CC BY
37УДК 616.899-053.2:159.92
НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ СИНДРОМЕ РЕТТА
А.Г. Малое
Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера, Пермский государственный национальный исследовательский университет
Рассмотрена специфика нейропсихологических нарушений при синдроме Ретта, который относится к расстройствам аутистического спектра и имеет отдельный код в МКБ 10 - Б84.2. Синдром Ретта является моногенным заболеванием, обусловленным мутацией гена МеСР2 в Х-хромосоме. Его основными клиническими признаками считаются деменция с аутистическими чертами, апраксия со специфическими стереотипиями моющего и потирающего характера и эпилептические припадки. Приведены данные литературы и результаты собственных наблюдений.
Ключевые слова: синдром Ретта, умственная отсталость у детей, расстройства аутистического спектра.
Синдром Ретта (СР) по распространенности занимает второе место (после синдрома Дауна) среди случаев наследственного слабоумия у девочек, составляя почти 10 % случаев среди умственно отсталых пациентов женского пола. Такие пациентки нередко годами наблюдаются врачами и психологами без верного диагноза, так как ранняя диагностика СР в нашей стране пока не совершенна. В связи с этим краткий обзор данных литературы и результатов четырех собственных наблюдений представляется достаточно актуальным.
Синдром Ретта впервые описал австрийский педиатр Ан-дреас Ретт (1924-1997). В открытии этого заболевания важная роль принадлежит хорошо известному клиницистам «закону парных случаев», когда пациенты с редкой болезнью одновременно оказываются в поле зрения врача. Сам А. Ретт так описы-
© Малов А.Г., 2018 799
вает эпизод, произошедший в 1954 году: «В приемной сидели двое матерей, которые держали своих дочерей на коленях. Девочки раскачивались из стороны в сторону, а женщины держали их за руки. Вдруг девочкам удалось освободить руки и они, словно по команде, стали совершать идентичные характерные "моющие" движения. На их лицах застыло одинаковое выражение, их руки двигались по одним и тем же траекториям, взгляды одинаково были направлены вперед. Я попросил матерей не останавливать их, и меня озарила идея...».
Так как пациентки не были родственницами, возникло предположение, что их фенотипические особенности в виде регресса психического развития и особых стереотипных движений обусловлены общим генетически-детерминированным заболеванием. Обобщив результаты обследования нескольких подобных наблюдений, А. Ретт описал их в 1966 г. в статье «О необычном синдроме атрофии головного мозга при гипераммониемии в детстве» [1]. Но только в 1983 г., после публикации B. Hagberg и соавт. статьи под названием «Прогрессирующий синдром аутизма, деменции, атаксии и потери целевого использования рук у девочек» [2], болезнь была признана как «отдельная нозологическая единица» и получила свое нынешнее название в честь первооткрывателя. Уже в следующем, 1984 г. была создана Международная ассоциация СР.
Первая мутация гена МеСР2, связанная с СР, была обнаружена только в конце ХХ в. - в 1999 г. Сейчас известно, что заболевание обусловлено мутацией de novo (около 80 % случаев) или аномальной экспрессией (около 20 %) гена МеСР2, расположенного на Х-хромосоме в локусе Xq28. Ген МеСР2 кодирует белок МеСР2 (Метил-СрО-связывающий Протеин 2), который в норме в определенный момент развития головного мозга еще во внутриутробном периоде «отключает» ряд генов. Если же ген МеСР2 мутирован и «отключения» не происходит, то нарушаются процессы созревания головного мозга и развивается СР. Так как у мальчиков имеется только одна X-хромосома, то при возникновении мутации гена МеСР2 у плода не остается нормального аллеля, и ребенок, как правило, погибает еще до рождения. Поэтому рождаются с СР девочки, у которых, как известно, две Х-хромосомы. Он развивается в среднем у одной из
10 тысяч новорожденных девочек. В зависимости от того, какая именно мутация произошла, возможно проявление болезни разной степени тяжести.
Внешние проявления СР схожи с симптомами раннего детского аутизма, поэтому психиатры относят его к расстройствам аутистического спектра (РАС), код в МКБ 10 - F84.2. Нейро-психологические расстройства при СР характеризуются стадийностью с чередованием признаков задержки психического развития и утраты ранее приобретенных навыков вплоть до развития деменции.
В типичных случаях выделяют 4 стадии заболевания [2, 3]. В 1-ой стадии (стагнации), возникающей в возрасте от полугода до 1,5 лет, отмечается задержка прироста головы и психомоторного развития. Во 2-ой стадии (быстрого регресса), варьирующей по длительности от нескольких недель до нескольких лет, происходит регресс развития с потерей приобретенных до этого момента навыков речи и праксиса с заменой целенаправленных движений в руках стереотипиями моющего и потирающего характера. Лицо ребенка постепенно приобретает грустное, «неживое» выражение, взгляд становится расфокусированным или устремленным в одну точку перед собой. 3-я стадия (псевдостационарная), продолжающаяся до возраста 10 лет и более, характеризуется относительной стабилизацией состояния: развитие ребенка как бы «обгоняет» прогрессирование заболевания. В этой стадии возможно приобретение навыков социального общения, появление скудной речи, атактичной ходьбы. В 4-й стадии (поздних двигательных нарушений) наблюдается сочетание «тотальной демен-ции» с пирамидными (центральный парапарез ног или тетрапа-рез) и экстрапирамидными (гиперкинезы, ригидность) расстройствами.
Однако четкое выделение этих стадий в конкретных клинических случаях не всегда возможно. Только в одном из наших наблюдений определялись точные временные рамки 2-й стадии, когда в возрасте 1,5 лет после респираторной инфекции девочка перестала ходить и говорить, что потребовало исключения энцефалита. В остальных трех случаях пациентки в течение нескольких лет наблюдались с задержкой психического развития на фоне «резидуальных явлений перинатального поражения го-
ловного мозга» или «недифференцированного генетически-детерминированного синдрома» и стадийности заболевания родители не отмечали. Правильный диагноз с лабораторным подтверждением устанавливался, как правило, в 3-ей стадии - относительной стабилизации, когда имели место все три основных психоневрологических синдрома: глубокая умственная отсталость с чертами «аутизма», апраксия ходьбы и целенаправленных движений руками с замещением их стереотипиями, а также фокальные эпилептические припадки.
Умственная отсталость при СР проявляется, в том числе, системным недоразвитием сенсорной и моторной речи с тотальной алалией. Только одна из наших пациенток научилась к трем годам говорить несколько слов. Остальные не только никогда не говорили, но и не понимали речь. Важным признаком нейро-психологических расстройств при СР является затруднение не только вербальной, но и не вербальной коммуникации, когда ребенок даже жестами не может объяснить «чего он хочет». Так у одной из наших пациенток в возрасте 10 лет во время нахождения в соматическом стационаре возник приступ аппендицита. Несмотря на то, что мать находилась вместе с девочкой, а врачи ежедневно ее осматривали, никто не смог понять причину беспокойства ребенка до тех пор, пока не произошла перфорация аппендикса с развитием перитонита.
Навыки самостоятельной ходьбы при СР не формируются вовсе или формируются поздно, после трех лет, а походка имеет все признаки «лобной атаксии» или «астазии-абазии» вследствие апраксии ходьбы: неуверенные, неловкие шаги на широкой основе. Иногда присутствуют определенные «странности» при ходьбе. Так одна из наших пациенток шагала, раскачиваясь из стороны в сторону «на прямых ногах», в связи с чем она спускалась по лестнице хуже, чем поднималась.
Развитию мануальной апраксии иногда предшествует этап «бросания всего на пол», что может наблюдаться и у здоровых детей. Однако позднее девочки с СР утрачивают навыки манипуляций с предметами. В отличие от тетрапареза при апраксии расстраиваются именно сложные действия - ходьба, захватывание и удержание предметов, а движения конечностями в положении лежа долгие годы сохраняются в полном объеме.
Хотя мануальные и оро-лингвальные стереотипные движения очень характерны для СР, но могут наблюдаться и при других заболеваниях, протекающих с умственной отсталостью, а иногда отсутствовать при СР. Так в одном из наших наблюдений отсутствие типичных «моющих» и «потирающих» стереотипий привело к поздней диагностике СР в возрасте 6 лет, несмотря на неоднократное обследование в Федеральных центрах.
Существующие критерии диагностики СР, служащие показанием для направления на молекулярно-генетическое исследование гена МеСР2, в основном клинические. Из параклинических симптомов можно отметить гипераммониемию, на которую указывал еще А. Ретт [1], но определение аммония в крови больных умственной отсталостью в нашей стране, к сожалению, проводится крайне редко. Признаки атрофии мозга на МРТ неспецифичны и развиваются, как правило, только на поздних стадиях.
В 2010 г. группой международных экспертов пересмотрены клинические диагностические критерии СР [3]. Кроме «классической» формы, обусловленной, как правило, мутацией гена МеСР2, выделены «атипичные» варианты. К ним относятся: вариант вследствие мутации гена FOX G1 на 14 хромосоме (локус 14q13) с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующийся врожденным, как правило, более тяжелым течением, а также вариант вследствие мутации гена CDKL 5 на Х-хромосоме (локус Хр22), приводящий к развитию инфантильной эпилептической энцефалопатии 2-го типа.
Таким образом, нейропсихологические расстройства при СР являются ядром клинической картины, знание которой способствует ранней диагностике заболевания. Методы коррекции когнитивных расстройств при СР пока только разрабатываются [4]. Однако интерес к диагностике и систематизации нейропси-хологических нарушений нарастает во всех странах. Примечательно, что VIII Мировой Конгресс по СР состоялся в 2016 году в Казани.
Библиографический список
1. Rett A. On a unusual brain atrophy syndrome in hyperammonemia in childhood // Wiener Medizinische Wochenschrift. 1966. Vol. 116, no. 37. P. 723-726.
2. Hagberg B., Aicardi J., Dias K., Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases // Annals of Neurology. 1983. Vol. 14, no. 4. P. 471-479.
3. Neul J.L., Kaufmann W.E., Glaze D.G. et al. RettSearch Consortium. Rett Syndrome: Revised Diagnostic Criteria and nomenclature // Annals of Neurology. 2010. Vol. 68, no. 6. P. 944-950.
4. Berger-Sweeney J. Cognitive deficits in Rett syndrome: What we know and what we need to know to treat them // Neurobiology of Learning and Memory. 2011. Vol. 96, no. 4. P. 637-646.
NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS WITH RETT SYNDROME
A.G. Malov
Perm State Medical University named after E.A. Wagner, Perm State University
The article describes the specificity of neuropsychological disorders in the Rett syndrome, which relates to autism spectrum disorders, and has a separate code in the ICD 10 - F84.2. Rett syndrome is a monogenic disease caused by a mutation of the MeCP2 gene in the X chromosome. Its main clinical signs are dementia with autistic traits, apraxia with specific stereotypes of washing and rubbing nature and epileptic seizures. The literature data and the results of our own observations are presented.
Keywords: Rett syndrome, mental retardation in children, autism spectrum disorders.
