CC BY
44
Нифедипин: что показал 30-летний опыт клинического использования
С.Ю. Марцевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ и СР РФ. Москва, Россия
Nifedipine: 30 years of clinical experience
S.Yu. Martsevich
State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation. Moscow, Russia
В статье приводятся данные об основных фармакологических свойствах нифедипина, показаниях к его назначению. Особое внимание уделяется различиям между существующими лекарственными формами этого препарата. Анализируется существующий опыт длительного лечения нифедипином с учетом его влияния на исходы заболевания.
Ключевые слова: антагонисты кальция, нифедипин, лекарственные формы, клиническое применение.
The article contains information on main pharmacological properties of nifedipine, its indications, specific features of various medicinal forms. The present experience of long-term nifedipine treatment is analyzed, according to its influence on clinical outcomes.
Key words: Calcium antagonists, nifedipine, medicinal forms, clinical use.
В начале 2005г исполнилось 30 лет с начала использования в клинике нифедипина. Этот препарат был синтезирован в 1967г фармакологами компании Байер [1]. Он очень быстро завоевал популярность среди врачей и до настоящего времени является одним из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии.
Фармакологические свойства
Нифедипин — представитель антагонистов кальция. Он относится к подгруппе так называемых дигидропиридинов. От двух других подгрупп антагонистов кальция — бензотиазе-пинов (дилтиазем) и фенилалкиламинов (вера-памил) дигидропиридины отличает: во-первых, существенно более выраженные вазодилатиру-ющие свойства; во-вторых, отсутствие влияния на функцию синусового узла и атриовентрику-лярную проводимость; в-третьих, значительно меньшая способность угнетать сократимость левого желудочка. Эти отличия в существенной степени определяют особенности клинического применения дигидропиридинов вообще и нифедипина в частности.
Различные лекарственные формы
Для многих лекарственных препаратов эффективность и безопасность в значительной © Марцевич С.Ю., 2005 e-mail: oganov@online.ru
степени зависят то того, в какой лекарственной форме они назначаются. Для нифедипина выбор лекарственной формы особенно актуален. Еще в 80-х годах 20 века было продемонстрировано, что фармакологическое действие нифедипина зависит не только (и не столько) от того, какая концентрация в крови создается после его назначения, сколько от того, как быстро нарастает и спадает его концентрация. При быстром нарастании концентрации нифе-дипина в крови, что наблюдается при назначении его в виде быстрорастворимых капсул и обычных таблеток (именно эти лекарственные формы нифедипина появились в первую очередь, они до сих пор достаточно широко распространены в клинике) наблюдается достаточно резкое снижение артериального давления (АД) и одновременно рефлекторное увеличение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), выражающееся в появлении тахикардии и ряда побочных явлений, таких как головная боль, покраснение кожи, чувство жара [2].
При медленном поступлении нифедипина в кровь (лекарственные формы пролонгированного действия) АД также снижается, хотя и не столь быстро, однако при этом в значи-
С.Ю. Марцевич... Нифедипин: что показал 30-летний опыт клинического использования...
тельно меньшей степени увеличивается сим-патикотония, соответственно выраженность тахикардии при этом значительно меньше. Аналогично, при быстром исчезновении нифе-дипина из крови, что имеет место при приеме короткодействующих лекарственных форм, как правило, существенно увеличивается тонус симпатического отдела ВНС, что в ряде случаев может вызвать неблагоприятные эффекты, в первую очередь появление, так называемого, феномена «рикошета».
Оригинальным препаратом нифедипина является Адалат® (Байер АГ, Германия). В настоящее время он уже не выпускается в виде короткодействующих капсул, а доступен в виде двух лекарственных форм: умеренно пролонгированного действия: Адалат®-СЛ (форма выведения рапид-ретард), продолжительность действия 12-16 ч, назначается 2 раза в сутки и значительно пролонгированного действия, так называемая, гастроинтестинальная терапевтическая система — ГИТС, коммерческое название в России ОСМО-Адалат®, продолжительность действия > 24 ч, назначается 1 раз в сутки.
Последняя лекарственная форма обладает не только очень длительным, но и равномерным эффектом за счет способности поддерживать равномерную концентрацию в крови (рисунок 1) [3]. ГИТС-форма нифедипина использовалась в крупных контролируемых исследованиях, среди которых в первую очередь надо назвать INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) и ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS).
Показания к использованию в клинике
Главными показаниями к назначению дигидропиридинов являются артериальная гипертония (АГ) и стенокардия напряжения у больных, страдающих хронической ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС). Дигидропи-ридины в соответствии со всеми международными рекомендациями по лечению АГ входят в состав основных групп антигипертензивных препаратов. Дополнительными показаниями к их назначению, т.е. показаниями, заставляющими врача сделать выбор в пользу этой группы препаратов, считают пожилой возраст, изолированную систолическую АГ, наличие стенокардии, атеросклероз периферических сосудов, в т.ч. сонных артерий, беременность [4]. Последнее обстоятельство имеет большое
практическое значение, т. к. дигидропиридины являются фактически единственной группой антигипертензивных препаратов, которые можно назначать беременным женщинам с АГ.
Нифедипин при лечении АГ хорошо сочетается с диуретиками, Р-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотен-зина, т.е. практически со всеми современными группами антигипертензивных препаратов. Использование нифедипина в комбинациях с перечисленными выше препаратами позволяет назначать меньшие его дозы и, следовательно, уменьшить риск побочных эффектов.
Нифедипин обладает отчетливым антиан-гинальным действием. Способности этого препарата предупреждать или значительно урежать приступы стенокардии и сокращать потребность больных в приеме нитроглицерина, а также повышать переносимость физической нагрузки (ФН) были убедительно продемонстрированы в ряде исследований, проводившихся в начале 80 годов [5]. По выраженности антиангинального эффекта дигидрипиридины не уступают двум другим основным группам антиангинальных препаратов — Р-адренобло-каторам и нитратам.
Поскольку в-адреноблокаторы в соответствии со всеми международными рекомендациями по лечению ИБС являются основными препаратами для назначения таким больным (они обладают не только антиангинальным действием, но и способны улучшать прогноз заболевания), часто возникает вопрос, какие препараты — нитраты или дигидропиридиновые антагонисты кальция необходимо добавлять к Р-адреноблокаторам для получения более выра-
^ 30
I
s
1 20 тс
£ о
В ремя после приема препарата, часы
Рис. 1 Концентрация нифедипина в крови при приеме обычных таблеток (3 раза в сутки) и лекарственной формы ГИТС (1 раз в сутки).
Таблица 1
Побочные действия нифедипина пролонгированного действия (форма ГИТС, препарат ОСМО-Адалат®) и таблеток обычной продолжительности действия (Кордипин®) [13]
Нифедипин-ГИТС (ОСМО-Адалат®) Нифедипин (обычные таблетки)
Голов окружение Головная боль Чувство жара
Учащение приступов стенокардии
Тахикардия
Отеки на ногах
Запоры
Слабость, утомляемость Сонливость
Учащенное мочеиспускание
Шум в ушах
Кардиалгия
Всего
женного антиангинального эффекта. Рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения Американской ассоциации кардиологов [6], признавая равную эффективность этих двух групп препаратов, советуют отдавать предпочтение дигидропиридинам, т.к. они, в отличие от нитратов, способны поддерживать эффект в течение 24 часов.
Недавно проведенное исследование у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в котором был использован рандомизированный, перекрестный метод, продемонстрировало еще одно преимущество дигидропиридинов по сравнению с нитратами: вероятность развития привыкания к антиан-гинальному эффекту нифедипина была значительно меньше таковой у нитратов [7].
Следует не забывать, что в реальной клинической практике дигидропиридиновые антагонисты кальция нередко становятся средствами «выбора» еще и потому, что их можно использовать тогда, когда противопоказан прием других групп препаратов, например, ß-адреноблока-торов при наличии синдрома слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокады, бронхиальной астмы. Дигидпропиридины иногда могут быть назначены тогда, когда противопоказан прием не только ß-адреноблокаторов, но и недигидропиридиновых антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема (синдром слабости синусового узла, выраженная атрио-вентрикулярная блокада).
0 3
2 8
1 4
1 1
3 5
1 1
3 0
2 4
2 3
1 1
0 1
2 2
18 33
Влияние на исход заболевания
Задачей современной терапии сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) является не только, а часто и не столько, воздействие на симптомы того или иного заболевания, но и улучшение его прогноза, т.е. предотвращение тяжелых осложнений — инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта (МИ) и пр. Поэтому знание того, как то или иное лекарство влияет на исходы заболевания при длительном, регулярном применении является абсолютно обязательным для любого врача.
Вопрос о эффекте антагонистов кальция на прогноз ССЗ обсуждается давно. Первые исследования по оценке влияния дигидропириди-нов на прогноз заболевания, были проведены при ИБС: нестабильной стенокардии и остром ИМ, однако они не дали желаемого результата, поскольку в них не удалось доказать положительное влияние нифедипина на прогноз этих заболеваний. Необходимо отметить, что в этих работах использовались лекарственные формы нифедипина короткого действия. В исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/ metoprolol Trial) было показано, что назначение нифедипина в лекарственной форме короткого действия в виде монотерапии по 10 мг 6 раз в сутки больным нестабильной стенокардией увеличивало риск развития ИМ, в связи с этим исследование было прервано досрочно [8].
В исследованиях SPRINT (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) и SPR-INT-2 также было показано, что назначение
С.Ю. Марцевич... Нифедипин: что показал 30-летний опыт клинического использования.
нифедипина в остром периоде ИМ или в ранние сроки после перенесенного ИМ не влияло на прогноз заболевания или даже ухудшало его
[9]. Такой результат, правда, наблюдался лишь тогда, когда нифедипин назначался без ß-адре-ноблокаторов. После окончания этих исследований стало очевидным, что дигидропиридины не следует назначать при нестабильной стенокардии и остром ИМ, во всяком случае, в виде короткодействующих лекарственных форм и без комбинации их с ß-адреноблокаторами.
Дальнейшие исследования с дигидропири-динами были направлены на изучение их влияния при хронически протекающих заболеваниях: АГ и ИБС. В этих работах использовались только препараты второго поколения. Следует отметить, что ни в одном не было выявлено отрицательного влияния дигидропиридинов на, так называемые, «первичные конечные точки», т.е. исходы заболевания, принятые как основные в конкретных исследованиях. Нифе-дипин в качестве базового препарата использовался в двух крупнейших исследованиях, в обоих он назначался в форме ГИТС.
В крупном, многоцентровом исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) изучалась эффективность длительного лечения нифедипином-ГИТС у > 6 тыс. больных АГ, показано, что более чем трехлетний прием этого препарата у значительной части больных в виде монотерапии приводит к стойкому снижению АД; выраженность антигипертензивного эффекта в группе нифедипина-ГИТС не отличалась от таковой в группе сравнения, где базовым препаратом был комбинированный диуретик ко-амилозид
[10]. В исследовании INSIGHT различия во влиянии на первичные конечные точки между группой, получавшей нифедипин-ГИТС, и группой, лечившейся диуретиками, отсутствовали. Поскольку из ранее проведенных исследований известно, что диуретики существенно улучшают прогноз больных АГ, можно косвенно заключить, что нифедипин-ГИТС обладает таким же действием.
В исследовании INSIGHT было показано, что нифедипин-ГИТС замедляет процесс каль-цификации коронарных артерий, т.е. обладает антиатеросклеротическим действием.
Частота побочных эффектов в обеих группах больных по данным исследования INSIGHT была одинаковой. Причиной пре-
кращения лечения нифедипином-ГИТС чаще служили периферические отеки, возникавшие обычно в начальном периоде лечения; причина отмены диуретика — метаболические нарушения и нарушение функции почек. Примечательно, что в группе больных, лечившихся нифедипином-ГИТС, реже регистрировались новые случаи сахарного диабета.
Не менее интересным представляется исследование ACTION, одно из немногих, в котором изучался эффект тех или иных видов лечения на течение стабильно протекающей ИБС [11]. В этом исследовании 7665 больным с подтвержденной ИБС к современному лечению (ß-адреноблокаторы, аспирин, гиполипидеми-ческие препараты, в части случаев — нитраты) добавляли либо нифедипин-ГИТС (60 мг в сутки) либо плацебо. Длительность наблюдения ~6 лет. Первичной конечной точкой служили смерть от любой причины, острый ИМ, рефрактерная стенокардия, вновь развившаяся сердечная недостаточность, МИ, реваскуляри-зация периферических артерий.
Присоединение нифедипина, по данным исследования ACTION, было безопасным и в целом хорошо переносилось больными. Не обнаружено влияние нифедипина на вероятность развития первичной конечной точки. Добавление нифедипина, однако, существенно снижало потребность в выполнении коро-нароангиографии (КАГ) и операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ), а также предупреждало развитие сердечной недостаточности (вторичные конечные точки). Это, по мнению авторов исследования, подтверждает способность дигидропиридиновых антагонистов кальция, нифедипина в частности, тормозить процесс атеросклероза. Возможно также, что снижение потребности в проведении КАГ и операции АКШ объяснялось выраженным антиангинальным эффектом нифедипина-ГИТС, однако доказать это могли бы только пробы с дозированной ФН, но они не были запланированы в протоколе исследования.
Побочные действия
Побочные действия нифедипина были изучены достаточно хорошо в самом начале его клинического использования. Стоит отметить крупное исследование Terry R. [12], результаты которого были опубликованы в 1982 г. В это исследование были включены > 3 тыс. больных
стенокардией, в т.ч. 2187 больных со стенокардией, рефрактерной к лечению обычными дозами нитратов и в-адреноблокаторов. Срок лечения нифедипином (использовалась лекарственная форма короткого действия) колебался от 1 дня до 5 лет (в среднем 4,4 месяца). Суточные дозы составляли 10-240 мг. Отмечено, что у 60% больных нифедипин не давал никаких побочных эффектов. У 12,1% больных при приеме нифедипина возникало головокружение, у 7,7% появились отеки на ногах, 7,5% предъявляли жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, у 7,4% пациентов отмечалось чувство жара. Усиление стенокардии при приеме нифедипина регистрировали у 1,2% больных.
Как отмечено выше, переносимость и безопасность современных препаратов нифеди-пина второго поколения значительно лучше, чем у его лекарственных форм короткого действия. В таблице 1 представлена частота побочных действий двух лекарственных форм нифедипина — нифедипина-ГИТС (ОСМО-Адалата®) и обычных таблеток нифедипина, зарегистрированных в двойном слепом, рандомизированном, перекрестном исследовании у 30 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Срок лечения каждой лекарственной формой составлял 1 месяц [13]. Очевидно,
Литература
1. Vater W, Kroneberg G, Hoffmeister F, et al. Zur Pharmacologic von 4-(2'Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihidropyridin-3,5-dicarbonsauredim ethylester (Bay a 1040, Nifedipine). Arzneim. Forsch 1972; 22: 1-8.
2. Kleinbloesem CH, van Brummelen P, Faber H, Breimer DD. Pharmacokinetics and hemodynamic effects of long-term nifedipine treatment in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9: 202-8.
3. Krakoff LR, Bravo EL, Tuck ML, et al. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system in the treatment of hypertension. Am J Hypertens 1990; 3: 318S-25.
4. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.
5. Stone P, Turi ZG, Muller JE. Efficacy of nifedipine therapy for refractory angina pectoris. Am Heart J 1982; 104: 672-81.
6. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2003; 41: 159-68.
7. Попов И.В. Cравнение возможности развития привыкания к изосорбида динитрату и нифедипину, назначаемых в лекарственных формах пролонгированного действия, у больных стабильной стенокардией напряжения. Автореф дисс канд мед наук. Москва 2004.
8. The Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the cor-
что переносимость ОСМО-Адалата® была практически в два раза выше, чем переносимость лекарственной формы короткого действия.
Выводы и реальная клиническая практика
Длительный опыт использования нифе-дипина подтвердил эффективность и безопасность этого препарата при лечении больных АГ и хронической ИБС. В настоящее время абсолютно очевидно, что препараты нифеди-пина второго поколения значительно удобнее в применении (возможность назначения 1 раз в сутки) и существенно более безопасны. Только для препаратов второго поколения доказана способность положительно влиять на исходы заболевания.
Несмотря на это, в реальной клинической практике врачи продолжают отдавать предпочтение короткодействующим лекарственным формам нифедипина [14]; именно они, как это ни удивительно, до сих пор составляют более половины от всех продаж дигидропиридиновых антагонистов кальция. Таким образом, к сожалению, нельзя утверждать, что больные, принимающие в настоящее время нифедипин, получают от него ту пользу, которую действительно можно было бы получить, назначая современные лекарственные формы этого препарата.
onary care unit: a randomised, double-blind, placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br Heart J 1986; 56: 400-13.
9. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT). A randomized intervention trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 1988; 9: 35464.
10. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72.
11. Poole-Wilson P, Lubsen J, Kirwan B, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849-57.
12. Terry R. Nifedipine therapy in angina pectoris: evaluation of safety and side effects. Am Heart J 1982; 104: 681-9.
13. Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э., Кутишенко Н.П. Новый препарат нифедипина пролонгированного действия — нифедипин-ГИТС. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология 2001; 4: 23-6.
14. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А.. Проблема выбора лекарственного препарата при лечении артериальной гипертонии. Кардиоваск тер профил 2004; 3(3) чЛ: 100-4.
Поступила 28/02-2005
