CC BY
656
ЛЕКЦИЯ
Нейросаркоидоз
М.Ю. Максимова
Научный центр неврологии РАМН, Москва Ключевые слова: нейросаркоидоз, нервная система, головной мозг.
В клинической неврологии существует целый ряд заболеваний, которые не нашли достаточного освещения как в отечественной, так и зарубежной неврологической литературе в силу того, что хорошо известны лишь ограниченному кругу специалистов и прежде всего фтизиатрам. При этом распознавание и прижизненная диагностика их связаны со значительными трудностями. Многообразие клинических проявлений, отсутствие специальных лабораторных и инструментальных методов диагностики, в том числе неинвазивных, ограничивают возможности правильной прижизненной оценки нозологической принадлежности таких заболеваний и являются объективными причинами трудности их диагностики. Одно из таких заболеваний - саркоидоз с поражением нервной системы, или нейросаркоидоз.
Впервые он был описан Дж. Хатчинсоном в 1869 г. Описания морфологических изменений органов опубликованы Тенесоном в 1892 г. и Беком в 1899 г.
Состоявшийся в Нью-Йорке в 1975 г. VII Международный конгресс по саркоидозу определил его как системное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии (Sadio R., 1980). В настоящее время саркоидоз рассматривается как хроническая болезнь неясной этиологии, характеризующаяся поражением лимфатической системы, внутренних органов и кожи с образованием специфических гранулем. Заболевание известно также под названиями: болезнь Бека, болезнь Бенье-Бе-ка-Шауманна, доброкачественный гранулематоз, первичный хронический гранулематоз, доброкачественный лимфогранулематоз, хронический эпителиоидно-кле-точный ретикулоэндотелиоз, хронический эпителиоид-но-клеточный гранулематоз, доброкачественный лимфогранулематоз Шауманна.
Частота саркоидоза составляет от 1 до 40 на 100 тыс. населения (Geraint J.D., 1984; Hosoda Y., Sasagawa S., Ya-suda N., 2002; Hosoda Y., Sasagawa S., Yamaguhi T., 2004). В скандинавских странах заболеваемость саркоидозом достигает 64 больных на 100 тыс. человек, в США -11-40 человек на 100 тыс. (Djuric B. et al., 1980). Заболеваемость саркоидозом в России, по данным С.Е. Борисова (1995), - 0,2-3,2 на 100 тыс. населения, достигая в северо-западных регионах 10-20 на 100 тыс. Заболевание имеет ярко выраженное хроническое течение (нередко более 20-30 лет). Возможно поражение любого органа, но чаще всего поражаются легкие, лимфоузлы (ЛУ), селезенка, печень, реже - глаза, кожа и костный мозг (Werner W., 1970).
Нервная система, по данным многих авторов, «вовлекается» в общую картину заболевания значительно реже,
чем другие органы и системы, и ее поражение протекает тяжело практически во всех случаях (Schlegel U., 1987), однако поражение головного и спинного мозга, а также периферической нервной системы, при саркоидозе в настоящее время не является казуистикой (Уварова О.А., Земскова З.С., Гедымин Л.Е., 1982). Двигательные нарушения и речевые расстройства, симптоматическая эпилепсия, мозжечковые и экстрапирамидные расстройства, нарушения функций черепных и спинномозговых нервов, острые маниакально и депрессивно окрашенные вспышки возбуждения - все эти проявления встречаются в клинике нейросаркоидоза.
Многоформность, отсутствие унифицированных диагностических критериев и в клинической картине, и в лабораторных показателях нередко усложняют диагностику нейросаркоидоза, не говоря уже о том, что роль саркоидоза в возникновении различных неврологических нарушений часто недооценивается. Саркоидоз интраторакальных лимфатических узлов и легких в большинстве случаев имеет настолько характерную клиническую картину, что диагноз его вряд ли может вызывать особые затруднения. В противоположность этому клинические проявления при нейросаркоидозе обычно носят разнообразный характер, отличаются динамичностью симптомов и зависят в значительной мере от величины и локализации скоплений саркоидозных гранулем.
Решающим в диагностике нейросаркоидоза считается указание в анамнезе больного на саркоидоз, диагностированный с помощью инцизионной или пункционной биопсии. Многолетние наблюдения убеждают нас в том, что различная степень нарушений функций нервной системы, как правило, сочетается с поражением органов дыхания. В большинстве случаев интенсивность неврологических нарушений соответствует тяжести саркоидо-за интраторакальных лимфатических узлов и легких. Однако это соответствие не является общей закономерностью. Не так редко в клинической картине саркоидоза доминируют неврологические нарушения, тогда как изменения в интраторакальных лимфатических узлах и легких какой-то период протекают субклинически. Наблюдается и обратная закономерность, когда нарастающие признаки саркоидоза органов дыхания развиваются при уменьшении неврологических нарушений. Крайне редко саркоидоз дебютирует поражением нервной системы, чаще неврологические нарушения являются завершающим этапом в уже развернутой картине заболевания. Однако при диагностике заболевания головного или спинного мозга нельзя забывать и о сар-коидозе, клинические проявления которого прошли незамеченными или недостаточно оцененными. Иногда неврологические симптомы могут проявиться как эпизод за несколько месяцев и даже лет до развертывания полной картины саркоидоза, они могут «зазвучать» и
обратить на себя внимание в начале заболевания, открывая первую страницу его клинической истории.
Саркоидоз головного мозга и его оболочек_
Саркоидоз головного мозга и его оболочек диагностируется в большинстве тогда, когда заболевание приняло уже тяжелое течение и в ряде случаев оказалось некура-бельным. Нередко он выявляется неожиданно для лечащего врача при биопсии мозга или аутопсии. Даже проанализировав клиническое течение и данные различных методов обследования больных в десятках случаев, трудно составить себе хотя бы некоторое представление о том многообразии симптоматологии, каким обладает саркоидоз головного мозга. При этом следует отметить, что помимо симптоматики, связанной с локализацией гранулем в ткани мозга, возникают и симптомы, обусловленные расстройствами кровообращения, циркуляции цереброспинальной жидкости, которые могут стать доминирующими в клиническом течении саркоидоза, не только задавая тон этому течению, но и проявляясь per se (Nowak D.A., Widenka D.C., 2001).
Наиболее подробное описание церебральной формы ней-росаркоидоза сделано в основном на материале аутопсий (Коломейцева И.П., Несветов А.М., 1969; Клецкий С.К., Фурсевич Е.М., 1979; Калиничев Г.А., Добин В.Л., Володин В.П., 1990; Vesely D.L., 1989; Winkler G.F., 1990), и лишь в немногочисленных случаях эта форма была диагностирована с помощью биопсии мозга (Моргунов В.А., Кистенев Б.А., Максимова М.Ю., 1995; Robert F., 1962; Douglas A.C., Maloney A.F.J., 1973; Powers WJ., Miller E.M., 1981; Trombl-ey I.K., Mirra S.S., Miles M.L., 1981; Gerhard L., Hugo H.H., Kryne-Kubat B., 1989; Krumholz A., Hern B.J., Stern E.G., 1991) или микроскопическом исследования операционного материала.
В случае, описанном F. Robert (1962), саркоидоз головного мозга протекал с симптомами опухоли мозга. У больной 36 лет была заподозрена опухоль головного мозга. При обследовании у нее обнаружилось также увеличение интраторакальных лимфатических узлов. При аспира-ционной биопсии ткани мозга вблизи правого бокового желудочка мозга были выявлены два капилляра, окруженные лимфоцитами. При повторной биопсии были обнаружены несколько окруженных лимфоцитами сарко-идозных гранулем во фрагментах сосудистого сплетения бокового желудочка. Через 2 месяца наступил летальный исход при явлениях некурабельной прогрессирующей гипертермии. При аутопсии и микроскопическом исследовании определены множественные саркоидозные гранулемы в межуточном мозге вблизи третьего желудочка и его сосудистом сплетении, над левым боковым желудочком, в мозолистом теле и прозрачной перегородке, вокруг одной из вен вблизи бокового желудочка мозга и в стенке этой вены, а также в лептоменинксе мозжечка.
В ряде случаев саркоидоз головного мозга был диагностирован только при микроскопическом исследовании операционного материала - удаленного опухолевидного образования. Так, в одной из публикаций (Corriggs R.C., Markesbery W.R., Condemi J.J., 1973) речь идет о 18-летнем больном с правосторонним гемипарезом и афазией, которому была проведена темпоральная краниотомия. Удалена «твердая белая ткань, похожая на опухоль». При микроскопическом исследовании удаленно-
го материала обнаружены многочисленные саркоидоз-ные гранулемы, локализующиеся в коре, белом веществе и лептоменинксе. Некоторые гранулемы были склерозированы. Вокруг них отмечалась пролиферация и гипертрофия астроцитов, лимфоцитарные периваску-лярные инфильтраты, пролиферация эндотелиоцитов в сосудах, в стенках некоторых из них локализовались гранулемы. Еще в одной публикации (Douglas A.C., Maloney A.F.J., 1973) сообщается о больном 38 лет с диагностированным с помощью исследования операционного материала саркоидозе головного мозга с локализацией гранулем в височной и лобной долях. В другом сообщении (Brooks M.L., Wang A.-M., Black P.M., Haikal N., 1989) оперативным путем было удалено суб-дуральное скопление саркоидозных гранулем.
Особенно сложны для диагностики в неврологической клинике случаи с прогредиентным псевдотуморозным течением заболевания.
В литературе описана псевдотуморозная форма церебрального саркоидоза, наблюдавшаяся у больных с клинически диагностированным саркоидозом лимфатических узлов, причем саркоидоз головного мозга был диагностирован только при микроскопическом исследовании опухолевидного образования, удаленного на операции. В качестве примера приводим следующий случай, описанный J.S. Popper., W.G. Bingham и F.S. Armstrong (1960). У больного 23 лет с респираторными симптомами на рентгенограммах обнаружено увеличение лимфатических узлов в области ворот легких и вблизи трахеи, что дало основание для постановки диагноза «саркоидоз». Через некоторое время у больного появилась неврологическая симптоматика. При вентрикулографии в области четвертого желудочка выявлена «неопределенная масса». При субокципитальной краниотомии эта опухолевидная масса, локализующаяся в области нижней части червя мозжечка, была удалена. При микроскопическом исследовании обнаружены множественные саркоидозные гранулемы с фокальными кальцификатами, локализующиеся в ткани мозжечка. Больной умер через 30 часов после операции. При аутопсии и микроскопическом исследовании органов были выявлены множественные саркоидоз-ные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками и признаками фиброза в стволе головного мозга, а также в легких, медиастинальных лимфатических узлах, печени, селезенке и почках.
В одном из сообщений (Douglas A.C., Maloney A.F.J., 1973) описывается больная 44 лет с неврологической симптоматикой и несахарным диабетом, у которой была заподозрена глиома головного мозга и в связи с этим произведена операция декомпрессии, а через несколько месяцев проведена биопсия шейного лимфатического узла и диагностирован саркоидоз. Курс глюкокортико-стероидной терапии дал положительный результат.
Случай диагностики церебрального саркоидоза с помощью биопсии мозга после предшествующей биопсии лимфатических узлов описан и G.F. Winkler (1990). У больного 78 лет с неврологическими нарушениями и снижением массы тела при компьютерной томографии было выявлено умеренное расширение желудочков мозга. В биоптатах медиастинальных лимфатических узлов и головного мозга обнаружены саркоидозные гранулемы, локализовавшиеся в коре, белом веществе и лептоменинксе.
Нейросаркоидоз
У одного из больных, наблюдаемых нами, мужчины 28 лет, с диагностированным с помощью биопсии саркоидозом шейного лимфатического узла была заподозрена опухоль головного мозга на основе неврологической симптоматики и результатов компьютерной томографии. Больному произведена диагностическая стереотаксическая биопсия. В биоптате из левой верхней теменной дольки (масса биопта-та 170 мг) были обнаружены саркоидозные гранулемы, окруженные лимфоцитами. Гранулемы локализовались в коре, подкорковом белом веществе и лептоменинксе. В коре они располагались в виде компактной группы, густо инфильтрированной в центральных отделах лимфоцитами, которых было значительно меньше в участках этой группы, обращенных к ткани мозга. Гранулемы состояли из эпите-лиоидных клеток без гигантских клеток Лангханса. Вблизи гранулем были видны перикапиллярные и периваску-лярные лимфоцитарные инфильтраты и гипертрофированные астроциты. На некотором расстоянии от вышеописанной компактной группы гранулем просматривались микрососуды с формирующимися гранулемами. В подкорковом белом веществе верхней теменной дольки была найдена лишь одна гранулема, которая была несколько разрыхлена за счет выраженного отека ткани мозга в этой области, вблизи гранулемы наблюдались периваскулярные скопления лимфоцитов и гипертрофированные астроци-ты. В лептоменинксе были обнаружены 3 гранулемы. Вокруг одной из них наблюдалась лимфоцитарная инфильтрация лептоменинкса, которая распространялась по периваскулярным пространствам Вирхова-Робена в глубину коры мозга. В лептоменинксе рядом с этой гранулемой располагалось целое поле «саркоидной ткани», по величине значительно превосходящее обычную саркоидоз-ную гранулему. Третья гранулема была в значительной степени склерозирована, прилежащий к ней участок лептоме-нинкса оказался также склерозированным и инфильтрированным лимфоцитами. Стенки сосудов, расположенных вблизи этих гранулем, были инфильтрированы в различной степени лимфоцитами, просветы многих из них заполнены пролиферирующими эндотелиоцитами. В молекулярной пластинке (слое) коры под склерозированной гранулемой нейроны не обнаруживались, на их месте располагались многочисленные гипертрофированные астроци-ты. В описываемом случае генерализация саркоидоза с распространением его на ткань головного мозга и лептоме-нинкс (или наоборот) произошла, скорее всего, гематогенным путем, однако возможен и лимфогенный путь, так как лимфатическая система, в частности лимфатические пути нервов, сообщается, как было установлено в экспериментах на животных (Сперанский А.Д., 1955), с подпаутинным пространством головного и спинного мозга.
В некоторых случаях с псевдотуморозным течением сар-коидоза головного мозга диагноз становился только после микроскопического исследования удаленного операционного материала, в котором были обнаружены сар-коидозные гранулемы, как в случае, описанном M. Whe-lan и J. Stern (1981): у больного 21 года с общемозговой симптоматикой, наблюдавшейся при компьютерной томографии, выявлены очаг в области 4-го желудочка мозга и гидроцефалия. При краниотомии обнаружено опухолевидное образование в указанной области, которое было удалено лишь частично. При микроскопическом исследовании удаленного материала выявлены сар-коидозные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками. Неврологическая симптоматика постоянно нарастала и через год больной умер. При аутопсии обнаружен генерализованный саркоидоз с множественными
гранулемами в области ствола со сдавлением водопровода мозга, четвертого желудочка и нижней поверхности полушарий большого мозга, лептоменинкса, а также гранулемы в легких, печени, лимфатических узлах и на брюшине. Подобные случаи описаны также и другими авторами (Douglas A.C., Maloney A.F.J., 1973; Ho S.U., Beren-berg R.A., Kim Kwang S., Dal Canto Mauro C., 1979).
В большинстве же случаев саркоидоз головного мозга устанавливается только при аутопсии. Ярким подтверждением этого может послужить следующий случай, описанный И.П. Коломейцевым и А.М. Несветовым (1969). У больной 20 лет развился гипертензионный синдром, быстро приведший к летальному исходу. При аутопсии обнаружены резко выраженный отек головного мозга, а также макроскопически различимые мелкие полупрозрачные узелки, локализующиеся в стенках желудочков мозга. При микроскопическом исследовании мозга в стенках боковых, третьего и четвертого желудочков, а также в ткани мозжечка, стенках церебральных сосудов и лептоменинксе выявлены саркои-дозные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками и лимфоцитарным валом, окружающим их, некоторые из гранулем были с гиалинозом.
В следующем описанном в литературе примере речь идет о больной 20 лет с тяжелой неврологической симптоматикой, которой был поставлен клинический диагноз кис-тозного арахноидита, менингоэнцефалита и острого дис-семинированного гематогенного туберкулеза легких. Смерть больной наступила при явлениях падения сердечной деятельности. При аутопсии и микроскопическом исследовании головного мозга были обнаружены саркоидозные гранулемы с единичными гигантскими клетками, локализующиеся в лептоменинксе, стенках 3-го желудочка, зрительном перекресте и в мосту мозга (Рабен А.С., Левенсон О.С., Лившина Ц.М., 1962).
Описан также случай относительно медленного про-грессирование симптомов поражения головного и спинного мозга с летальным исходом через пять с половиной лет после появления первых симптомов поражения головного мозга (Gerhard L., Hugo H.-H., Kryne-Kubat B., Schubert G.E., Jorg J., 1989). Это генерализованный сар-коидоз с поражением легких, нижних трахеобронхиаль-ных (бифуркационных) лимфатических узлов. Саркои-дозные гранулемы, окруженные лимфоцитами, были обнаружены в головном мозге, шейном и грудном отделах спинного мозга преимущественно вблизи их сосудов; в ткани мозга определены также периваскулярные лимфо-цитарные инфильтраты, очаговая гибель нейронов, признаки распада миелина вблизи сосудов, диффузная пролиферация микроглиоцитов, периваскулярно расположенные сидерофаги. При иммуногистохимическом исследовании в гранулемах выявлена слабоположительная реакция на маркер Т-лимфоцитов (UCHL 1).
Подчеркивая значение поражения головного мозга у больных саркоидозом, С.К. Клецкий и Е.М. Фурсевич (1979) анализируют собственный случай и предлагают выделить в течении заболевания две стадии: 1) относительно бессимптомное течение и 2) быстрое прогрессирование заболевания с летальным исходом при вовлечении в процесс головного мозга. У больной 65 лет с саркоидозом лимфатических узлов ворот легких и ткани легких появились симптомы поражения лицевого нерва, осиплость голоса, ограничение подвижности надгортанника и левой голосо-
вой связки, затем поперхивание при глотании. Вскоре наступил летальный исход при нарастающей дыхательной недостаточности. При аутопсии и микроскопическом исследовании органов обнаружены множественные сарко-идозные гранулемы и поля саркоидной ткани в легких, множественные гранулемы в интраторакальных и средо-стенных лимфатических узлах, замещающих лимфоидную ткань, единичные гранулемы в портальных трактах печени и вблизи трабекул селезенки. Лептоменинкс белесоват и утолщен вокруг сосудов. В стволе головного мозга - мелкие, нечетко отграниченные желтоватые очажки с перифо-кальной зоной полнокровия и единичными мелкоточечными кровоизлияниями. В лептоменинксе головного мозга вблизи сосудов - также множественные гранулемы, окруженные лимфоидными и плазматическими клетками. Гранулемы и лимфоцитарные периваскулярные инфильтраты обнаружены также в коре полушарий большого мозга, базальных ядрах, белом веществе и стволе головного мозга. Саркоидные гранулемы в лептоменинксе и ткани мозга по сравнению с гранулемами в указанных висцеральных органах были более «молодыми», что, по мнению авторов статьи, отражает активность саркоидоза головного мозга.
Подобные примеры генерализованного саркоидоза с поражением лимфатических узлов, легких, кожи и головного мозга с его лептоменинксом описали также Г.А. Калини-чев, В.Л. Добин и В.П. Володин (1990), причем они выявили гранулемы не только в лептоменинксе и ткани мозга, но и непосредственно в стенках его сосудов.
Саркоидоз головного мозга с локализацией гранулем в гипоталамической области и клинической симптоматикой ее поражения описан J.M. Lipton, J. Kirkpatrick и R.N. Rosenberg (1977). У больного 57 лет внезапно развилась кахексия, установлены гипернатриемия, резкие колебания температуры тела (от гипотермии до лихорадки), деменция, увеличение шейных, подчелюстных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. Несмотря на предпринятое лечение, больной скончался. При аутопсии обнаружены гиалиноз и фиброз медиастиналь-ных лимфатических узлов, в них же саркоидозные гранулемы; гранулемы с признаками фиброза выявлены также в поверхностных лимфатических узлах и селезенке. Гранулемы с лимфоцитарным валом, окружающим их, локализовались вблизи стенки третьего желудочка под передней спайкой, медиальнее свода и над сосцевидным телом левого полушария большого мозга. Вблизи гранулем выявлены глиоз и гибель многих нейронов. Изменение температуры тела, наблюдавшееся у больного, авторы связывают с указанной локализацией гранулем и разрушением ими этой части гипоталамической области.
В другом случае у больного 21 года наблюдалась полифагия, полидипсия, полиурия, избыточная масса тела, причиной которых был саркоидоз гипоталамуса, обнаруженный при биопсии этой области (Vesely D.L., 1989) и при аутопсии (Godlewski J., Charlin J.F., Brasseur G., Fre-ger P., 1984). M.H. Jawadi, T.J. Hanson, J.E. Schemmel, P. Beck, F.H. Katz (1980) наблюдали 4-х больных женщин в возрасте от 15 до 47 лет. У 2 из них был диагностирован несахарный диабет, у 2 выявлено снижение уровня гормона роста, адренокортикотропного гормона и гипотиреоз. Диагноз церебрального саркоидоза был поставлен на основе результатов биопсий легкого, печени и шейного лимфатического узла, в которых обнаружены сар-коидозные гранулемы. Подобный случай несахарного
диабета, развившегося у женщины 32 лет при саркоидозе гипофиза, головного и спинного мозга и их оболочек, описан также и другими авторами (Douglas A.C., Maloney A.F.J., 1973).
Следует отметить, что локализация саркоидозных гранулем в гипоталамусе и гипофизе дает право, по мнению Н. Orthner (1955), выделить гипофизарно-гипоталамиче-скую форму саркоидоза. Локализация гранулем в гипоталамусе и гипофиз сочетается, как правило, с локализацией гранулем и в других областях головного мозга, однако поражение именно гипофизарно-гипоталамиче-ской области определяет во многом клиническую картину и наиболее заметные симптомы. Локализация гранулем в гипофизарно-гипоталамической области обусловлена, как полагает Н. Orthner, анатомическими особенностями путей циркуляции цереброспинальной жидкости в области воронки гипофиза, а именно ролью под-паутинных межножковой цистерны и цистерны зрительного перекреста, составляющих так называемую базальную цистерну, как «уловителей шламма» и «сторонним» по отношению к току цереброспинальной жидкости положением углубления воронки гипофиза («инфундибулярного кармана»), что создает наиболее благоприятные условия для накопления каких-либо патологических факторов, циркулирующих вместе с цереброспинальной жидкостью, именно в этой области, что, однако, не исключает и иных предположений о механизмах локализации гранулем в этой области.
Среди случаев с локализацией гранулем в других областях следует отметить определение гранулем в зрительном перекресте (Kubota T., Kimura M., Komai T. et al., 1979; Godlewski J., Charlin J.F., Brasseur G., Freger P., 1984) и в области турецкого седла у больной 66 лет с подозрением на опухоль гипофиза, причем у нее же сар-коидозные гранулемы были обнаружены и в яичнике, удаленном за 3 месяца до того (Mibler U., Mack M., Muller-Esch G., Reusche E., Borais K., Lohrs U., Arnold H., 1990).
Некоторые авторы указывают на большое разнообразие в локализации гранулем в головном мозге, обнаруженное при аутопсии: на нижней поверхности головного мозга, в гипоталамусе, в сосудистых сплетениях, в мозжечке, в эпендиме желудочков, в различных частях ствола головного мозга (Коломейцева И.П., Несветов А.М., 1969; Клецкий С.К., Фурсевич Е.М., 1979; Matsushita M., Harada K., Matsui Y., Mikami R., 1980).
Наш собственный многолетний опыт изучения саркоидоза головного мозга показывает, что его диагностика в большинстве случаев представляет значительные затруднения. Саркоидоз головного мозга - это прогрессирующее заболевание с локализацией гранулем в оболочках, ткани и сосудистой системе мозга. Нередко возникают трудности и в лечении этих больных. Как правило, они считаются неку-рабельными, между тем при условии своевременной диагностики и использовании современных методов лечения (пульс-терапия глюкокортикостероидами) им можно оказать существенную помощь на многие месяцы и годы.
Саркоидоз спинного мозга и его оболочек_
В спинном мозге также наблюдаются единичные или множественные скопления саркоидозных гранулем.
Нейросаркоидоз
Они могут обнаруживаться в оболочках и ткани спинного мозга, а также в корешках спинномозговых нервов (Макаров А.Ю., Костина З.И., Туричин В.И., 1985; Stern B.J., Krumholz A., Johns C., Scott P., Nissim J., 1985). В результате возможны развитие миелопатии, поражение путей передних, боковых и задних канатиков (Schlegel U., 1987), а также симптомы поперечного миелита (Mumenthaler M., 1986). В литературе имеется небольшое количество описаний случаев саркоидоза спинного мозга, верифицированного с помощью биопсии или аутопсии. Нередко таким больным ставится клинический диагноз опухоли спинного мозга даже в случаях диагностированного саркоидоза легких, как это произошло у больного 26 лет с симптомами интраме-дуллярной опухоли в области 5-6 шейных сегментов (Vighetto A., Fischer G., Collet Ph., Bady B., Trillet M., 1985). Среди наших пациентов больному 6 лет также был поставлен диагноз опухоли спинного мозга по результатам клинического обследования и МРТ. При микроскопическом исследовании удаленного при операции образования была обнаружена саркоидозная гранулема (возможно, 2-3 слившиеся гранулемы) с лим-фоцитарным валом вокруг нее и периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами на некотором расстоянии от нее. Среди эпителиоидных клеток гранулемы выявлены немногочисленные фибробласты - признак начинающегося склерозирования ее. Среди лимфоцитов, из которых состояли периваскулярные инфильтраты, наблюдались единичные плазмоциты, ткань мозга вокруг сосудов с инфильтратами была отечна. Вблизи гранулемы обнаруживались гипертрофированные астроциты, ткань мозга, как и вокруг сосудов, имела выраженные признаки отека.
Небольшое количество описаний саркоидоза спинного мозга обусловлено, вероятно, не только его редкостью, но и тем, что спинной мозг в случаях нейросаркоидоза исследуется при аутопсии, в отличие от головного, нечасто, а биопсия спинного мозга, как правило, не проводится в связи с риском возникновения тяжелых спи-нальных нарушений.
Саркоидоз периферической нервной системы_
По данным ряда авторов, поражение саркоидозом периферических нервов составляет 10-18% (Brochet B., Lous-et P., Lagueny A., Coquet M., Vital C., Loiseau P., 1988) от 5-7% случаев нейросаркоидоза. Из 50 обследованных больных с клинической картиной нейросаркоидоза у 12 было выявлено поражение черепных нервов, у 4 - спинномозговых, у 17 имелось комбинированное поражение и черепных, и спинномозговых нервов в различных комбинациях (Oksanen V., 1986).
Периферическая нейропатия при саркоидозе вызывает большой неврологический дефицит (Schlegel U., 1987). Поражение преддверно-улиткового нерва приводит к глухоте. Наступление глухоты предположительно связано с механическим сдавлением гранулемами этого нерва или структур внутреннего уха. В случае саркоидоза ЦНС, сопровождавшегося слепотой и глухотой, описанном P.W. Babin, Ch. Liu и С. Aschenbrener (1984) при аутопсии и микроскопическом исследовании органов были выявлены саркоидоз легких, ЛУ и ЦНС, а также распад миелиновых оболочек и аксонов преддверно-улитковых и лицевых нервов, периваскулярная лимфоцитарная
инфильтрация эндоневрия и тканей вокруг этих нервов. Нейросенсорная потеря слуха и головокружение обычно сочетаются с другими неврологическими нарушениями, но могут быть единственными жалобами (Jahrsdoerfler R.A., Thompson E.G., Jons M.E.M., Cantrell R.W., 1981).
Может развиться двухстороннее поражение лицевого нерва в рамках синдрома Хеерфордта, наблюдаются также рецидивирующие множественные поражения черепных нервов, реже - спинномозговых (Mumenthaler M., 1986).
Следует заметить, что некоторые авторы, описывая поражение периферической нервной системы при сар-коидозе, ограничиваются формулировкой «периферические нейропатии», не указывая характер поражений (Mumenthaler M., 1986).
При диагностике саркоидоза периферических нервов, как и при поражениях нервов другого характера, используется биопсия икроножного нерва. В биоптатах икроножного нерва обнаруживаются саркоидозные гранулемы, деструкция миелина, лимфоидно-гистио-цитарная инфильтрация эндоневрия, макрофаги, периваскулярные полиморфноклеточные инфильтраты (Galassi G., Gibertoni M., Mancini A., Nemni R., Volpi G., Merelli E., Vacca G., 1984), а также гранулемы с гигантскими многоядерными клетками, содержащими астероидные включения, изменения нервных волокон, характерные для деструкции Валлера, при электронной микроскопии наблюдаются миелиновые тельца в лем-моцитах (шванновских клетках), а при морфометрии установлено поражение 45% нервных волокон (Nemni R., Galassi G., Cohen M., Hays A.P., Gould R., Singh N., Bressman S., Gamboa E., 1981). В одном из описанных случаев саркоидозные гранулемы в биоптатах нерва при световой микроскопии не были выявлены и обнаружились только при электронной микроскопии в эпи-, пери- и эндоневрии (Brochet B., Louset P., Lagueny A., Coquet M., Vital C., Loiseau P., 1988).
Диагностика нейросаркоидоза_
Собственные результаты обследования и лечения более 80 больных саркоидозом нервной системы позволяют выделить факт не столь редкого (казуистического) поражения нервной системы - центральной и периферической - при различных формах саркоидоза.
Больные поступали в Научный центр неврологии РАМН с выраженными симптомами повышенного внутричерепного давления, двигательными, мозжечковыми, экстрапирамидными, бульбарными, речевыми и когнитивными нарушениями и с предположительными диагнозами опухоли головного мозга, нейроинфекции, паразитарного заболевания, сосудистого заболевания. В многообразной клинической картине отмечались эпилептические припадки, психические изменения, признаки нарушения функции черепных и периферических нервов. У большинства больных в анамнезе имелись прямые указания на саркоидоз интраторакальных лимфатических узлов и легких, после обострения которого пациенты были практически здоровы в течение многих месяцев. В некоторых случаях сведений о перенесенных заболеваниях получить не удавалось из-за тяжести состояния больных или они отрицали у себя какие-либо заболевания в прошлом. Однако при этом у некоторых из них
s9
можно было отметить выраженное снижение памяти и интеллекта. Лишь в отдельных случаях имелись указания на саркоидоз интраторакальных лимфатических узлов и легких, во время обострения которого возникали приступообразные головные боли, нараставшие по интенсивности, с развитием гипертензионного синдрома, на фоне которого появлялись очаговые неврологические симптомы. Развитие болезни у большинства больных было постепенное, с прогрессирующим нарастанием и колебаниями церебральных, спинномозговых нарушений и симптомов патологии периферической нервной системы. Довольно часто наблюдалась температурная реакция как в начале, так и на протяжении всего периода заболевания.
Данные о сравнительной частоте начальных симптомов у 89 больных нейросаркоидозом, находящихся под нашим наблюдением, представлены ниже.
Сравнительная частота начальных симптомов нейросар-коидоза:
- Головная боль - 70,8%.
- Симптомы поражения черепных или спинномозговых нервов - 44,9%.
- Эпилептические припадки - 14,6%.
- Медленно прогрессирующие моно- геми- и парапаре-зы - 39,3%.
- Расстройства походки атактического характера - 18%.
- Системное головокружение - 18%.
- Гипоталамические нарушения -13,5%.
- Нарушения высших корковых функций - 9%.
- Изменения психики - 75%.
Многолетний опыт исследования течения нейросаркоидо-за позволил нам оценить возможности МРТ с целью уточнения диагноза. При обследовании больных с благоприятным, ремитирующим и прогредиентным течением саркоидоза головного мозга при МРТ выявляются очаги патологического изменения МР-сигнала: повышенного в режиме Т2 и пониженного в режиме Т1. Эти очаги имеют относительно четкие границы. Форма очагов может быть самой разнообразной (округлой, неправильной и пр.). Чаще всего встречаются очаги округлой формы, которые определяются в полушариях большого мозга: перивентрикулярных зонах, белом веществе, базальных ядрах. Одиночные очаги могут также локализоваться в стволе головного мозга, а также в полушариях мозжечка.
Для оценки характера течения заболевания, выявления саркоидозных очагов или их отсутствия необходимо применение МРТ головного мозга в динамике, а для объективизации обострения (активности) процесса -использование контрастного усиления. Ряд исследователей считает, что накопление контрастного вещества гранулемами при МРТ - наиболее ранний признак активности саркоидозного процесса (Mana J., 2002). Таким
образом, МРТ при нейросаркоидозе в зависимости от поставленной цели должна включать в себя стандартную МРТ, МР-томографию с контрастным усилением и повторную МРТ для оценки изменений, происходящих в ходе лечения в динамике и в отдаленный период.
Проведенное нами МРТ-исследование с контрастным усилением у больных с нейросаркоидозом показало накопление контрастного вещества в гранулемах при клиническом обострении заболевания и нарастании неврологической симптоматики. При клинической ремиссии в течение как минимум 6 месяцев-1 года у этих пациентов сохранялись единичные очаги, накапливающие контрастное вещество. Анализ томограмм с контрастным усилением выявил следующие типы контрастирования очагов саркоидоза: диффузное накопление контрастного вещества, очаговое накопление контрастного вещества.
Наш опыт обследования больных с подозрением на нейро-саркоидоз, а также результаты многочисленных томографических исследований, дают основание относить к факторам прогредиентного течения нейросаркоидоза следующие признаки: обнаружение субтенториальных очагов, накапливающих контрастное вещество; увеличение количества очагов и их объема при проведении МР-томографии в динамике.
Методика обследования больных с помощью компьютерно-томографической цистернографии, применяемая в Научном центре неврологии РАМН, заключалась в эндо-люмбальном введении водорастворимого контрастного вещества метризамида (амипак), которое не ионизирует в растворе, в количестве 5 мл и с концентрацией йода 180-300 мг/мл. Препарат вводился в течение 1-2 мин. Повторные компьютерно-томографические исследования через 3, 6, 24 ч предоставляли информацию о циркуляции цереброспинальной жидкости. Она оценивалась по изменению денситометрических показателей пространств, по которым циркулирует цереброспинальная жидкость. Всего выполнено 9 компьютерно-томографических цистерно-графий.
Исследование спинного мозга при саркоидозе целесообразно в каждом случае, когда у больного имеется соответствующая очаговая неврологическая симптоматика. Интрамедулярный саркоидоз практически всегда сопровождается увеличением объема спинного мозга и локальным отеком. Увеличение диаметра спинного мозга в области локализации саркоидозных гранулем вызывает сужение «дурального мешка».
Необходимо подчеркнуть, что в большом числе случаев саркоидоза головного и спинного мозга можно высказаться с достаточной степенью уверенности о характере процесса, не прибегая к дополнительным инвазивным нейрохирургическим способам диагностики.
Случаи саркоидоза головного мозга с псевдотуморозным течением заслуживают наибольшего внимания, т.к. отвечая требованию ранней диагностики, они в прогностическом плане нередко благоприятны.
При предположительной диагностике нейросаркоидоза и исчерпании всех ресурсов неинвазивных методов исследования для подтверждения диагноза необходимо использовать все возможные инвазивные методы, и в этой связи
Нейросаркоидоз
следует еще раз подчеркнуть значение биопсии головного мозга, являющейся решающим диагностическим методом при нейросаркоидозе с «объемным» поражением головного и спинного мозга. Опасность осложнений биопсии головного и спинного мозга общеизвестна, однако диагностическая ценность результатов биопсии вполне оправдывает риск возникновения осложнений, связанный с ней, т.к. позволяет выбрать эффективный способ лечения.
Лечение
В лечении нейросаркоидоза оправдали себя глюкокор-тикостероиды. Тем не менее до последнего времени вопрос о дозах, наиболее рациональном способе введения этих препаратов остается спорным и полностью не разрешенным. Нет единой и общепринятой методики гормонотерапии. Многие авторы ограничивают ее продолжительность короткими курсами - 1-3 месяцами, другие удлиняют сроки от 6-12 месяцев до нескольких лет. Обычно лечение прекращают при достижении клинического эффекта, но ряд авторов и после этого рекомендуют глюкокортикостероиды для предупреждения обострения и рецидива заболевания.
Обычно глюкокортикостероиды назначали по следующей схеме: вначале обычно в течение 7 дней больные получали пульс-терапию - 1000 мг солюмедрола в/в капельно, затем больные принимали 90 мг преднизолона в сутки через день в течение месяца. По мере получения клинического эффекта, который, как правило, наступал к концу первого месяца лечения, суточную дозу снижали на 5 мг. В дальнейшем дозу препарата продолжали медленно снижать (по 5 мг преднизолона в месяц). Длительность применения преднизолона у большинства больных составляла около 1,5 лет.
При определении степени эффективности лечения или конечных результатов наблюдения за больными нейросар-коидозом мы пользовались следующими критериями.
Полное устранение симптомов интоксикации, нормализация СОЭ, исчезновение неврологических нарушений при инволюции томографических изменений в совокупности рассматривали как показатель значительного улучшения или выздоровления. Исчезновение клинических симптомов при наличии положительных томографических изменений позволяло констатировать частичное улучшение. При отсутствии существенных положительных сдвигов в
томографической картине, даже при улучшении самочувствия больных, их состояние определяли без перемен. На обострение процесса указывало возобновление прежних и появление новых неврологических нарушений, увеличение размеров старых очаговых изменений или возникновение новых.
Пользуясь этими критериями, мы могли установить, что непосредственно после окончания лечения в среднем в 92% наблюдений имеет место улучшение; в 8% наблюдений в состоянии больных не наступает заметного положительного сдвига.
Лучшие результаты были достигнуты при саркоидозе периферической нервной системы.
Следует подчеркнуть, что под влиянием гормональной терапии устранялись или значительно ослабевали головная боль, головокружение; гипоталамические, глазодвигательные и бульбарные расстройства; речевые, двигательные, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения; восстанавливалась трудоспособность.
У 28 больных произошло обострение нейросаркоидоза в виде ухудшения общего состояния, нарастания неврологических нарушений, увеличения размеров старых очаговых изменений или появления новых очагов. Из 28 больных у 9 обострения возникали на первом году после прекращения лечения, а у остальных в более отдаленные сроки. Частота обострений у 5 больных была связана как с длительностью гормонотерапии, так и самостоятельным ее прекращением. При повторном применении глюкокортикостероидов обострения нейросаркоидоза, как правило, исчезали.
Согласно нашему опыту, мы считаем необходимым проведение пульс-терапии глюкокортикостероидами с последующим медленным снижением дозы этих препаратов в следующих ситуациях:
1) при впервые выявленном нейросаркоидозе;
2) при формах нейросаркоидоза, начинающихся остро;
3) при прогредиентно текущих церебральных и спиналь-ных формах саркоидоза;
4) при обострении саркоидоза головного или спинного мозга.
Список литературы
1. Борисов С.Е. Эпидемиология саркоидоза органов дыхания. V Нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1995: 255.
2. Калиничев Г.А., Добин В.Л., Володин В.П. Саркоидоз с поражением вещества и оболочек головного мозга. Сов. мед. 1990; 4: 115-118.
3. Клецкий С.К., Фурсевич Е.М. Генерализованный саркоидоз с поражением головного мозга. Арх. пат. 1979; 1: 52-55.
4. Коломейцева И.П., Несветов А.М. Поражение нервной системы при саркоидозе. Клин. мед. 1969; 6: 68-73.
5. Макаров А.Ю., Костина З.И., Туричин В.И. Поражение нервной системы при саркоидозе. Клин. мед. 1985; 63(9): 25-32.
6. Моргунов В.А., Кистёнев Б.А., Максимова М.Ю. Церебральный саркоидоз, диагностированный с помощью биопсии. Арх. пат. 1995; 1: 67-69.
7. Рабен А.С., Левенсон О.С., Лившина Ц.М. Поражение нервной системы при саркоидозе (болезни Бенье-Бека-Шаумана). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 62(5): 680-685.
8. Сперанский А.Д. Циркуляция цереброспинальной жидкости в мозгу, его подоболочечных пространствах и нервах. В кн.: М.Г.
Дурмишьян, Д.Ф. Плецитый (ред.) Избранные труды. М.: Медицина, 1955: 161-190.
9. Уварова О.А., Земскова З.С., Гедымин Л.Е. Патоморфология саркоидоза. В кн.: А.Г. Хоменко, О.Швайгер (ред.) Саркоидоз. М.: Медицина, 1982: 42-64.
10. Babin P.W., Liu Ch., Aschenbrener C. Histopathology of neurosensory deafness in sarcoidosis. Ann. Otol. Rhinol. And Laryngol. 1984; 93(4): 389-393.
11. Boeck C. Multiple benign sarkoid of the skin. J. Cutan. A. Gen.-U-rin. Dis. 1899; 17: 634-651.
12. Brochet B., Louset P., Lagueny A. et al. Neuropathie peripherique revelatrice d?une sarcoidose. Rev. Neurol. 1988; 144(10): 590-595.
13. Brooks M.L., WangA.-M., Black P.M., HaikalN. Subdural mass lesion secondary to sarcoid granuloma and CT findings and differential diagnosis. Comput. Med. Imaging Graph. 1989; 13(2): 199-205.
14. Corriggs R.C., Markesbery W.R., Condemi J.J. Cerebral mass due to sarcoidosis. Regression during corticosteroid therapie. Neurology 1973; 23(9): 981-989.
15. Djuric B., Mandi L., Vezendi S. et al. Sarcoidosis in six European cities. 8th Int. Conf. Sarcoidosis and other Granulomatous Diseases. Cardiff, 1980: 527-531.
16. Douglas A.C., Maloney A.F.J. Sarcoidosis of the central nervous system. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1973; 36(6): 1024-1033.
17. Galassi G., Gibertoni M., Mancini A. et al. Sarcoidosis of the peripheral nerve: clinical, electrophysiological and histological study of two cases. Eur. Neurol. 1984; 23(6): 459-465.
18. Geraint J.D. Sarcoidosis. Med. Int.(Gr. Brit.) 1984; 2(10): 417-424.
19. Gerhard L., Hugo H.-H., Kryne-Kubat B. et al. Clinical course and morphology in the encephalic variant of Boeck's disease (sarcoidosis). Clin. Neuropathol. 1989; 8(4): 215.
20. Godlewski J., Charlin J.F., Brasseur G., Freger P. Sarcoidose hypothalamique avec atteinte chiasmatique. Rev. Oto-neuro-ophtal-mol. 1984; 56(4-5): 347-355.
21. Ho S.U., Berenberg R.A., Rim K.S., Dal Canto M.C. Sarcoid encephalopathy with diffuse inflammation and focal hydrocephalus shown by sequential CT. Neurology 1979; 29(8): 1161-1165.
22. Hosoda Y., Sasagawa S., Yasuda N. Epidemiology of sarcoidosis: new frontiers to explore. Curr. Opin. Pulm. Med. 2002; 8: 424-428.
23. Hosoda Y., Sasagawa S., Yamaguhi T. Sarcoidosis and tuberculosis: epidemiological similarities and dissimilarities. A review of a series of studies in a Japanese work population (1941-1996) and the general population (1959-1984). Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004; 21: 85-93.
24. Jahrsdoerfler R.A., Thompson E.G., Jons M.E.M., Cantrell R.W. Sarcoidosis and fluctuating hearing loss. Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol. 1981; 90(2 Part 1): 161-163.
25. Jawadi M.H., Hanson T.J., Schemmel J.E. et al. Hypothalamic sar-coidosis and hypopituitarism. Hormone Res. 1980; 12(1): 1-9.
26. Krumholz A., Stern B.J., Stern E.G. Clinical implications of seizures in neurosarcoidosis. Arch. Neurol. 1991; 48(8): 842-844.
27. Kubota T., Kimura M., Komai T. et al. A case of monitored by computerised tomography. Brain Nerve (Tokyo) 1979; 31(12): 1295-1302.
28. Lipton J.M., Kirkpatrick J., Rosenberg R.N. Hypothermia and Persisting Capacity to Develop Fever. Occurrence in a Patient with Sarcoidosis of the Central Nervous System. Arch. Neurol. 1977; 34(8): 498-504.
29. Mana J. Magnetic resonance imaging and nuclear imaging in sarcoidosis. Curr. Opin. Pulm. Med. 2002; 8: 457-463.
30. Matsushita M., Harada K., Matsui Y., Mikami R. Sarcoidosis of the central nervous system. 8 th Int. Conf. Sarcoidosis and other Granulomatous Diseases. Cardiff, 1980: 9-8.
31. Mibler U., Mack M., Muller-Esch G. et al. Pituitary sarcoidosis. Klin. Wochenschrift. 1990; 15(68): 342 - 345.
32. Mumenthaler M. Neurologie. Stuttgart, New York, 1986.
33. Nemni R., Galassi G., Cohen M. et al. Symmetric sarcoid polyneuro-pathe. Analysis of a sural nerve biopsy. Neurology 1981; 31(10): 1217-1223.
34. Nowak D.A.,Widenka D.C. Neurosarcoidosis: a review of its intracranial manifestation. J. Neuroimaging 2001; 11(1): 66-70.
35. Orthner H. Pathologische Anatomie und Physiologie der hypophy-sar-hypothalamischen Krankheiten. In: Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie. Herausgegeben von O. Lubarsch, F. Henke, R. Rossle. Band 13, Teil 5. Berlin, Gottingen, Heidelberg: Springer Verlag, 1955: 543-939.
36. Popper J.S., Bingham W.G., Armstrong F.S. Sarcoid Granuloma of the cerebellum. Neurology 1960; 10(10): 942-946.
37. Powers W.J., Miller E.M. Sarcoidosis mimickring glioma: case report and review of intracranial sarcoid mass lesions. Neurology 1981; 31(7): 907-910.
38. Robert F. Sarcoidosis of the Central Nervous System. Arch. Neurol. 1962; 7(11): 442-449.
39. Sadio R. Sarcoidosis. Challenge 1980; 20(1-4): 3-9.
40. Schlegel U. Neurosarcoidosis: diagnosis and therapy. Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1987; 55(1): 1-15.
41. Stern B.J., Krumholz A., Johns C. et al. Sarcoidosis and its neurological manifestations. Arch. Neurol. 1985; 42: 909-917.
42. Tenneson M. Lupus pernio. Ann. Derm. et Syph. 1892; 3: 1142-1144.
43. Trombley I.K., Mirra S.S., Miles M.L. An Electron Microscopic Study of Central Nervous System Sarcoidosis. Ultrastruct. Pathol. 1981; 2(3): 257-267.
44. Vesely D.L. Hypothalamic sarcoidosis: A new cause of morbid obesity. South. Med. J. 1989; 82(6): 758-761.
45. Vighetto A., Fischer G., Collet Ph. et al. Intramedullary sarcoidosis of the cervical spinal cord. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1985; 48: 477-479.
46. Werner W. Morbus Boeck. In: Lehrbuch der speziellen Pathologie. Hrgeg. von L.-H. Kettler. Jena: VEB G. Fischer Verlag, 1970: 137.
47. WinklerG.F. Presentation of case. New Engl. J. Med. 1990; 322(6): 388-397.
48. Whelan M., Stern J. Sarcoidosis presenting as a posterior fossa mass. Surg. Neurol. 1981; 15(6): 455-457.
Neurosarcoidosis
M.Yu. Maksimova
Research Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Key words: neurosarcoidosis, nervous system, brain.
