CC BY
13
УДК: 615.214:615.217.3:615.036 Макаренко О. В., Криворучко Т. М.
НЕЙРОТРОПН1 ЕФЕКТИ ЦИТИКОЛ1НУ ЗА УМОВ СУМ1СНОГО
1НТРАГАСТРАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ З АМАНТАДИНОМ
ДЗ «Дшпропетровська медична академ1я МОЗ УкраГни» (м. Днтро)
olgamakarenko977@gmail.com
Доогмдження проведено в рамках науково-до-слщноУ роботи кафедри фармакологи i кжычноУ фармакологи ДЗ «Днiпропетровська медична ака-демiя МОЗ УкраУни» «Системна фармаколопя нео-пiоiдних анальгетикiв та засоби медикаментозного захисту мозку в умовах патолопчних станiв» (ДР № 0114U000935).
Вступ. Хвороба Паркiнсона (ХП) - одне i3 най-поширеыших нейродегенеративних захворювань нервовоУ системи, яке за розповсюдженютю займае друге мюце пiсля хвороби Альцгеймера. У свт на-лiчуeться понад 4 млн хворих ХП. Згщно з офщмною статистикою МОЗ УкраУни, станом на 01.01.2016 року в УкраУн зареестровано 23076 осiб, в яких дiа-гностовано хворобу Паркiнсона, що складае 61,4 на 100 тис. населення. Кожного року вщ 2300 до 2500 оЫб вперше захворюють на цю недугу.
ВЫ кгмычы ознаки ХП можна роздтити на моторы та немоторы. Основними та найпом^ышими е моторнi порушення: брадикiнезiя в поeднаннi з м'язовою ригщнютю, тремором спокою та посту-ральною нестмкютю. Hемоторнi прояви ХП прояв-ляються та наростають по мiрi прогресування захво-рювання паралельно з розвитком рухових розладiв; однак порушення сну, депресивн змiни настрою та больовi вiдчуття виникають ще до розвитку мото-рних проявiв ХП [1,2].
В якост засобiв фармаколопчноУ корекцii нерво-во-психiчних розладiв (порушень сну, уваги, пам'ят1 та змЫ настрою) лiкарями-неврологами рекоменду-еться застосовувати засоби нейропротекторноУ дм, одним з яких е цитиколiн. Цитиколiн виявляе стiйкий позитивний вплив на пам'ять i поведiнку хворих з по-рушенням когнiтивних функцiй, якi пов'язан з хро-нiчним порушенням мозкового кровооб^ [3]. Проте на сьогодн практично немае даних щодо можливос-тей використання цитиколiну за умов ХП, особливо з урахуванням базисноУ фармакотерапп патологii за-собами антипарюнсоычноУ дii, зокрема, амантади-ном, який широко використовують неврологи особливо на початкових стадiях ХП [4].
Мета дослщження. Провести експерименталь-ну оцЫку спектра нейротропних ефектiв (знеболю-юча, снодiйна та антидепресивна дм) цитиколiну за умов сумiсного використання з амантадином.
Об'ект i методи дослщження. Дослiдження проведенi на 48 нелЫмних мишах та 96 нелшмних бiлих щурах, якi утримувались у стандартних умовах вiварiю ДЗ «ДМА МОЗ Украiни» [5]. Методом випад-ковоУ вибiрки тварини були роздтеы на 6 груп (п=8)\
I - контроль (без л^вання / фiзiол. р-н 0,9%); II -амантадин (А) 50 мг/кг; III - цитиколЫ (Ц100) - 100 мг/кг; IV - цитиколЫ (Ц500) - 500 мг/кг; V - А+Ц100 та VI - А+Ц500.
Для оцЫки антиноцицептивно'| активной до-слщних засобiв застосовували метод електричного подразнення кореня хвоста щурiв [6]. Оцшку бо-льовоУ чутливостi здмснювали по реакцii вокалiзацii, (центральний компонент формування ноцицептив-ноУ вiдповiдi) в початковому стаы та на 90 хвилиы пiсля одноразового iнтрагастрального введення дослщних засобiв та Ух комбшацм. Вивчення анти-депресантноУ активностi проводили в тест-модел1 Порсолта (тест примусового плавання) [7]. ОцЫка снодiйного ефекту проводилась по двом показни-кам: час засипання тварин (латентний перюд) та тривалють (хв) сну у штактних мишей. Снодiйну дiю викликали тюпенталом натрiю (30 мг/кг) [8].
Bd отриманi данi оброблено загально прийняти-ми в медико - бюлопчних дослiдженнях методами статистичного аналiзу з використанням стандартних пакетiв комп'ютерних програм. Математична об-робка включала розрахунки середых арифметичних значень (М), Ух похибок (±m). Встановлення достовiр-ностi мiжгрупових вiдмiнностей по значеннях показ-ника порогу больового реагування проводилося за допомогою параметричного 1:-критерт Ст'юдента, критерiю рангових сум Вткоксона (Wilcoxon Rank-Sum test), критерю Манна-Уiтнi та методу однофак-торного дисперсмного аналiзу (ANOVA). Biдмiнностi вважали статистично достовiрними при рiвнi р<0,05. Перед застосуванням параметричних критерiiв про-водилася перевiрка гiпотези про нормальний закон розподту випадкових величин [9].
Результати дослiдження та "Гх обговорення. На першому етапi чинного дослiдження були ви-значенi показники антиноцицептовноУ вiдповiдi на поступово зростаюче електроподразнення кореня хвоста у щурiв у вихщному станi та на фоы засто-сування цитиколiну (100 мг/кг та 500 мг/кг) i його сумюного введення з амантадином. Встановлено, що у вихiдному станi у вЫх щурiв больовий порiг зна-ходився в межах вiд 1,68±0,08 (гр. V) до 1,79±0,09 (гр. III). На фоы одноразового внутршньошлунково-го введення дослiдних засобiв та Ух комбшованого використання рееструвалося поступове збiльшення порогу ноцицепцii для вЫх дослiдних груп вже на 30 хвилиы в межах вiд 17,9% (р>0,05) для гр. III до 29,2% (р>0,05) для гр. VI; на 60 хвилинi вiд 36,8%(р>0,05) для гр. VI до 60,71% (р<0,05) для гр. V (рис. 1).
100 . 80 60 : 40
20 о -20 -40
< *
L*'"-.__£ *
1*
f *
ВС 30 б 0 2 i: 0
Час, хвилини
-контроль ■■«■■ А50 —А-Ц100 •
-Ц500 -О" А+Ц100 •
-А+500
Рис. 1. Знеболююча актившсть амантадину cyMicHO з цитиколiнгм на piBeHb больового порогу, V (В) при електричному подpазнeнi кореня хвоста iнтактниx щypiв (n=8).
Примгтка: * - р<0,05 у nopiBHAHHi з показниками вихщного стану.
Встановлено, що аналгетичний потенц1ал досл1-джуваних засоб1в був достатньо високим у пор1в-нянн1 з показниками вихщного стану. Максимальна знеболююча активнють спостер1галась на 90 хви-лин1 експерименту для гр. II (А) +62,8% (р<0,05), гр. Ill (Ц100) +64,8% (р<0,05) та гр. IV (Ц500) +65,73% (р<0,05) у пор1внянн1 з показниками вих1дного стану. При цьому найбтьш виражений знеболюючий ефект рееструвався на фон1 введення комб1нац1й А+Ц100 - 101,9% (р<0,05) та А+Ц500 - 191,5% (р<0,05) у пор1внянн1 з показниками групи контролю. Слщ за-значити, що показники болетамуючоУ активност1 комб1нац1й А+Ц100 та А+Ц500 по вщношенню по-казник1в групи з введенням амантадину достов1рних в1дм1нностей не мали.
Анал1зом результат1в вивчення антидепресив-но1 дм досл1дних засоб1в та ¿х комб1нац1й в тест1 По-рсолта показано, що в груп1 контролю час ¡ммобш1-зацп (завмирання тварин у вод1 при примусовому плаванн1) був найвищим: 152±15,6 с (рис. 2), що
Рис. 2. Змши часу iммобiлiзацГГ на фон введення амантадину, цитиколГну (100 мг/кг та 500 мг/кг) та Тх сумГсного використання.
Примгтка: * - р<0,05 у пopiвняннi з показниками групи контролю.
вщповщало високому р1вню тривожност1 та зане-покоення. При використанн амантадину час ¡м-мобкгмзацп зменшувався до 135±15,0 с. Однак при викopистаннi цитикoлiну сумiснo з амантадином piвень тpивoжнoстi та занепокоення зменшувався на 22,36% (р<0,05) та 33,5% (р<0,05) вiдпoвiднo для
груп А+Ц100 та А+Ц500 у пopiвняннi з показниками групи контролю. При цьому слщ зауважити, що на фон введення Ц100 та Ц500 час iммoбiлiзацií при примусовому плаванн практично не вiдpiзнявся вщ показниюв групи контролю.
Як вiдoмo, при пщвищеному piвнi тривожностг депpесií та хроычному больовому синдpoмi спосте-р^аються порушення сну (безсоння або перерив-частий поверхневий сон). Тому наступним етапом нашого дoслiдження була оцЫка впливу цитикoлiну при його сумюному викopистаннi з амантадином у мишей на пеpебiг медикаментозного (тюпентало-вого) сну. Результати дoслiдження пpедставленi в таблица
Таблиця.
Характеристика медикаментозного сну у мишей на фон1 комбшованого введення амантадину сум1сно з цитиколшом
Дoслiднi кoмбiнацií Доза, мг/кг Час засинання (сек.) Тpивалiсть сну (хв.)
Контроль - 103±1 ,1 29,3±3,56
А50 50 128±10,8 19,9±2,38
Ц100 100 94,8±6,5 37,1±4,63*
Ц500 500 83,0±7,25 46,6±5,13*
А50+Ц100 50:100 106,0±6,72 25,0±3,0
А50+Ц500 50:500 100,0±6,88 33,3±2,0
Примгтка: * - р < 0,05 по вiднoшенню до показнигав контролю.
Показано, що в груп контролю тварини були спoкiйними та набували боково'| пози сну через 103±11,1 сек. В пopiвняннi з контролем, минм групи амантадину засинали занепокоеними, перевертаю-чись з боку на бк, лише через 128±10,8 сек. Напро-ти, в групах, де вводили цитиколЫ (гр. Ill та гр. IV), засинання було швидшим на 7,9% та 19,4% (р>0,05) вiдпoвiднo у пopiвняннi з показниками групи контролю. ^¡м того, в даних групах спостер^ався бтьш тpивалiший сон: в 1,3 (р<0,05) та в 1,6 (р<0,05) рази для Ц100 та Ц500 вщповщно у пopiвняннi з показниками контрольно'1 групи. При використаны у мишей амантадину сумiснo з цитиколшом спостер^алась схожа динамiка щодо збтьшення тpивалoстi часу сну на 25,6 (р<0,05) та 67,3 (р<0,05) для А+Ц100 та А+Ц500 вщповщно у пopiвняннi з показниками групи II (А).
Отже, за ступенем впливу на час тривалос^ сну дoслiднi групи можна розташувати у наступному порядку: Ц500 > Ц100 > А+Ц500 > контроль > А+Ц100 > А. Слiд зазначити, що додавання до монотерапп амантадином цитиколЫу в дoзi 100 мг/кг та 500 мг/ кг сприяло збтьшенню тривалос^ сну, тoдi як при монотерапп А спостер^алося зменшення тривалос-тi сну у пopiвняннi з показниками групи контролю.
Висновок. Цитиколш за умов сумюного введення з протипаркшсоычним засобом амантадином виявляе аналгетичну, протитривожну та снoдiйну активнють, що е передумовою застосування ^ei ком-бiнацií для корекцп супутнiх невpoлoгiчних poзладiв у пащенпв з хворобою Паpкiнсoна.
Перспективи подальших дослщжень. Нами доведена можливють сумюного використання цитиколшу з амантадином, що сприяе прояву ряду нейротропних ефек^в, а саме, болетамуючого, антидепресивного та снодмного. В подальшому
плануеться вивчити особливост використання цитиколшу та амантадину у тварин за умов сформо-ваного експериментального екв1валенту хвороби Парюнсона.
Л1тература
1. Blokatory hlutamatnykh retseptorov (Neomydantan) v patohenetycheskoi terapyy bolezny Parkynsona y druhykh nevrolohycheskykh zabolevanyiakh (Metodycheskye rekomendatsyy) / YN. Karaban, N.V. Karaban, N.V. Karasevych. — Kyev, 2004. - 24 s.
2. Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv (metodychni rekomendatsii) / Za red. O.V. Stefanova. - K.: Vydavnychyi dim «Avitsena», 2001. - 450 s.
3. Lapach S.N. Statystycheskye metodу v medyko-byolohycheskykh yssledovanyiakh s yspolzovanyem EXCEL / S.N. Lapach, A.V. Chubenko, P.N. Babych. — K.: «Moryon», 2001. - 408 s.
4. Levyn O.S. Nedvyhate^e (nemotornуe) proiavlenyia bolezny Parkynsona: dyahnoz y lechenye / O.S. Levyn // Bolezn Parkynsona y rasstroistva dvyzhenyi. Rukovodstvo dlia vrachei. - Moskva, 2008. - S. 94-96.
5. Naukovo-praktychni rekomendatsii z utrymannia laboratornykh tvaryn ta roboty z nymy / Yu.M. Kozhemiakin, O.S. Khromov, M.A. Filonenko, H.A. Sairetdynova. - K., 2002. - 155 s.
6. Razrabotka metodyky otsenky fyzycheskoi vуnoslyvosty melkykh laboratornуkh zhyvotnуkh dlia yzuchenyia adaptohennoi aktyvnosty nekotorYkh lekarstvennуkh preparatov / V.N. Karkyshchenko, H.V. Kapanadze, S.E. Denhyna, N.V. Stankova // Byomedytsyna. - 2011. — № 1. - S. 72-74.
7. Brune K. Mode of action peripherical analgesic / K. Brune, K. Lanz // Arzneimittel - Forsch. - 1984. - Vol. 34, № 9a. - P. 10601065.
8. Fioravanti M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly / M. Fioravanti, M. Yanagi // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — 18: CD000269.
9. Hely M.A. Sydney multicenter study of Parkinson's disease / M.A. Hely, J.G. Morris, W.G. Reid [et al.] // Sydney multicenter study of Parkinson's disease. - Mov. Diisord. - 2008. - Vol. 23. - P. 837-844.
УДК: 615.214:615.217.3:615.036
НЕЙРОТРОПН1 ЕФЕКТИ ЦИТИКОЛ1НУ ЗА УМОВ СУМ1СНОГО ШТРАГАСТРАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ 3 АМАНТАДИНОМ
Макаренко О. В., Криворучко Т. М.
Резюме. В статт проанал1зоваы можливост корекцп розповсюджених невролопчних синдром1в (бть, тривога, депреЫя, порушення сну) цитиколшом за умов сумюного використання з вщомим протипаркш-соычним засобом - амантадин (неомщантан, ПК-Мерц та ¡н.). При пор1вняны показниюв антиноцицептив-но'| вiдповiдi мiж групами де використовували сумюно цитиколiн в дозi 100 мг/кг та 500 мг/кг з амантадином встановлено, що максимальна знеболююча активнють спостер^алась на 90 хвилин експерименту на фон введення комбiнацiй А+Ц100 101,9% (р<0,05) та А+Ц500 191,5% (р<0,05) у порiвняннi з показниками групи контроль. При оцшки антидепресивноУ дм дослiдних засобiв за допомогою тесту Порсолта нами ви-значено, що при додатковому використанн цитиколiну сумюно з амантадином рiвень тривожностi та за-непокоення зменшувався на 22,36% (р<0,05) та 33,5% (р<0,05) вщповщно для груп А+Ц100 та А+Ц500 у порiвняннi з показниками групи контроль. При вивченн впливу цитиколшу на пролонгацiю тiопенталового сну у мишей дослiднi групи можливо розташувати у наступному порядку: Ц500 > Ц100 > А+Ц500 > Контроль > А+Ц100 > А. 3 даного ряду важливо зазначити, що додавання до монотератя А цитиколшу в дозi 100 мг/кг та 500 мг/кг сприяе збтьшенню тривалос^ сну, при цьому при монотерапп А спостер^аеться змен-шення тривалостi сну у порiвняннi з показниками групи контролю.
Ключов1 слова: Амантадин, Цитиколш, аналгетична, снодiйна та антидепресивна активнють.
УДК: 615.214:615.217.3:615.036
НЕЙРОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦИТИКОЛИНА В УСЛОВИЯХ СОВМЕСТНОГО ИНТРАГАСТРАЛ ЬНОГО ВВЕДЕНИЯ С АМАНТАДИНОМ
Макаренко О. В., Криворучко Т. Н.
Резюме. В статье проанализированы возможности коррекции распространенных неврологических синдромов (боль, тревога, депрессия, нарушение сна) цитиколином в условиях совместного использования с известным протипаркинсоническим средством - амантадин (неомидантан, ПК-Мерц и др). При сравнении показателей антиноцицептивного ответа между группами где использовали совместно цити-колин в дозе 100 мг/кг и 500 мг/кг с амантадином установлено, что максимальная обезболивающая активность наблюдалась на 90 минуте эксперимента на фоне введения комбинаций А+Ц100 101,9% (р<0,05) и А+Ц500 191,5% (р<0,05) в сравнении с показателями группы контроль. При оценке антидепрессивного действия исследуемых препаратов с помощью теста Порсолта нами обозначено, что при дополнительном использовании цитиколина совместно с амантадином уровень тревожности и беспокойства умень-
шался на 22,36% (р<0,05) и 33,5% (р<0,05) соответственно для групп А+Ц100 и А+Ц500 в сравнении с показателями группы контроль. При изучении влияния цитиколина на пролонгацию тиопенталового сна у мышей исследуемые группы можно разместить в следующем порядке: Ц500 > Ц100 > А+Ц500 > Контроль > А+Ц100 > А. Из данного ряда важно обозначить, что использовании к монотерапии А цитиколина в дозе 100 мг/кг и 500 мг/кг способствует увеличению длительности сна, при том при монотерапии А наблюдается уменьшение длительности сна в сравнении с показателями группы контроль.
Ключевые слова: Амантадин, Цитиколин, анальгетическое, снотворное и антидепрессивное действие.
UDC: 615.214:615.217.3:615.036
NEUROTROPIC EFFECTS OF CITICOLINE AND AMANTADINE COMBINED
Makarenko O. V., Kryvoruchko T. M.
Abstract. The study was conducted within the research work "System pharmacology of non-opioid analgesics and medicines for the brain protection under pathological conditions" of the Department of pharmacology and clinical pharmacology SE "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine".
Parkinson's disease is one of the most common neurodegenerative diseases of the nervous system, which in prevalence is second only to Alzheimer's disease. There are more than 4 million patients with Parkinson's disease. According to official statistics Ministry of Health of Ukraine as of 01.01.2016 in Ukraine was registered 23,076 people with Parkinson's disease, which is 61.4 per 100 thousand of population. All clinical signs of Parkinson's are divided into motor and nonmotor. The main and most visible are the motor disorders: bradykinesia, combined with muscle rigidity, tremor and postural instability rest. Nonmotor manifestations of Parkinson's disease occur and increasing the extent of disease progression in parallel with the development of movement disorders. Sleep disorder, depressed mood changes and pain occur before motor manifestations of Parkinson's disease.
The possibility of correcting common neurological syndromes (pain, anxiety, depression, sleep disorders) by combination citicoline and amantadine was analysed in the article. In comparing the indicators of antinociceptive response between the groups, which used combination citicoline in doses 100 mg/kg and 500 mg/kg with amantadine it was found that the maximum analgesic activity was observed at 90 minute of experiment for II group (A) + 62.8% (p<0,05), III group (C100) + 64.8% (p<0,05) and IV group (C500) + 65.73% (p<0,05) compared with those initial state. However, the greatest analgesic effect was registered during the action of the combinations of A+C100 101.9% (p<0,05) and A+C500 191.5% (p<0,05) compared with those of the control group at 90 minute of the experiment.
In assessing antidepressant action of research drugs using the Porsolt test we determined that combination citicoline and amantadine decreased the level of anxiety by 22.36% (p<0,05) and 33.5% (p<0,05) respectively for groups A+C100 and A+C500 compared to the control group. However, citicoline monotherapy in doses 100 mg/kg and 500 mg/kg the immobilization time during forced swimming almost no different from that of the control group. In the study of the citicoline effect on the prolongation of thiopental sleep, the research groups can be placed in the following order: C500>C100> A + C500 >Control group> A + C100>A. From this regularity it is important to note that adding to amantadine monotherapy the citicoline in doses 100 mg/kg and 500 mg/ kg increased the duration of sleep, while amantadine monotherapy decreased sleep duration compared with the control group.
Combination citicoline and amantadine manifest analgesic, hypnotic and аnti-anxiety activity, which is a prerequisite for the use of this combination for the correction of associated neurological disorders in patients with Parkinson's disease.
In the future we are planning to study features the use of citicoline and amantadine in animals under conditions experimental equivalent of Parkinson's disease.
Keywords: Amantadine, Citicoline, analgesic, anti-depression, hypnotic activity.
Рецензент — проф. Дев'ятк'на Т. О.
Стаття надшшла 09.06.2017 року
