CC BY
9
УДК 616-005.4
Завидный Т.Ю. студент
2 курс, факультет фундаментальной медицины Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Россия, г. Москва
НЕЙРОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ АНАЛОГОВ ЭСТРАДИОЛА И НОВОГО ЭСТРОГЕНА ПРИ ИШЕМИИ
Аннотация: В этой статье обсуждается роль аналогов эстрадиола и нового эстрогена в предотвращении гибели нейронов при ишемии головного мозга. Приводится обзор результатов исследований о значении использования аналогов эстрогенов при ишемии на примере различных животных. Рассматриваются механизмы влияния эстрогенных гормонов на выживаемость нейронов головного мозга.
Ключевые слова: эстрадиол, новый эстроген, ишемия головного мозга, рецепторы эстрогенов, нейропротекторная активность.
Zavidnyi T. Yu. student
Faculty of Fundamental Medicine, M. V. Lomonosov
Moscow State University
Russia, Moscow
NEUROPROTECTIVE ACTIONS OF ESTRADIOL AND NOVEL ESTROGEN ANALOGS IN ISCHEMIA.
Abstract: This article discusses the role of estradiol and novel estrogen analogs in preventing neuronal death during cerebral ischemia. An overview of the research findings on the significance of use of estrogen analogs in ischemia using the example of various animals. The mechanisms of the influence of estrogenic hormones on the survival of brain neurons are considered.
Key words: estradiol, novel estrogen, cerebral ischemia, estrogen receptors, neuroprotective action.
Введение.
Эстрадиол - стероидныи гормон группы эстрогенов, являющиися наиболее распространенным и активным женским половым гормоном.
Биологические функции эстрадиола включают регуляцию менструального цикла у женщин, развитие женских вторичных половых признаков, таких как грудь, широкие бедра, женскии тип распределения жировои ткани в теле, развитие и поддержание женских репродуктивных тканеи, таких как молочные железы, матка, влагалище. Также эстрадиол модулирует женское половое поведение, участвует в поддержании беременности, стимулирует рост фолликулов яичника. Для данного гормона также открыто много функции, не связанных с женским репродуктивным циклам. К ним относится регуляция закрытия метафизарных хрящеи, плотности костей и их соединении, поддержание состояния кожи,
неиропротекторная активность за счет антиоксидантного действия, регуляция настроения и когнитивных процессов, регуляция продукции различных белков печенью (липопротеинов и факторов свертывания крови), влияние на кровеносные сосуды и многое другое. Биосинтез эстрадиола, как и других стероидных гормонов, начинается с холестерола. После отрезания боковой цепи и прохождения по Д5 или Д4-пуги, образуется андростендион -ключевой интермедиат биосинтеза эстрадиола. Часть андростендиона превращается в тестостерон, который впоследствии может конвертироваться в эстрадиол под воздействием фермента ароматазы. Согласно другому пути, андростендион ароматизируется в эстрон, который впоследствии преобразуется в эстрадиол при действии 17р-гидроксистероид дегидрогеназы.
В период репродуктивной" активности у женщин, большая часть эстрадиола синтезируется клетками гранулезы яичников путем ароматизации андростендиона (продуцируемого клетками теки фолликулов) в эстрон с последующей" конвертацией" последнего в эстрадиол 17р-гидроксистероид дегидрогеназой. Меньшее количество эстрадиола образуется корковым веществом надпочечников, и, у мужчин, яичками. Также эстрадиол образуют клетки жировои" ткани, мозга и артериальной" стенки. Биологическое действие эстрадиола реализуется через рецепторы эстрогенов (estrogen receptors, ERs), которые являются ядерными рецепторами стероидных гормонов. Существует два подтипа ER, ERa и ERp, оба из которых могут активироваться эстрадиолом. Результатом активации таких рецепторов является модуляция транскрипции и экспрессии генов, что является главным механизмом действия эстрадиола в организме. Эстрадиол также действует через мембранные рецепторы эстрогенов (membrane ERs, mERs), такие как GPER (GPR30), которые являются недавно открытыми неядерными рецепторами эстрадиола, опосредующими его быстрые негеномные эффекты. В отличие от ER, GPER являются селективными по отношению именно к эстрадиолу и обладают очень низким сродством к другим эндогенным эстрогенам, таким как эстрон и эстриол.
Неиропротекторная активность аналогов эстрадиола и нового эстрогена при ишемии: трансляционные приложения
В этом обзоре обобщаются знания авторов о нейропротекторной эффективности эстрадиола и других эстрогенных агентов в животной модели кратковременной" глобальной" ишемии, которая приводит к селективной" медленной" гибели гиппокампальных CA1 нейронов и связанным с этим когнитивным дефицитам. Авторами показано, что эстрадиол не дает погибнуть значительному числу CA1 пирамидных нейронов, которые погибли бы вследствие глобальной" ишемии. Для достижения такого эффекта, эстрадиол должен вводиться предварительно в течение долгого времени в физиологических дозировках или во время реперфузии единоразово. Вдобавок к стимуляции выживания нейронов, оба способа введения эстрадиола вызывали измеримое усиление когнитивных функции". Более того, эстрадиол и аналоги эстрогена, которые не связываются с классическими
эстрогеновыми ядерными рецепторами, показывают нейропротекторную активность у самок средних лет, лишенных овариальных гормонов на длительным период времени (8 недель). Таким образом, нефеминизирующие эстрогены могут представлять новый терапевтическим подход для лечения повреждения нейронов, связанного с глобальной ишемией
Эстрогены и ишемия головного мозга
Инсульт является третьей по частоте встречаемости причиной смерти в Соединенных Штатах и основной причинои" инвалидности у взрослых. Из 600 000 новых жертв каждый год 30% умирают, а еще почти 30% становятся инвалидами с серьезными и постоянными повреждениями. Временная глобальная ишемия возникает вследствие остановки сердца, кардиохирургических вмешательств, обильного кровотечения, неполного утопления и отравления угарным газом и поражает ~ 200 000 американцев каждый" год. Временная глобальная ишемия вызывает селективную отсроченную гибель нейронов CA1 гиппокампа у людей" и может привести к серьезным неврологическим последствиям, из которых когнитивным дефицит является наиболее значимым. На данный" момент разработано мало безопасных и эффективных способов лечения, способствующих снижению гибели нейронов и когнитивном дисфункции, связанной" с ишемиеи" В настоящее время хорошо известно, что эндогенные и экзогенные эстрогены оказывают глубокое неиропротективное действие на животных моделях очаговой" (инсульт) и глобальной" ишемии. Потребление фитоэстрогенов (эстрогенов растительного происхождения) с пищей также может улучшить результаты после очаговой" и глобальной" ишемии у крыс. В культивируемых нейронах эстрогены могут снижать гибель клеток, вызванную экситотоксинами (например, глутаматом), окислительным стрессом, ß-амилоидом и депривацией сыворотки. Более того, сообщается, что эстрогены уменьшают вызванное ишемиеи" повреждение тканей, таких как почки и сердце, и уменьшают апоптоз гладких мышц сосудов. Многоцентровое исследование женщин в постменопаузе также показало, что более длительное воздействие эстрогенов яичников может защитить от ишемического инсульта. Таким образом, эстрогены имеют большие перспективы в качестве потенциальных терапевтических агентов при лечении ишемии. Тем не менее, клиническое использование эстрадиола и родственных эстрогенов у женщин в менопаузе остается спорным. Многочисленные клинические испытания поставили под сомнение способность гормональной" терапии снижать частоту сердечно- сосудистых заболеваний, инсульта и деменции у женщин в постменопаузе. Другое клиническое исследование не выявило положительного влияния эстрадиола на частоту возникновения инсульта; действительно женщины в постменопаузе, получавшие лечение эстрадиолом, имели повышенный" риск развития инсульта и худших неврологических исходов. Нынешняя ситуация подчеркивает важность исследовании" на животных для решения оставшихся без ответа вопросов относительно эффективности гормонального лечения для уменьшения степени
повреждения нейронов, вызванного ишемиеи" и связанных с ним когнитивных нарушении.
Научно-исследовательские лаборатории инициировали исследование неиропротекторного действия наиболее распространенного эстрогена яичника, 17ß- эстрадиола (в дальнеишем — эстрадиола), на животных моделях глобальной ишемии около 10 лет назад. Глобальная ишемия, вызванная окклюзией четырех сосудов (4-VO) у крыс, возможно, является лучшей общепризнанной моделью глобальной ишемии на животных. Короткий эпизод (10 минут) вызывает селективную гибель пирамидных неиронов СА1 и, как и у людеи" приводит к отсроченному началу когнитивного неврологического дефицита. Ингибирующие интернеироны СА1 и практически все неироны в соседнем СА2 или переходной зоне СА3 и зубчатой извилине выживают. За исключением нескольких рассеянных неиронов и/или пирамидальных неиронов в коре головного мозга, другие неироны не гибнут. Хотя модель 4-VO фактически удаляет пирамидные неироны СА1 гиппокампа на 7 днеи" начало гистологически детектируемой гибели неиронов откладывается на 2-3 дня, что позволяет проводить молекулярные исследования клеток, «умирающих» в условиях, при которых потеря клеток еще не очевидна. Эта модель также клинически соотносится с глобальной ишемиеи", связанной с остановкой сердца у людеи" и дает возможность сравнивать изменения в экспрессии генов в неиронах уязвимого CA1 с таковыми с резистентном CA3. Более того, поскольку циркуляция крови в черепной коробке полностью заблокирована (а не снижена, как при гипотонии), мониторинг кровотока не является необходимым. Невозможно использовать возможности трансгенных мышеи" для изучения глобальной ишемии, потому что трудно добиться отсроченнои" селективной гибели клеток гиппокампа у большинства штаммов мышеи" В то время, когда авторы начинали выполнение работы, было мало доказательств того, что эстрадиол уменьшал гибель неиронов CA1 и уменьшал когнитивный дефицит, связанный с гибелью ишемизированных клеток после глобальной ишемии. Как описано в следующем обзоре, в настоящее время авторы изучили ряд клинически значимых проблем, в том числе сроки и пути введения гормонов, клеточные и молекулярные механизмы неиропротективного деиствия эстрадиола, степень, с которой выживание неи"ронов коррелирует с функциональными результатами, а также влияние возраста и длительной сниженной продукции гормонов.
Предварительная обработка эстрадиолом у молодых животных
Сначала авторы исследовали влияние введения эстрадиола на гибель неиронов, вызванную глобальной ишемиеи", у молодых самцов песчанок. Авторы обнаружили, что эстрадиол, вводимый на уровнях, используемых для гормональной терапии у женщин в постменопаузе, вмешивается в апоптотические каскады (например, повышает активность каспазы-3) у самцов песчанок и обеспечивает надежную защиту от индуцированной ишемиеи" гибели клеток в CA1 гиппокампа. Впоследствии авторы показали,
что 2-недельная предварительная обработка физиологическими уровнями эстрадиола (30-60 пг/мл у крыс, диапазон циркулирующих уровней при подготовительном фазе менструального цикла) ослабляет вызванную ишемиеи" гибель клеток СА1 у молодых самок песчанок и овариэктомизированных (OVX) самок песчанок и крыс. Таким образом, предварительная обработка эстрадиолом является неирозащитнои для молодых самок и крыс и песчанок.
Клеточные и молекулярные медиаторы защитного деиствия эстрадиола
Деиствие эстрогенов опосредуется, по краинеи мере, частично, связыванием с классическими рецепторами эстрогена ERa и -в, которые традиционно считаются функционирующими как лиганд-активируемые факторы транскрипции. Активация ERa и -в лигандом приводит к образованию димера рецептора с высокой аффинностью к специфическим последовательностям ДНК (элементам эстрогенного ответа) в промоторах генов-мишенеи". ER-димер также может взаимодеиствовать с другими элементами ДНК для регуляции транскрипции других генов, такими как саиты AP1 (известным как «связанныи» механизм), и связываться с корегуляторами, которые функционируют как энхансеры или репрессоры транскрипции. В дополнение к этим геномным деиствиям эстрогены деиствуют через пути внутриядерных сигналов, косвенно влияя на транскрипцию других генов-мишенеи. Исследования с участием ERa и ERe селективных агонистов и мышеи" с целевыми делециями ERa и ERe показывают, что ERa является критически важным для защиты эстрадиола от повреждения неиронов у животных, перенесших окклюзию средней мозговой артерии, модель очаговой ишемии и клинически значимая модель ишемического инсульта у человека. Этот вывод был подтвержден у крыс с использованием фармакологических агентов, которые избирательно нацелены на ERa и ERe. Совсем недавно исследования на мышах, у которых ERa был нокаутирован в определенных типах клеток, показали, что неирональныи" но не микроглиальный ERa необходим для неиропротекции после MCAO у самцов и самок животных.
Исследования показали, что неиропротекторное деиствие эстрадиола опосредуется классическими ER. Причем функции разных подтипов ER различаются в зависимости от типа ишемии: неиропротекторная активность при локальной ишемии опосредуется ERa, а при глобальной ишемии ERa и ERe. Интересно, что как введение эстрадиола, так и глобальная ишемия заметно и селективно усиливают экспрессию ERa в CA1. Подобные увеличения экспрессии ERa в кортикальных неиронах были зарегистрированы после MCAO, предполагая, что повышенная экспрессия ERa может быть общей реакцией на ишемию головного мозга.
Авторы также изучили роль эндогенного фактора роста, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1), как важнеишего комедиатора неиропротективного деиствия эстрадиола. И эндогенныи" и экзогенный IGF1
действуют в раннем постишемическом периоде, снижая апоптотическую гибель нейрональных клеток и способствуя ремоделированию сосудов после гипоксии-ишемии. Достоверные доказательства указывают на перекрестную связь между передачей" сигналов ER (прежде всего ERa) и IGF1 в клеточном действии эстрадиола в мозге. Физиологическое значение этих взаимодействии" подчеркивается наблюдением, что активация рецепторов IGF1 мозга имеет решающее значение для эстроген- зависимых репродуктивных поведений, нейроэндокринных реакций, синаптического ремоделирования, дифференцировки нейронов и выживания нейронов. Передача сигналов рецептора IGF1 является критической" для защиты предварительной" обработкой" эстрадиолом нейронов гиппокампа CA1 от индуцированной" ишемиеи" гибели клеток.
В мозге эстрадиол и IGF1 действуют через свои родственные рецепторы, связывая активируемую митогеном протеинкиназу (МАРК) и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K). При стимуляции эстрадиолом рецепторы ERa и IGF1 образуют макромолекулярный сигнальный" комплекс в плазматической" мембране, который" рекрутирует и активирует нисходящие киназы, включая MAPK. Глобальная ишемия также способствует быстрому дефосфорилированию и инактивации МАРК p42/44 и белка, связывающего фактор транскрипции с фактором САМР, оцененного через 1 и 3 ч после ишемии. Предварительная обработка эстрадиолом вмешивается на уровне передачи сигналов ERK/MAPK для предотвращения индуцированного ишемиеи" дефосфорилирования и инактивации ERK и CREB, демонстрируя, что эстрадиол действует через классические рецепторы ER и IGF1, которые сходятся на ERK/ MAPK и CREB, чтобы способствовать выживанию нейронов после глобальной" ишемии. Ишемия также активирует каспазу-3 и подавляет антиапоптотическии" белок Bcl-2, известный" ген-мишень CREB в CA1. Предварительная обработка эстрадиолом также обращает эти реакции на ишемию. Интересно, что блокада ERK/ MAPK не предотвращает вызванное ишемиеи" подавление Bcl-2, которое может быть прямой" мишенью для ERa. Следовательно, экспрессия Bcl-2 может быть необходимой, но недостаточной" для выживания нейронов перед лицом глобальной" ишемии.
Предварительная обработка эстрадиолом также улучшает функциональные результаты после глобальной ишемии.
Данные, представленные выше, ясно показывают, что предварительная обработка животных физиологическими уровнями эстрадиола ослабляет повреждение гиппокампа, связанное с глобальной" ишемией. На самом деле это было подтверждено многими исследователями в течение последнего десятилетия, и предварительная обработка эстрадиолом, по-видимому, регулирует большое количество нижестоящих эффекторов выживания нейронов после глобальной" ишемии. Это включает активацию ERK / MAPK, PI3K и CREB, активацию Bcl-2, BDNF и селадина-1, а также ингибирование GSK-3P и dickkopf-1 (антагонист сигнального пути Wnt / P-catenin), ослабление активности NADPH-оксидазы и снижение образования
супероксида. Некоторые из этих механизмов, включая пути как для ERa, так и для ERß, также относятся к неиропротективным действиям эстрадиола в культивируемых неиронах гиппокампа, подверженных воздеиствию экситотоксического глутамата. Хотя о влиянии предварительной обработки эстрадиолом на выживаемость неиронов известно много, его влияние на функциональные результаты, оцениваемые поведенчески, изучено хуже. Авторы проверяли, улучшает ли предварительная обработка эстрадиолом индуцированный ишемиеи" дефицит зрительной и пространственной рабочей памяти у молодых самок крыс OVX. Глобальная ишемия значительно ухудшает зрительную и пространственную память, оцениваемую с помощью тестов по распознаванию и размещению объектов, при оценке через 6-9 днеи" после травмы. Эстрадиол устраняет нарушение зрительной памяти, а также предотвращает вызванные ишемиеи" дефициты в тестах пространственной памяти с короткими (1, 7 мин), но не более длительными (15 мин) интервалами удерживания. Таким образом, эстрадиол на близком физиологическом уровне улучшает функциональное восстановление после глобальной ишемии. Другие показали улучшение показателей в водном лабиринте Морриса, классическом тесте функции гиппокампа, у крыс с ишемиеи", предварительно получавших эстрадиол. Захватывающий отчет другого исследователя показал, что 15-дневная предварительная обработка эстрадиолом до ишемии спасла неироны CA1 и обеспечила значительные когнитивные преимущества, которые продолжались в течение 6 месяцев после ишемии. Эти результаты имеют важное значение для вмешательства в неврологических последствиях, связанных с глобальной ишемиеи".
Результаты, полученные к настоящему времени, показывают, что предварительная обработка эстрадиолом уменьшает общее повреждение гиппокампа, вызванное ишемиеи", и когнитивныи" дефицит. Сеичас авторы начинают оценивать функциональную целостность синаптическои" пластичности на основе гиппокампа после ишемии. Чтобы решить эту проблему, они измеряют базальную синаптическую передачу и синаптическую пластичность в синапсах CA1 от ишемических крыс с предварительной обработкой эстрадиолом или без нее. Как сообщают другие, их предварительные результаты свидетельствуют о том, что глобальная ишемия значительно ухудшает базальную синаптическую передачу при синапсах колафферта-CAl Шаффера и устраняет долгосрочное потенцирование через 3 дня после травмы. Предварительная обработка эстрадиолом предотвращает вызванный ишемиеи" дефицит как базальнои" синаптическои" передачи, так и LTP. Таким образом, как поведенческие, так и электрофизиологические данные подтверждают вывод о том, что длительная предварительная обработка эстрадиолом на физиологическом уровне улучшает функциональную целостность инсультированных пирамидных неи"ронов СА1 гиппокампа.
Заключение.
Полученные данные свидетельствуют о том, что долговременная предварительная обработка эстрадиолом может улучшать выживаемость неиронов гиппокампа, что также приводит к улучшенным результатам с точки зрения работы мозга и его функциональных характеристик. Таким образом, показана одна из сторон функциональной активности эстрадиола, характеризующая его неполовые влияния.
Использованные источники:
1) Смирнова О.В.; Физиология эндокринной системы // КДУ. - 2018. С. 140.
2) Смирнов А.Н.; Эндокринная регуляция. Биохимические и физиологические аспекты: учебное пособие // ГЭОТАР- Медиа. -2009. С. 368.
3) Карева Е. Н.; Эстрогены и головной мозг // Вестник Россиискои академии медицинских наук. — 2012. — Т. 67. — No. 2.
4) Brown CM, Suzuki S, Jelks KA, Wise PM.; Estradiol is a potent protective, restorative, and trophic factor after brain injury // Semin Reprod Med. - 2009. Vol. 27, P. 240-249.
5) Lebesgue D, Chevaleyre V, Zukin RS, Etgen AM.; Estradiol rescues neurons from global ischemia- induced cell death: multiple cellular pathways of neuroprotection // Steroids. - 2009. Vol. 74, P. 555-561.
6) Merchenthaler I, Dellovade TL, Shughrue PJ.; Neuroprotection by estrogen in animal models of global and focal ischemia // Ann N Y Acad Sci. - 2003. Vol. 1007, P. 89-100.
7) Gibson CL, Gray LJ, Murphy SP, Bath PM.; Estrogens and experimental ischemic stroke: a systematic review // J Cereb Blood Flow Metab. - 2006. Vol. 26, P. 1103-1113.
8) Simpkins JW, Wen Y, Perez E, Yang S, Wang X.; Role of nonfeminizing estrogens in brain protection from cerebral ischemia: an animal model of Alzheimer's disease neuropathology // Ann N Y Acad Sci. - 2005. Vol. 1052. P. 233-242.
9) de Lecinana MA, Egido JA, Fernandez C, Martinez-Vila E, Santos S, Morales A, Martinez E, Pareja A, Alvarez-Sabin J, Casado I.; Risk of ischemic stroke and lifetime estrogen exposure // Neurology. - 2007. Vol. 68, P. 33-38.
