CC BY
674
УДК 615.21/.26
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СИСТЕМНОЙ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ
Е.О. Борисова1
Российский государственный медицинский университет
Ключевые слова: глюкокортикостероидная терапия, нежелательные эффекты
Key words: glucocorticosteroid therapy, undesiradle effect
Глюкокортикостероиды являются наиболее важными и часто используемыми противовоспалительными и иммуносупрессивными средствами, применяющимися в лечении ревматических заболеваний. Однако их назначение часто сопровождается развитием нежелательных эффектов, что во многом ограничивает возможности их применения.
В ревматологической практике их применяют в широком диапазоне доз: от низких (менее 7,5 мг/сут для преднизолона) до очень высоких (более 100 мг/сут для преднизолона). Наиболее часто используют средние и низкие дозы, которые могут назначаться в течение нескольких месяцев или лет. Однако даже низкие дозы этих препаратов не свободны от риска развития нежелательных эффектов.
Глюкокортикостероиды оказывают сложное и многогранное действие на функции организма. Они вмешиваются в углеводный, белковый, жировой обмен, изменяют водно-электролитный обмен, играют важную роль в регуляции деятельности сердечно- сосудистой системы, почек, скелетных мышц, нервной системы и других органов и тканей. Поэтому неудивительно, что системная терапия глюкокортикостероида-ми в терапевтических дозах помимо лечебных эффектов также вызывает большое количество нежелательных изменений многих органов и систем. В среднем при лечении этими препара-
1 Борисова Елена Олеговна, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ.
тами нежелательные эффекты развиваются у 50% больных [1].
Многие побочные эффекты так же, как и терапевтические, носят дозозависимый характер и развиваются в диапазоне низких и средних доз. Нежелательные эффекты глюкокортикостеро-идной терапии можно разделить на 2 группы: первая — развивающиеся в процессе лечения и вторая — являющиеся результатом быстрой отмены препаратов после продолжительной терапии (синдром отмены). Все они могут рассматриваться как осложнения гормональной терапии.
К первой группе относятся такие проявления экзогенного гиперкортицизма, как задержка жидкости и электролитные нарушения, гипер-тензия, гипергликемия и глюкозурия, повышенная восприимчивость к инфекции, включая туберкулез, пептические язвы, остеопороз, миопатия, психические нарушения, задняя суб-капсулярная катаракта, глаукома, задержка роста и кушингоидный габитус, включающий ожирение центрального генеза с характерным перераспределением жировой ткани, стрии, эк-химозы, акне и гирсутизм.
Симптомы экзогенного гиперкортицизма по спектру клинических проявлений мало отличаются от эндогенного синдрома Кушинга. В частности, при эндогенном синдроме Кушинга практически не встречаются такие осложнения, как доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и асептический некроз, которые характерны для длительного приема больших доз глюкокортикостероидов. В то же время
артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутизм и вирилизация, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при болезни Ку-шинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различие связывают с тем, что при болезни Кушинга (аденома гипофиза, продуцирующая адренокортикотропный гормон) происходит увеличение синтеза адренокорти-котропного гормона, а при ятрогенном гипер-кортицизме наблюдается подавление синтеза этого гормона. Секреция андрогенов и минера-локортикоидов при этом не увеличивается [2].
Нежелательные эффекты второй группы (синдром отмены и надпочечниковая недостаточность) могут появляться только при уменьшении дозы или быстром прекращении лечения гормонами. Синдром отмены проявляется слабостью, миалгией, артралгией, повышением температуры. Помимо этого, при быстрой отмене глюкокортикостероидов возможно обострение заболевания, по поводу которого препараты были назначены.
В начале лечения глюкокортикостероидами часто развиваются такие нежелательные эффекты, как нарушения сна, эмоциональная лабильность, повышение аппетита и массы тела. При больших дозах и длительном назначении у многих больных развиваются кожно-трофичес-ке изменения, например проявление экзогенного гиперкортицизма: сухость кожи, ее истончение, стрии, угревая сыпь, усиление капиллярного рисунка на ладонях. Частой реакцией на лечение глюкокортикостероидами является лейкоцитоз. Может наблюдаться гипокалиемия [3]. Указанные изменения не несут в себе угрозу для здоровья, но их, как правило, трудно избежать.
Вероятность появления осложнений гормональной терапии связана со многими факторами. Нежелательные эффекты чаще ассоциируются с глюкокортикостероидными препаратами длительного действия с продолжительным влиянием на синтез белков, такими как триамци-нолон, бетаметазон и дексаметазон, чем с препаратами с коротким периодом полувыведения (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон). Большая часть нежелательных эффектов дозозависима, поэтому назначение даже короткодействующих препаратов в больших дозах
значительно повышает частоту их развития. Продолжительность терапии так же, как и высокие дозы имеет определяющее значение в развитии нежелательных эффектов. Длительная терапия глюкокортикостероидами даже в небольших дозах способна привести к их развитию. Режим назначения препаратов также может в определенной степени влиять на риск развития нежелательных эффектов, в первую очередь на подавление функции надпочечников. По мере возможности риск осложнений, связанный с длительным назначением или применением больших доз, можно уменьшить посредством рационального использования доз, щадящих режимов назначения и тщательного мониториро-вания ожидаемых побочных эффектов. Многие нежелательные эффекты зависят не только от дозы и продолжительности лечения, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. Эти побочные эффекты чаще развиваются у больных, уже имеющих соответствующие заболевания или склонных к их развитию. Некоторые встречаются достаточно редко, но их развитие бывает трудно предсказать (таблица) [4].
Гипергликемия связана со снижением чувствительности ткани к инсулину и контринсуляр-ным действием стероидных гормонов. Несмотря на то, что лечение глюкокортикостероидами может осложнить контроль за уровнем сахара в крови у больных с имеющимся диабетом и спровоцировать гипергликемию у предрасположенных к этому больных, появление глюкозурии не препятствует продолжению лечения ими, так же, как и наличие диабета не является противопоказанием для начала глюкокортикостероид-ной терапии [5]. При появлении глюкозурии обычно ограничиваются соблюдением диеты, и лишь при необходимости назначаются перо-ральные противодиабетические препараты и инсулин. Наиболее часто стероидный диабет развивается при использовании дексаметазона и бетаметазона. Влияние на жировой обмен обусловлено двумя метаболическими эффектами. Первый развивается при повышенных концентрациях глюкокортикостероидов и проявляется резким перераспределением жира с конечностей на туловище и лицо. Второй заключается в том, что в присутствии их реализуются эффекты других липолитических гормонов. Считается, что адипоциты периферических тканей и
Время и условия развития нежелательных реакций при лечении глюкокортикостероидами
Характерные для начальных этапов лечения; по существу, неизбежные:
— бессонница;
— эмоциональная лабильность;
— повышенный аппетит и(или) прибавка массы тела.
Типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств:
— артериальная гипертензия;
— гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);
— язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке;
— УРи.
Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени:
— кушингоидный внешний вид;
— подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
— склонность к инфекционным заболеваниям;
— остеонекроз;
— миопатия;
— плохое заживление ран.
Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы):
— остеопороз;
— катаракта;
— атеросклероз;
— задержка роста;
— жировое перерождение печени. Редкие и непредсказуемые:
— психоз;
— доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri);
— глаукома;
— эпидуральный липоматоз;
— панкреатит.
туловища различаются по своей относительной чувствительности к инсулину и липолитическим эффектам других эндогенных веществ. Адипо-циты туловища реагируют преимущественно на повышение уровня инсулина, развивающегося в ответ на гипергликемию, вызванную глюкокор-тикостероидами. Адипоциты конечностей менее чувствительны к инсулину и в их присутствии отвечают в основном на липолитические эффекты других гормонов. В результате отложения жира на задней поверхности шеи, надключичных областях и лице и потери жировой ткани на конечностях развивается характерный для эндогенного и экзогенного гиперкортицизма кушингоидный габитус.
Нарушения водно-электролитного обмена
проявляются гипокалиемией, гипокальциемией, задержкой натрия и воды. Задержка жидкости и гипохлоремический алкалоз редко выявляется у больных, получающих синтетические глюко-кортикостероиды, и очень редко при приеме препаратов с низкой минералокортикоидной активностью [5]. Риск развития гипокалиемии возрастает при сопутствующем применении диуретиков.
Повышение артериального давления может наблюдаться у пациентов, принимающих глюкокортикоиды длительное время или в больших дозах. Механизм гипертензивного действия их изучен недостаточно. В отличие от гипертен-зии, сопровождающей болезнь Иценко-Кушин-га, гипертензия, развивающаяся при приеме этих препаратов, обычно резистентна к ограничению натрия и может развиваться у больных, принимающих препараты, практически лишенные минералокортикоидной активности. Гипер-тензивный эффект, вероятно, обусловлен способностью глюкокортикостероидов повышать экспрессию адренергических рецепторов сосудистой стенки [5]. Угрожающая гипертензия возможна при проведении пульс-терапии. Для ее лечения можно использовать антагонисты кальция, калийсберегающие диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II [3].
Ульцерогенный эффект. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки является не частым, но серьезным побочным эффектом стероидной терапии. Образование язв может проявляться болью в эпигастральной области и диспепсией, но нередко протекает малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечением и перфорацией. Механизм ульцерогенного действия кортикостероидов заключается в повышении секреции соляной кислоты, снижении синтеза слизи и торможении регенерации эпителия. В литературе до настоящего времени нет однозначного представления о частоте развития этих побочных эффектов. Поэтому больные, получающие системные глюкокортикостероиды, должны обязательно обследоваться для исключения стероидных язв (фиброгастроскопия, рентгеноскопия желудка). Это осложнение чаще вызывается преднизолоном. Считается, что терапия стероидами повышает риск развития язв почти в 2 раза. Однако в большинстве случаев это происходит при сочетанном применении несте-
роидных противовоспалительных средств, известных своим ульцерогенным действием [6]. Профилактика язвообразования у больных с язвенным анамнезом или предрасположенных к этому заболеванию заключается в назначении антисекреторных средств.
Миопатия. Характеризуется слабостью и атрофией скелетных мышц, верхнего плечевого пояса, ног и тазовых мышц, изредка диагностируется у больных, принимающих высокие дозы глюкокортикостероидов. Миопатия развивается вскоре после начала терапии и должна быть достаточно тяжелой, чтобы ограничивать передвижение больных. Процесс может распространяться и на дыхательную мускулатуру (межреберные мышцы, диафрагму), что способствует развитию дыхательной недостаточности. Механизм развития миопатий связывают с отрицательным действием стероидов на белковый и минеральный обмен. Развитие миопатий считается показанием к прекращению терапии. Восстановление происходит медленно и может быть неполным. Миопатия не относится к специфическим осложнениям синтетических глюкокор-тикостероидных препаратов, так как её развитие наблюдается и при эндогенном синдроме Кушинга. Наиболее часто это осложнение вызывают фторированные производные кортикос-тероидов — триамцинолон (чаще, чем другие), дексаметазон и бетаметазон, имеющие длительный период полувыведения. Для лечения мио-патий используют препараты калия и анаболические стероиды.
Нарушения психики. Легкие нарушения психики часто наблюдаются уже в начале лечения глюкокортикостероидами и проявляются развитием у больных нервозности, беспокойства, легкой эйфории и других изменений настроения, а также нарушений сна. Их частота может составлять от 4 до 36% [1]. Тяжелые стероидные психозы маниакально-депрессивного или шизофренического типа встречаются редко. При этом возможны суицидальные тенденции. Показано, что предрасположенность к психическим нарушениям не повышает риск развития поведенческих нарушений и, наоборот, отсутствие психических нарушений в анамнезе не гарантирует от возникновения психозов во время гормональной терапии [5].
Заболевания глаз. При длительном лечении глюкокортикостероидными препаратами воз-
можно развитие задней субкапсулярной катаракты и вторичной открытоугольной глаукомы.
Катаракта относится к числу поздних, однако хорошо известных осложнений и способна приводить к снижению остроты зрения пациентов. Развитию этого осложнения, возможно, способствует определенная предрасположенность больных. Помутнение хрусталика обусловлено как применением высоких доз, так и длительностью лечения. Осложнению особенно подвержены дети, у которых офтальмологические нарушения встречаются в 28,5—44,4% случаев [1]. Прекращение терапии не всегда ведет к восстановлению прозрачности хрусталика. Более того, возможно прогрессирование катаракты. Больные, длительно получающие преднизо-лон в дозах от 10 до 15 мг в день или выше, должны проходить периодическое обследование у окулиста.
Глаукома является редким и непредсказуемым осложнением длительной терапии глюко-кортикостероидами и может развиваться как при системном введении, так и при ретробуль-барных инъекциях. Наибольший риск развития этого осложнения связан с наличием открыто-угольной глаукомы в семейном анамнезе больного. У больных с отягощенной наследственностью почти в 90% случаях наблюдается умеренное или выраженное повышение внутриглазного давления, в то время как при отсутствии наследственной отягощенности не более 5% больных имеют выраженное повышение внутриглазного давления [5]. Патофизиологические механизмы «стероидной» глаукомы до конца не выяснены. Хотя заболевание может протекать по-разному, в типичных случаях внутриглазное давление нормализуется после прекращения стероидной терапии.
Остеопороз и компрессионный перелом позвоночника — частые тяжелые осложнения у больных всех возрастов. Эти осложнения также могут быть следствием назначения как высоких доз глюкокортикостероидов, так и продолжительной терапии. ГК-индуцированный остеопо-роз обусловлен биологическими эффектами естественных ГК-гормонов, в основе которых лежат молекулярные механизмы взаимодействия с ГК-рецепторами остеокластов и остеобластов. С одной стороны, глюкокортикостероиды оказывают прямое ингибирующее действие на активность остеобластов, с другой, благодаря сво-
ей способности снижать всасываемость кальция в кишечнике, стимулируют секрецию паратире-оидного гормона, который, в свою очередь, оказывает стимулирующее действие на остеокласты. Таким образом, лечение глюкокортикосте-роидами приводит и к снижению образования кости, и к усилению её резорбции. К тому же они повышают почечную экскрецию кальция. Общим эффектом этих изменений является снижение плотности костной ткани. По имеющимся оценкам у 30—50% всех больных, требующих длительного лечения, в конечном счете развивается остеопороз [2]. Потеря костной массы особенно выражена в первые 6—12 мес лечения, однако в последующем темпы потери костной ткани замедляются и сохраняются на относительно низком уровне, несмотря на продолжающуюся глюкокортикостероидую терапию. Считается, что риск развития остеопороза повышен у детей, особенно у девочек, у женщин в пре- и постменопаузном периоде, у мужчин и женщин старше 50 лет. Однако наиболее важным фактором, определяющим выраженность остеопе-нии, все же является доза препаратов. Как правило, остеопороз поражает центральные отделы скелета (позвоночник, кости таза, шейка бедра, ребра) и постепенно распространяется на периферические кости (кисти, стопы и др.). Его клиническими проявлениями являются боль в позвоночнике и тазобедренных суставах, уменьшение роста и переломы позвоночника (нижнегрудного и поясничного отделов), ребер, несколько реже шейки бедра, возникающие при небольших травмах или спонтанно. Однако по неясным причинам некоторые больные сравнительно устойчивы к развитию ГК-индуцирован-ного остеопороза. Предполагается, что это связано с генетическим полиморфизмом клеточных рецепторов для витамина Б или ГК-рецепто-ров, а также с недостаточно изученными особенностями фармакокинетики глюкокортикос-тероидов [2].
При продолжении терапии более нескольких месяцев больные должны проходить регулярный радиографический контроль позвоночника. Ос-теопороз является показанием к прекращению терапии. К сожалению, значительные потери костной массы могут возникать еще до того, как это становится заметно при радиографии. Имея в виду высокий риск развития остеопороза, многие эксперты рекомендуют рутинное профилак-
тическое назначение препаратов кальция, которые бы обеспечивали поступление приблизительно 1,5 г кальция в сутки [5]. Одновременно можно назначать витамин Б (400 МЕ/д) или его активные метаболиты, которые усиливают всасывание кальция в кишечнике и снижают секрецию паратиреоидного гормона. Следует иметь в виду, что снижение плотности костной ткани и потеря ее массы, вызванные назначением глюкокортикостероидов, обратимы. Об этом свидетельствует нормализация костной массы у успешно леченых больных с эндогенным синдромом Кушинга и у больных ревматоидным артритом, прекративших прием препаратов [2]. Для лечения остеопороза используют препараты кальция, витамин Бд, кальцитонин, бисфосфо-наты. Следует подчеркнуть, что кальций является обязательным компонентом любой схемы лечения остеопороза. Продолжительность такой терапии составляет несколько лет.
Асептические некрозы кости могут осложнять длительную терапию глюкокортикостеро-идами, но при назначении высоких доз могут развиваться и за короткое время. Чаще других поражается головка бедренной кости (фемо-ральной). Первыми симптомами могут быть боль в суставе и скованность. Часто процесс прогрессирует и может потребовать замены сустава. Это осложнение необратимо. Механизм его развития не известен. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любой «новой» боли, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.
Задержка роста. Назначение относительно небольших доз может приводить к задержке линейного роста у детей. Этот побочный эффект наиболее выражен у мальчиков. Хотя точный механизм развития этого осложнения не известен, считается, что он может быть обусловлен торможением развития костей у детей за счет подавления продукции половых гормонов и уменьшения образования костной ткани. В литературе имеются сообщения о том, что синтез коллагена и линейный рост могут быть восстановлены назначением гормона роста [5]. Однако для уточнения этих результатов требуются дополнительные исследования. Задержка роста может сохраняться и после отмены глюкокор-тикостероидов.
Снижение синтеза половых гормонов. Лечение глюкокортикостероидами сопровождается снижением концентрации эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулос-тимулирующего гормона, что связано с подавлением синтеза кортикотропина и гонадотроп-ного гормона. Возможные побочные реакции проявляются нарушениями менструального цикла у женщин и импотенцией у мужчин. Помимо этого, дефицит половых гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития остеопороза [2].
Инфекционные осложнения. Развитие этих осложнений вызвано иммуносупрессивным действием глюкокортикостероидов — подавлением активности нейтрофилов и моноцитов, способностью вызывать лимфопению и депрессию клеточных иммунологических реакций, в связи с чем их назначение приводит к повышенной восприимчивости к инфекции и риску реактивиза-ции латентно протекающих заболеваний, таких как оспа, опоясывающий герпес, микозы, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулез. Инфекционным осложнениям особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. Как правило, инфекции протекают малосимп-томно в связи с противовоспалительным действием глюкокортикостероидов и имеют склонность к генерализации и развитию осложнений. Наиболее часто у больных развиваются бактериальные инфекции. Они проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грамотрицательные бактерии кишечной группы [7]. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии препаратами они должны с профилактической целью получать изони-азид. Применение глюкокортикостероидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций. На фоне терапии препаратами описано тяжелое течение ветряной оспы. Для профилактики вирусных инфекций применяются специфические иммуноглубулины, которые назначаются в первые 48 ч после контакта с инфицированным больным.
При наличии инфекционного процесса глю-кокортикостероидная терапия может проводиться только в случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных и эффективных
антибактериальных или антигрибковых препаратов. Такая профилактическая мера приводит к тому, что в настоящее время инфекционные осложнения гормональной терапии встречаются нечасто [3].
Стероидные васкулиты. Чаще вызываются фторированными препаратами (дексаметазо-ном и триамцинолоном). Состояние характеризуется повышенной проницаемостью сосудов, геморрагиями в области кожи предплечий и слизистых оболочек полости рта, конъюнктивы глаз, эпителия желудочно-кишечного тракта.
Тромбоэмболические нарушения. Обусловлены способностью глюкокортикостероидов подавлять образование тучными клетками гепарина и, как следствие, повышать свертываемость крови. Образование тромбов в глубоких венах возможно при назначении высоких доз больным с гиповолемией и гиперкоагуляцией. Поэтому тяжелым больным, прежде всего с нефротичес-ким синдромом, необходимой мерой профилактики тромбоэмболии легочной артерии являются постоянный контроль за объемом циркулирующей крови, коррекция гиповолемии и назначение антикоагулянтов и антитромботических средств.
Гематологические изменения. Проявляются нейтрофильным лейкоцитозом без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что они обусловлены стимулирующим влиянием стероидов на гранулопоэз.
Угнетение функции коры надпочечников. Особым и труднопреодолимым побочным действием глюкокортикостероидной терапии является надпочечниковая недостаточность, являющаяся следствием вмешательства в эндокринный регуляторный круг. Угнетение функции коры надпочечников вызывается подавлением секреции адренокортикотропного гормона гипофизом в ответ на циркуляцию супрафизиологи-ческих (фармакологических) доз экзогенно введенных глюкокортикостероидов. При всяком длительном лечении высокими дозами приходится считаться с возможностью снижения реактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой системы, хотя выраженность супрессии подвержена большим индивидуальным колебаниям, что затрудняет определение относительного риска у каждого конкретного пациента. Вначале нарушения носят функциональный характер, позднее могут наступить морфологичес-
кие изменения коры надпочечников вплоть до её атрофии. К общим факторам риска угнетения ГГН-системы относят высокие дозы, длительное лечение, неправильный режим назначения препаратов и применение длительно действующих препаратов [5,7,8].
При приеме глюкокортикостероидов в физиологических дозах (2,5—5 мг/сут преднизо-лона для взрослого) угнетения продукции кор-тизола не происходит. Однако более высокие дозы (5—7,5 мг и более), применяемые в течение 1—2 недель уже в состоянии вызвать функциональное угнетение коры надпочечников. При более длительной, например 4—5-месячной терапии, развитие атрофии коры надпочечников следует ожидать у 40% больных [8].
Большое значение имеет продолжительность лечения. Очевидно, что чем продолжительнее лечение, тем выше вероятность подавления функции надпочечников. Лечение даже очень высокими дозами в течение короткого срока (1—3 дня) может не иметь серьезных последствий, что допускает резкое прекращение лечения без нежелательных последствий при проведении пульс-терапии. Восстановление функции надпочечников, подавление которой наблюдается при этом, происходит в течение, примерно, 4 недель. Назначение даже умеренных доз на протяжении 7, 10 и даже 14 дней считается также достаточно безопасным [9]. Поэтому коротким курсом лечения с резкой отменой препаратов часто пользуются при обострении, например, бронхиальной астмы для достижения контроля состояния. Если терапию необходимо продолжить в течение более 10—14 дней, то отмену следует проводить уже постепенно под контролем состояния больного. Общим правилом является: чем выше были дозы и длиннее курс лечения, тем медленнее должна проводиться отмена препарата. У многих больных восстановление функции коры надпочечников происходит уже через несколько месяцев, у других для этого требуется год и даже больше.
В наибольшей степени угнетение ГГН-сис-темы отмечается при приеме фторированных глюкокортикостероидов — триамцинолона, дек-саметазона и бетаметазона. Особенностью фро-рированных (галогенизированных) соединений является замедленный метаболизм в организме, что влечет за собой увеличение продолжительности действия препаратов. Длительный подав-
ляющий эффект вызывают и депо-препараты (кеналог).
При быстрой отмене высоких доз возможно развитие синдрома отмены, который чаще всего проявляется обострением заболевания, по поводу которого были назначены препараты. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях возможны слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, тошнота, мышечная и головная боль, бессонница, повышение температуры тела.
В тяжелых случаях, при значительном подавлении функции надпочечников, может развиться клиника острой надпочечниковой недостаточности, сопровождающейся рвотой, коллапсом, судорогами. Такое состояние угрожает жизни больного, особенно при стрессовых нагрузках. В редких случаях при отмене препарата может наблюдаться повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва, являющиеся симптомами доброкачественной псевдоопухоли мозга.
Наибольший риск нежелательных явлений при системном применении гормонов возникает в том случае, когда глюкокортикостероиды принимаются равными дозами в течение всего дня. Однократный прием всей суточной дозы снижает число побочных эффектов [10]. Это объясняется тем, что в утренние часы и первую половину дня чувствительность ГГН-системы к угнетающим влияниям экзогенных кортикосте-роидов наименьшая, а в вечерние часы наибольшая. Прием даже 5 мг преднизолона вечером вызывает больший угнетающий эффект на ГГН-систему, чем 20 мг утром. В большинстве случаев гормоны назначают в виде одной утренней дозы (прежде всего препараты длительного действия), либо 2/3—3/4 суточной дозы принимается утром, а оставшаяся часть — около полудня. Равномерное распределение суточной дозы имеет смысл в ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний. Для профилактики подавления функции надпочечников нужно стремиться перевести больного в течение 1—2 недель на однократный утренний прием всей суточной дозы [8,10].
Снижению угнетающего действия препаратов глюкокортикостероидов на функцию коры надпочечников способствует альтернирующий режим приема препаратов. Он заключается в
приеме двойной суточной дозы гормонального препарата каждый второй день утром за 1 раз. Этот прием основывается на предположении, что противовоспалительное действие их длится дольше, чем его подавляющее действие на синтез ад-ренокортикотропных гормонов. Поэтому можно найти такой режим введения препаратов, при котором в перерыве между приемами сохраняется их противовоспалительный эффект, но уменьшается их супрессивное действие на ГГН-систему. Режимы с 36-, 24- и 12-часовыми интервалами ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность глюко-кортикостероидов [8]. Наилучший эффект с точки зрения эффективности и безопасности наблюдался при назначении препаратов со средним периодом полувыведения (преднизолон и метилпреднизолон). Фторированные ГК — триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон циркулируют в системном кровотоке более длительное время и в большей степени угнетают секрецию адренокортикотропных гормонов, поэтому эти препараты не используются для целей альтернирующей терапии. Хотя альтернирующий прием глюкокортикостероидов в определенной степени снижает риск подавления функции надпочечников, во многих случаях, например, при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, такой режим оказывается недостаточно эффективным. Его не следует применять в начальной стадии лечения, когда не достигнута стабилизация состояния больного, а также в период обострения заболевания. К сожалению, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия в промежуточный между приемами день.
Хотя развитие недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочичниковой системы чаще связывают с назначением высоких доз и проведением длительной терапии глюкокортикостеро-идами, достоверно предсказать ее возникновение невозможно ни по дозе гормонов, ни по длительности лечения, ни по уровню кортизола в
плазме [10]. Поэтому врач должен предупредить больного о возможных последствиях длительной системной терапии данными препаратами. Следует особо предостеречь о недопустимости самостоятельного прекращения лечения или быстрого снижения дозы без соответствующих врачебных рекомендаций.
К сожалению, на сегодняшний день приходится констатировать, что полностью избежать развития нежелательных явлений при проведении системной глюкокортикостероидной терапии нельзя. Вместе с тем назначение препаратов в минимальных терапевтических дозах на адекватно короткий период времени при соблюдении необходимых предосторожностей позволит уменьшить их частоту и выраженность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб.: Питер, 2001. С. 281-287.
2. Насонов Е.Л. Стероидный остеопороз // Русск. мед. журн., 1999. Т. 8. С. 377-384.
3. Коровина Н.А., Гаврюшова Л.П., Творогова Т.М., Захарова И.Н. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М., 2002. С. 17-33.
4. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.r.,Cupps T.R. Glucocorticoid Therapy for Immune-mediated Diseases: basic and clinical correlates// Ann. Int. Med.1993. Vol. 119. № 12. P. 1198-1208.
5. Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. Ed Hardman J.G., Eimbird Г.Е., 9th edition. 1995. P. 1475-1476.
6. Piper J.M., Ray W/A., Daugherty J.R, et al. Corticos-teroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal non-inflammatery drugs // Ann. Intern. Med. 1991. Vol. 114. P. 735-740.
7. Страчунский Л.С, Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. Серия «Клиническая фармакология — врачу». Смоленск, 1997. С. 11-16.
8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Системное применение ГК при ревматических заболеваниях // Русск. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 371—377.
9. Canada Guideline. Canada Asthma Consensus Report. 1999. P. 93.
10. Березняков И.Г.. Глюкокортикоиды в клинической практике http://provisor.kharkov.ua/archive/1998/ N10/glukokor/htm.
Поступила 27.01.2009
