достаточно высоком уровне. Например, известный справочник М.Д. Машков-ского советского периода [1] приводит 9 препаратов нитрофуранового ряда, что вдвое больше, чем имеется в клинике в настоящее время (табл. 1). После введения в клиническую практику ряда новых химиотерапевтических средств интерес к нитрофуранам резко упал. Так, фтор-хинолоны (ФХ) значительно потеснили нитрофураны в лечении заболеваний мочевыводящих путей (МВП) и инфекций желудочно-кишечного тракта [2, 3]. Нитрофураны на Западе оказались почти забыты. Например, в 1998 г. очередное 29-е издание широко известного в США справочника для практикующих врачей «Вашингтонское руководство по лекарственным средствам» вообще не упомя-
нуло даже наиболее известный представитель нитрофуранов - нитрофурантоин (фурадонин). Однако десятилетие спустя 32-е издание (2007 г.) вышеупомянутого руководства констатировало, что нит-рофурантоин в лечении инфекций МВП «переживает второе рождение» [3]. Для четкого прояснения места и значения нитрофуранов в лечении заболеваний мочевыводящих путей необходимо свести воедино основную, зачастую противоречивую информацию касательно этой группы химиотерапевтических средств. Нитрофураны представлены в настоящее время пятью основными веществами (табл. 1).
Таким образом, как следует из данных табл. 1, для лечения заболеваний МВП пригодны только нитрофурантоин и фурагин. В связи с этим указания на возможность применения для этих же целей фуразолидона, как это следует из некоторых публикаций прежних лет, следует считать устаревшими [4, 6]. Следует
также исключить попытки отожествления чувствительности микробов к нитрофура-нам (нитрофурантоину, фуразидину) ¡п \ntro и возможности его применением при инфекциях, вызванных этими микробами [1]. Нитрофураны не создают эффективных концентраций в тканях, хотя микробы могут быть высокочувствительны к ним. Следовательно, нитрофураны не могут применяться при системных заболеваниях, включая острый пиелонефрит [2, 4, 6, 19]. Так, В.П. Сахарчук пишет: «Например, у больного с пневмонией выделен протей, высокочувствительный к нитрофурантоину (фурадонину). Тем не менее это препарат совершенно не подходит для лечения в данной ситуации. Фурадонин в очень высоких концентрациях накапливается в моче, однако его концентрации в плазме крови невысоки, и он плохо проникает в легочную ткань. Поэтому фурадонин применяется только для лечения инфекций мочевого тракта» [22]. Важное значение для прояснения места в клинической
Таблица 1| Нитрофураны и их свойства
Вещество Спектр активности Применение Побочные реакции* Примечания
Нитрофурал (Фурацилин) Грамотрицательные и грамположительные бактерии. Не действует на многие виды госпитальной флоры, включая синегной-ную палочку [4, 5] Для антисептики кожи, слизистых оболочек, в виде ушных капель и др. [4, 5] Аллергические реакции, почечная недостаточность, сниженная активность глю-козо-6-фосфатазы [4] Из-за токсичности и устойчивости к нему многих видов госпитальной флоры применяется редко [4]. В некоторых развитых странах, например США, не применяется [4, 6]
Фуразолидон Преимущественно грамотрицательные бактерии, лямблии и трихомонады [4, 6] Лямблиоз (препарат II ряда) [4, 6] Тошнота, рвота, понос, головная боль, сонливость, аллергия, редко - гепа-тотоксичность, агрануло-цитоз, гемолитическая анемия [4, 6] Не назначается при инфекциях МВП, поскольку не создает терапевтических концентраций в моче [4, 6]. В настоящее время не применяется при бактериальной диарее [4, 6]
Нифуроксазид (Эрсефу-рил) Большинство бактерий, вызывающих кишечные инфекции [7] Острая диарея бактериального происхождения, особенно у детей [7, 8]. В целом ФХ значительно эффективнее, поэтому в США препарат не применяется [2] Аллергия [7, 8] Общая длительность лечения не должна превышать неделю [7, 8]
Нитрофурантоин (Фура-донин) Грамотрицательные бактерии: Е. coli, Enterobacter, Citrobacter, Corynebacterium, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Neisseria. Грамположиетльные бактерии: Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus faecalis [2, 4, 6] Острый цистит, длительная супрессивная терапия хронического пиелонефрита [2, 4, 6, 9-19] Диспептические явления явления (тошнота, рвота, понос), гепатотоксичность, ототоксичность, гемо-токсичность, изредка серьезные легочные реакции (легочной фиброз) [2, 4, 6, 10, 11, 15, 17] Наиболее известный из нитрофуранов. Поскольку терапевтическая концентрация создается только в моче, может применяться только для лечения инфекций МВП - острого цистита и для супрессивной терапии хронического пиелонефрита [3, 7, 8, 15, 16]
Фуразидин (Фурагин, Фурамаг) Аналогичен нитрофуран-тоину, но менее токсичен [4, 6, 20, 21]
* Побочные реакции нитрофурантоина и фуразидина также см. ниже.
практике нитрофурантоина и фуразидина имеет их механизм действия. Механизм действия нитрофуранов в целом заключается в нарушении окислительно-восстановительных процессов в микробной клетке, что приводит к торможению синтеза ее компонентов [10, 11, 20]. Более подробно изучен механизм действия нитрофурантоина (а следовательно, и его аналога - фуразидина), который не похож на другие антимикробные средства. Он состоит в повреждении рибосо-мальных белков бактерий, что приводит к нарушению сразу многих параметров жизнедеятельности бактерии - подавлению синтеза белка, аэробного энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и клеточной стенки [10, 11, 20].
Такое многостороннее нарушение обмена микробной клетки является основой главного преимущества нитрофурантоина относительно других антибактериальных средств - чрезвычайно низкой вероятности возникновения к нему устойчивости микроорганизмов. Последнее обстоятельство является основой клинического применения нитрофурантоина. Следует учитывать, что правила рациональной химиотерапии требуют отдавать предпочтение антимикробным препаратам с узким спектром активности [4, 6]. Нитро-фурантоин и фуразидин обладают более узким по сравнению с ФХ спектром антибактериальной активности, назначение подобных средств позволяет избежать дисбактериозов [4, 6]. Кроме того, для
предотвращения развития устойчивости к химиотерапевтическим средствам, нерационально использовать мощные противомикробные средства (например ФХ) с широким спектром активности при относительно легких инфекциях [4, 6]. Острый цистит является такой инфекцией, которая будучи пролеченной неэффективно, становится хронической или рецидивирующей. Причина - образование устойчивых штаммов бактериальной флоры. К сожалению, даже к группе ФХ, своеобразному «золотому стандарту» лечения инфекций МВП, уже развилась устойчивость некоторых штаммов микробов [2, 11]. Это же обстоятельство в еще большей мере справедливо в отношении длительной супрессивной терапии при
№3^ 2012
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |з9
Таблица 2| Сравнительная характеристика препаратов нитрофурантоина и фуразидина
Вещество Фурадонин (нитрофурантоин) Фурамаг (фуразидин)
Активность Зависит от рН мочи (более активен при кислой реакции мочи) [2, 4, 6, 17] Не изменяет рН мочи, концентрация в моче выше, чем у фурадонина и фурагина [6]*
Побочные реакции Тошнота, рвота, понос из-за действия на ЦНС (у 15% пациентов, получающих 7 мг/кг). Нередки также аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, крапивница, экземопо-добные высыпания и даже (редко) анафилактический шок. Другие реакции - гепатит, холестатическая желтуха, непереносимость алкоголя, головная боль, головокружение, сонливость, полинейропатия. Периферические полиневриты с исходом в необратимый паралич могут быть при почечной недостаточности у 18% пациентов с мочевиной плазмы крови более 15 ммоль/л, получающим высокие дозы препарата. Изредка аллергические пневмониты, легочной фиброз, гемолитическая анемия при дефиците глюко-6-фосфат-дегидрогеназы [6, 10, 17] Побочные эффекты (тошнота, рвота, понос) наблюдаются примерно в 4% [24] или 5% случаев [26]. Иные побочные реакции (головная боль, невриты, потеря аппетита, аллергические реакции, преходящая сенсибилизация) наблюдаются редко и обычно не требуют отмены препарата
Эффективные дозировки 50-100 мг 3-4 раза в день или (при длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита - 50-100 мг перед сном). Максимальная доза фурадонина составляет 400 мг/сут [11, 25] Эффективная терапевтическая доза - 150 мг/сут, что в 2,6 раза меньше, чем у нитрофу-рантоина (400 мг/сут) [26]
Применение при беременности/лактации Категория В* / не противопоказан [2, 19] Аналогично фурадонину [6, 7]
Применение в педиатрии После 1 месяца жизни (при назначении в более раннем возрасте существует риск гемолитической анемии) [2, 6, 19] Аналогично фурадонину [6, 7]
* Категория В (по классификации FDA) - применение при беременности безопасно, исходя из результатов опытов на животных.
хроническом пиелонефрите, поскольку очевидно, что риск развития устойчивости микроорганизмов возрастает при длительном использовании химиотера-певтических средств. Всё вышесказанное полностью относится и к фурази-дину, веществу чрезвычайно близкому по свойствам к нитрофурантоину [4, 6]. У клинициста, естественно, возникает вопрос: какой препарат лучше применить при этих двух показаниях, нитрофуран-тоин или фуразидин? Сравнительная характеристика этих веществ представлена в табл. 2. Считается, что фуразидин менее токсичен и лучше переносится [4, 6, 20-26]. Судя по ряду недавних публикаций, лучшим препаратом фуразидина в настоящее время является Фурамаг [20, 21, 24, 26]. Это объясняется тем, что он выпускается в капсулах, которые растворяются в кишечнике, что создает минимальный риск желудочно-кишечных расстройств, лучшее всасывание, более высокие концентрации в моче и продлен-
ное действие препарата [6]. Так, авторы многоцентрового проспективного открытого контролируемого исследования клинической и бактериологической эффективности препарата Фурамаг у женщин при остром цистите четко очерчивают его преимущества: «Новый препарат нитро-фуранов, Фурамаг, представляет собой лекарственную форму фурагина - фура-зидина калиевую соль и карбонат магния основной. Благодаря двухкомпонентному составу Фурамага не происходит превращения хорошо растворимой калиевой соли фуразидина в плохо растворимое соединение (фурагин), что обеспечивает более полное всасывание препарата в тонком кишечнике. Биодоступность Фурамага в 2,5-3 раза выше, чем биодоступность Фурагина. Более высокая степень биодоступности Фурамага позволяет получить терапевтический эффект в меньших дозах и уменьшить количество побочных эффектов (разовая доза Фу-рамага 50 мг разовая доза Фурагина
100 мг). В результате исследования сравнительной фармакокинетики показано, что концентрация фуразидина в моче после приема капсулы Фурамага 100 мг в 5-6 раз выше, чем в случае применения таблетки фурагина в той же дозе» [26]. Те же российские авторы отмечают: «Основными побочными эффектами нитрофура-нов являются тошнота и рвота, которые обычно наблюдаются при суточной дозе свыше 200 мг. Новый препарат группы нитрофуранов Фурамаг, содержащий в лекарственной форме помимо фура-зидина магния гидрокарбонат, характеризуется значительно более высокой биодоступностью (всасываемостью) при приеме внутрь, что позволяет достигать стабильных терапевтических концентраций в моче при применении в меньшей дозе - 150 мг/сут, по сравнению с нитро-фурантоином (400 мг/сут) и фурагином (300 мг/сут). Это объясняет меньшую частоту побочных эффектов при применении Фурамага по сравнению с другими нитро-
фуранами. В нашем исследовании отмечена хорошая переносимость Фурамага, частота желудочно-кишечных побочных реакций составила около 5%» [26]. Авторы данного клинического исследования обнаружили, что «наиболее частые возбудители внебольничных инфекций мочевых путей (Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus) в 83-89% случаев были чувствительны к Фурамагу, что было выше чувствительности этих микроорганизмов к амокси-циллин/клавуланату, ципрофлоксацину, ко-тримоксазолу, налидиксовой кислоте, цефазолину и ампициллину» [26]. Следует также остановиться на применении нитрофурантоина и фуразидина у так называемых уязвимых категорий населения, т.е. детей, беременных и кормящих женщин. По современным представлениям, применение нитрофурантоина безопасно на раннем сроке беременности (табл. 2), однако противопоказано, начиная с 38 недели и позже из-за потенциального риска развития гемолитической болезни новорожденных [19]. Применение нитрофуран-тоина разрешено при грудном вскармливании и у детей старше 1 месяца [19]. Что касается фуразидина, то поскольку этот препарат распространен исключительно в СНГ и некоторых странах Восточной Европы, то он не имеет категорий FDA риска при беременности. Согласно имеющимся данным, как и нитрофурантоин фуразидин не противопоказан ни беременным, ни кормящим женщинам [6]. Тем не менее, поскольку контролируемые исследования в этой области не проводились, следует считать, что у данных категорий населения препараты фуразидина должны применяться с осторожностью [6]. В педиатрии разрешено применение препаратов фуразидина также с одного месяца жизни [7]. Опыт клинического применения свидетельствует о том, что у детей оптимальным препаратом фурази-дина (и в целом нитрофуранов) для про-тиворецидивной терапии хронического пиелонефрита является фурамаг [25].
Таким образом, из данных табл. 2 следует, что Фурамаг обладает преимуществом над нитрофурантоином из-за значительно более низкой токсичности, отсутствия связи антибактериального эффекта с рН мочи и более высокой концентрации в моче (по последнему параметру превосходит также и фурагин - см. выше).
Выводы:
1. Для лечения заболеваний MВП (острого цистита и длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита) из производных нитрофурана пригодны только препараты нитрофурантоина и фуразидина.
2. Препараты нитрофурантоина и фу-разидина являются средствами выбора для лечения а) острого цистита; б) длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита также у «уязвимых» категорий населения - у детей, беременных женщин и при лактации, поскольку альтернативные препараты - фторхино-лоны противопоказаны в педиатрии (до 18-летнего возраста), при лактации и не являются полностью безопасными при беременности (категория С, согласно классификации FDA, т.е. риск для плода не может быть исключен) [б, 19].
3. Препараты фуразидина превосходят препараты нитрофурантоина по эффективности и одновременно имеют меньший риск побочных эффектов.
4. Наиболее комфортное лечение (повышение качества жизни) острого цистита и длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита обеспечивает Фурамаг, поскольку у него самый низкий риск возникновения побочных реакций и наиболее удобная схема дозирования среди нитрофурановых.
Б. Лучшим препаратом нитрофуранов (препаратом выбора) для лечения заболеваний MВП (острого цистита и длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита), включая детей старше 1-го месяца жизни, а также беременных и кормящих женщин, является препарат фуразидина - Фурамаг.
Л И Т Е P А Т У P А
1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. / M^. Mашковский. - M.: Meдицина, 1988. -Т. 2. - С. 299-30б.
2. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy / D.N. Gilbert [et al.]. - 38th ed. - 2008. - P. 21Б.
3. The Washington Manual™ of Medical Therapeutics / D.H. Cooper [et al] // 32nd ed. - Lippincott Williams S Wilkins, 2007. - P. 3Б4.
4. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей / Л.С. Страчунский, Л.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. - M.: Боргес, 2002.- C.143-14б.
Б. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. - Mинск: Вышэйш. школа, 199Б. - С. 12б.
6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Н. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск: МА-КМАХ, 2007. - С. 128-130.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АОЗТ «АстраФармСервис», 2009. - З-766, З-837.
8. PHARMINDEX. Cnpaвочник лекарственные средства. - 3-е изд. - MediMedia, 1998. - П. 542, 543.
9. Gomella, L.G. Clinician's Pocket Drug Reference / L.G. Gomella, S.A. Haist. - McGraw-Hill, 2004. -P. 127-129.
10. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / J.G. Hardman [et al.]. - 9th ed. -McGraw-Hill, 1996. - P. 1069.
11. Katzung, B.G. Basic & Clinical Pharmacology /
B.G. Katzung. - 9th ed. - McGraw-Hill, 2009. -P. 820-826.
12. Handbook of Applied Therapeutics / M.A. Koda-Kimble [et al.]. - 7th ed. - Lippincott Williams & Wilkins,
2002. - 44.19, 61.4, 61.5.
13. Kostowski, W. Farmakologia/Podstawy farmakoterapii / W. Kostowski. - Wyd. II. - PZWL, 2001. - S. 956-958.
14. Larsen, Е.В. Medical Therapeutics / E.B. Larsen, P.G. Ramsey. - 3rd ed. - W.B. Saunders Company,
1998. - P. 47.
15. McCormack, J. Drug Therapy Decision Making Guide / J. McCormack. - W.B. Saunders Company, 1996. - P. 426.
16. Monthly Prescribing Reference. - New York,
2003. - P. 182.
17. Physicians' Desk Reference. - 53rd ed. - Tomson,
1999. - P. 2547-2551, 2627.
18. Presacco, J. Medical Drug Therapy / J. Presacco. -Lippincott Williams & Wilkins, 2003. - P. 339.
19. Tarascon Pocket Pharmacopoeia. - Loma Linda, 2010. - 336 p.
20. Пасечников, С.П. Применение фурамага при лечении острого пиелонефрита / С.П. Пасечников, М.В. Митченко // Урология. - 2002. - № 4. -
C. 16-20.
21. Переверзев, А.С. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике / А.С. Переверзев, В.В. Россихин, А.Н. Адаменко // Здоровье мужчины. - 2002. - № 3. - С. 24-26.
22. Сахарчук, В.П. Справочник лечебника /
B.П. Сахарчук, А.Ф. Лемешев. - Минск: Издатель Ю.Л. Гладкий, 1994. - С. 32.
23. Довбыш, М.А. Использование фурамага для лечения и профилактики инфекций верхних мочевых путей / М.А. Довбыш // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2002. - № 1-2. -
C. 12-14.
24. Иванов, Д.Д. Современные подходы к к лечению рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей / Д.Д. Иванов, С.В. Кушниренко // Клшчна Имуно-лопя. Алерголопя. Инфектолопя. - 2007. - № 6 (11). - C. 1-3.
25. Шатохина, О.В. Сравнительная эффективность противорецидивной терапии фурагином и фурама-гом при инфекции мочевой системы у детей / О.В. Шатохина // Вестн. педиатр. фармакологии и нутрициологии. - 2006. - Т. 3, № 6. - С. 10-15.
26. Клиническая и бактериологическая эффективность препарата «Фурамаг» у пациентов с острым циститом / С.В. Яковлев [и др.] // Инфекции и антимикробная терапия. - 2005. - Т. 7, № 4. - С. 1-6.
Поступила 14.02.2012 г.
№3^ 2012
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |41
