Нейротрофины крови при хронической ишемии МОЗ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.831-005-0017.17-009.85-06:6l6.89)-074(470.53-2 5)

НЕЙРОТРОФИНЫ КРОВИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

С.В. Цепилов1, Ю.В. Каракулова2*

1Курорт «Ключи», с. Суксун, Пермский край,

2Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера, Россия

BLOOD NEUROTROPHINS IN CHRONIC CEREBRAL ISCHEMIA

5.V. Tsepilov1, Yu.V. Karakulova2*

1Health Resort "Klyuchi", s.Suksun, Perm Krai

''Academician Ye.A. Vagner Perm State Medical University, Russian Federation

Цель. Изучить эмоциональный, когнитивный статус, качество жизни и количественное содержание нейротрофических факторов BDNF, CNTF в сыворотке крови у больных с I и II стадией хронической ишемии мозга (ХИМ).

Материалы и методы. Обследовано 73 пациента (13 мужчин и 60 женщин, средний возраст - 63 ± 6 лет) с ХИМ, находившихся на курорте «Ключи» Пермского края. Проводилось психометрическое тестирование и определение сывороточных нейротрофических факторов (Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF)).

Результаты. У обследованных пациентов выявлены когнитивные и эмоциональные нарушения различной степени и снижение количественного содержания BDNF в сыворотке крови (386,4 ± 107 пг/мл). Средний показатель CNTF составил 125 ± 10,5 пг/мл, что не отличалось от контрольных цифр. Уровень BDNF коррелировал со степенью когнитивных нарушений и выраженностью неврологического дефицита. Выводы. У пациентов с ХИМ наблюдается снижение когнитивных функций, связанных с недостатком мозгового нейротрофического фактора BDNF в крови, который возникает, вероятно, в результате снижения мозговой активности в условиях обедненного кровотока в мозге.

Ключевые слова. Хроническая ишемия мозга, когнитивные расстройства, нейротрофический фактор головного мозга.

Aim. To study the emotional and cognitive statuses, quality of life as well as quantitative content of neurotrophic factors such as blood serum BDNF, CNTF in patients with stages I and II chronic cerebral ischemia (CCI).

Materials and methods. Seventy three patients (13 men and 60 women with a mean age of 63 ± 6 years) with CCI were examined and treated at the Health Resort "Klyuchi". All of them underwent psychometric testing and determination of serum neurotrophic factors (brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ciliary neurotrophic factor (CNTF).

Results. Cognitive and emotional disorders of different degrees and decrease in quantitative blood serum BDNF content (386,4 ± 107 pg/ml) was revealed. A mean index of CNTF was 125 ± 10,5 pg/ml, that did not differ from the control figures; BDNF level correlated with the degree of cognitive disorders and manifestation of neurological deficit.

© Цепилов С.В., Каракулова Ю.В., 2016 тел. +7 912 884 40 07 e-mail: julia.karakulova@mail.ru

[Цепилов С.В.- врач-невролог; Каракулова Ю.В. (*контактное лицо) - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии имени профессора В.П. Первушина].

Conclusions. Among CCI patients there was observed a reduction in cognitive functions connected with deficit of cerebral neurotrophic factor BDNF in blood, which occurs, probably, as a result of decrease in cerebral activity in conditions of depleted cerebral blood flow. Key words. Chronic cerebral ischemia, cognitive disorders, cerebral neurotrophic factor.

Введение

Под термином хроническая ишемия мозга (ХИМ) следует понимать медленно прогрессирующую церебральную дисфункцию, возникающую вследствие диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях церебральной гипо-перфузии [2, 7]. Термин «хроническая ишемия мозга» используется в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра вместо применявшегося ранее термина «дисциркуляторная энцефалопатия». По данным различных авторов, когнитивные нарушения сосудистого генеза выявляются у 5-22 % пожилых лиц [9, 10], при этом на аутопсии сосудистые изменения микроваскулярной природы обнаруживают примерно у трети пожилых лиц. В зарубежной литературе и Международной классификации болезней 10-го пересмотра выделено несколько нозологических единиц хронической недостаточности мозгового кровообращения, отличных по этиологическому фактору. В частности, представлены церебральный атеросклероз (167.2), прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия (болезнь Бинсвангера, 167.3), гипертензивная энцефалопатия (I 67.4), хроническая ишемия мозга (I 67.8), цереброваскулярная болезнь неуточненная (167.9).

Этиология и патогенез ХИМ обусловлены нарушением ауторегуляции мозгового кровотока. Величина мозгового кровотока прямо пропорциональна перфузионному давлению, которое зависит от сердечного

выброса, и обратно пропорциональна сопротивлению мозговых сосудов. Постоянный уровень перфузии мозговой ткани регулируется системой ауторегуляции, контролирующей приток крови к разным отделам головного мозга в пределах системного артериального давления от 60 до 150 мм рт. ст., а поддержание достаточного уровня мозгового кровотока возможно лишь до тех пор, пока не развились выраженные изменения мелких сосудов мозга, которые представляют «метаболический уровень» мозгового кровообращения [7, 8]. Таким образом, основой начальных проявлений ХИМ является диссоциация между метаболическими потребностями мозга и возможностью их обеспечения адекватным уровнем церебрального кровообращения. Это положение усугубляется в условиях огромной информационной и эмоциональной нагрузки на человека в современном обществе, требующей высокой активации метаболизма центральной нервной системы, что компенсируется увеличением перфузионного давления мозговой ткани, прежде всего за счет повышения системного артериального давления (АД) [6, 8]. В результате длительной «нищенской» церебральной перфузии в мозге запускается сложный каскад реакций с явлениями гипоксии, некроза и апоптоза, нарушается синаптическая пластичность и функциональная активность нейронов, что обусловливает клиническую картину заболевания. Одним из главных клинических проявлений ХИМ являются когнитивные нарушения [2, 6, 7]. В экспериментальных работах показано, что степень когнитивных наруше-

ний напрямую зависит от процессинга ней-ротрофического мозгового фактора (Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), который участвует в стимуляции роста нервных клеток, репаративных процессах нервной ткани [1, 4, 12]. В экспериментальных работах при других видах патологии определены такие нейротрофические факторы, как фактор роста нервов, нейротрофический мозговой фактор, глиальный нейротрофический фактор, участвующие в стимуляции роста нервных клеток, индуцирующих дифференцировку нейронов, усиливающие репаративные процессы нервной ткани после повреждения [7, 12]. В настоящее время известно [11], что ней-рогенез происходит не только в эмбриональном и раннем постнатальном периодах, но и у взрослого человека в течение жизни преимущественно в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине. Вышеперечисленные исследования позволяют предположить участие нейротрофических факторов в процессах восстановления за счет стимуляции ней-рогенеза и активации нейрорепаративных процессов.

В последние годы, несмотря на определенные успехи изучения этиологии, патогенетических механизмов, клиники ХИМ [2, 6], формирование действенной системы реабилитации и профилактики в известной мере сдерживается отсутствием работ по изучению функционального состояния мозга на основе комплексного анализа вегетативных и нейропсихологических показателей, позволяющих наиболее точно характеризовать состояние адаптации [3, 8].

Цель работы - изучить эмоциональный, когнитивный статус, качество жизни и количественное содержание нейротрофи-ческих факторов BDNF, CNTF в сыворотке крови у больных с I и II стадией ХИМ.

Материалы и методы

ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 73 человека c I—II стадией ХИМ, находившихся на курорте «Ключи» Пермского края. Среди них было 13 мужчин (18 %) и 60 женщин (82 %) в возрасте от 42 до 82 лет. Средний возраст пациентов составил 63 ± 6 лет. Критерием включения было наличие факторов риска развития сосудистых церебральных нарушений (артериальной гипертензии и/или атеросклероза), субъективные и объективные признаки когнитивных расстройств, являющихся диагностическим ядром ХИМ. При поступлении проводилось общеклиническое, неврологическое (шкала National Institutes of Health-National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH-NINDS), шкала повседневной активности Бартелл), психометрическое тестирование всех больных (шкала депрессии Бека, тест реактивной и личностной тревожности ЧД Спилбергера-Ханина, опросник и схема вегетативных нарушений, краткая шкала оценки психического статуса (Mini Mental State Examination - MMSE) и батареи лобной дисфункции - FAB). Для определения сывороточных нейротрофических факторов BDNF и CNTF использовался сэндвич-метод иммуноферментного анализа с помощью наборов SEA 011Hu ELICA BDNF, CNTF. Контрольную группу составили 18 относительно здоровых добровольцев, сопоставимых с лицами основной группы по полу и возрасту. Среди них было 15 (83,3 %) женщин и 3 (16,6 %) мужчины в возрасте 49-74 года. Средний возраст обследуемых составил 61,22 ± 4,2 г. Данные методы исследования были использованы до лечения больных на курорте «Ключи». Статистическая обработка результатов проводилась на IBM PC с помо-

щью интегрированного пакета для статистического анализа 81а1Мса у.6 (описательная статистика, непараметрические методы).

Результаты и их обсуждение

При первом визите пациенты жаловались на головные боли (54 %), снижение памяти (100 %) и настроения (74 %), шум в голове (22 %), нарушение координации движений (38 %). При объективном неврологическом осмотре выявлены нарушение процессов конвергенции (12 %), симптомы орального автоматизма (68 %), пирамидная недостаточность легкой степени (28 %), амиостатический синдром (18 %), нарушение координации движений (32 %), эмоциональные и мнестические расстройства различной степени выраженности.

Средний балл по шкале №Ш8 до лечения в группе пациентов с ХИМ составил 3,08 ± 0,9, степень инвалидизации по шкале ВагШе11 - 94,5 ± 6,2 балла (в группе контроля - 97,5 ± 0,83 балла, р = 0,045). Анализ состояния эмоционально-личностной сферы больных ХИМ по шкале депрессии Бека (самоопросник) определил наличие тяжелой депрессии у 3 пациентов, выраженной депрессии - у 7, умеренной - у 23 человек, легкой - у 22. У 18 обследованных по данной шкале депрессии не выявлено. Среднее значение депрессии по шкале Бека составило 10,86 ± 1,4, что соответствует легкой степени (субдепрессия) и достоверно (р < 0,05) превышает аналогичный показатель в группе контроля (8,28 ± 1,25 балла). Тест Спилбер-гера-Ханина показал высокий уровень ситуативной и личностной тревожности (44,5 ± 8,5 и 46,2 ± 5,02 балла соответственно), что существенно (р < 0,05) превышает средние цифры группы контроля (35,06 ± 1,24 и 40,61 ± 1,46).

Тестирование когнитивных функций пациентов с ХИМ при помощи шкалы ММ8Е выявило снижение оценки до 25,08 ± 2,22 балла, что достоверно (р = 0,01) меньше, чем у здоровых лиц группы контроля (28,67 ± 0,21). Батарея лобной дисфункции также выявила снижение среднего показателя у пациентов с ХИМ до 14,9 ± 2,6 балла (здоровые -16,83 ± 0,20, р = 0,030). При ранжировании результатов краткой шкалы оценки психического статуса у 58 человек имели место доде-ментные когнитивные нарушения, у 13 человек выявлена деменция легкой степени выраженности, у 2 - умеренной степени.

Содержание ВБ№ у пациентов с ХИМ оказалось существенно ниже, чем в контрольной группе относительно здоровых лиц (916,00 ± 229,53 пг/мл), не страдающих когнитивными нарушениями и хроническим цереброваскулярным заболеванием, и составило 386,4 ± 107 пг/мл. Средний количественный показатель другого нейротрофина, который относится к семейству нейрокини-нов и в большей степени связан с жизнедеятельностью глиальных клеток, - СШТ составил 125 ± 10,5 пг/мл, что достоверно не отличалось от контрольных цифр (162,20 ± 22,3).

Уровень ВБ№, как показал корреляционный анализ, взаимосвязан с когнитивными, эмоциональными показателями и выраженностью неврологического статуса. При исследовании продемонстрировано, что чем меньше значения количественного содержания гуморального ВБ№, тем более низкие показатели когнитивного статуса и более выраженная неврологическая симптоматика регистрировались у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Увеличение мозгового нейротрофического фактора сыворотки крови способствовало уменьшению тревоги, депрессии.

Выводы

Результаты исследования продемонстрировали, что у всех обследованных пациентов с ХИМ имеют место эмоциональные нарушения тревожно-депрессивного спектра и когнитивные расстройства различной степени выраженности. Хотя пациенты чаще всего жаловались на головную боль, головокружение, шум в ушах, быструю утомляемость, когнитивные нарушения следует признать наиболее существенным проявлением заболевания. У большинства пациентов с ХИМ преобладали нейродинамические и регуляторные когнитивные нарушения, связанные с дисфункцией соответственно I (энергетического, лимбико-ретикулярного комплекса) и III (аналитико-синтетического, лобной доли) структурно-функциональных блоков по А.Р. Лурия [5]. Это проявлялось замедленностью психической деятельности, ослаблением внимания, снижением речевой активности, нарушением планирования, организации и контроля деятельности, что соответствовало в большинстве случаев (80 % пациентов) степени легких и умеренных когнитивных нарушений. Однако у 20 % обследованных пациентов выявлены когнитивные нарушения по типу легкой (13 человек) и умеренной (2 больных) деменции.

Второй важный вывод из проведенного исследования: выявленные у пациентов с ХИМ эмоциональные нарушения тревожно-депрессивного спектра и когнитивные расстройства коррелируют со снижением уровня нейротрофических факторов мозга, в частности BDNF. Можно предположить, что потребности нейротрофических факторов, необходимых для процессов нейрогенеза,

регенерации и нейропластичности в условиях хронической гипоксии мозга, возрастают и характеризуют снижение мозговой активности в условиях обедненного кровотока. Полученные результаты способствуют поиску эффективных методов лечения и реабилитации пациентов с хронической церебро-васкулярной недостаточностью, направленных на повышение нейрорегенераторных возможностей мозга.

Библиографический список

1. Гомазков О.А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. М: Икар 2006; 332.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина 2001; 328.

3. Ковальчук В.В. Терапевтические возможности улучшения когнитивных функций, психоэмоционального состояния и качества жизни пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015; 12: 92-98.

4. Каракулова Ю.В., Амирахова Л.Ш. Роль нейротрофинов в восстановлении после ишемического инсульта под влиянием нейропротекторной терапии. Неврологический журнал 2014; 6: 36-39.

5. Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Е.В. Шмидта. М.: Медицина 1975; 284.

6. Федин А.И. Современные аспекты нейропротекции и нейропластичности: от теории к практике. Инновационные подходы к нейропротекции: материалы науч.-практ. конф. М. 2012.

7. Шляхто Е.В., Баранцевич Е.Р., Щербак Н.С., Галагудза М.М. Молекулярные ме-

ханизмы формирования ишемической толерантности головного мозга (Обзор литературы. Часть 2). Вестник Российской академии медицинских наук 2012; 7: 20-29.

8. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. Российский медицинский журнал 2002; 10 (1213): 28-37.

9. Grigsby J., Kaye K., Shertterly S.M. et al. Prevalence of disorders of executive cognitive functioning among elderly. Neuroepidemilogy 2002; 21: 213-220.

10. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology 2000; 54: 447-451.

11. Tyler W.J., Perrett S., Pozzo-Miller L.D. The role of neurotrophins in neurotransmitter release. Neuroscientist 2002; 8: 524-531.

12. Webster M.J. et al. BDNF mRNA expression during postnatal development, maturation and aging of the human prefrontal cortex. Dev Brain Res 2002; 139 (2): 139-150.

Материал поступил в редакцию 5.10.2016