CC BY
41
УДК 617.7 медицина
© И.Р. Газизова, С.Р. Зайнуллина, 2018
14.01.00 - Клиническая
НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С НЕПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ
Газизова Ильмира Рифовна, доктор медицинских наук, врач-офтальмолог, Медицинский научный центр, ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 5, тел.: (812) 323-65-18, e-mail: ilmira [email protected].
Зайнуллина Светлана Рамилевна, врач-офтальмолог, отделение офтальмологии № 1, ГБУЗ Республики Башкортостан «Городская клиническая больница № 10», Россия, 450112, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Кольцевая, д. 47, тел.: (347) 260-55-25, e-mail: [email protected].
Работа посвящена изучению нейропротективного эффекта препарата Семакс у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией. В соответствии с классификацией Американской диабетической ассоциации, всех пациентов разделили на 4 группы, три из которых в течение 10 дней интраназально получали Семакс 0,1 %. Группу контроля составили 15 человек, не страдающих сахарным диабетом. Офтальмологическое обследование больных до лечения выявило снижение остроты зрения, увеличение светочувствительности сетчатки, уменьшение абсолютных и относительных скотом. Наиболее значимые изменения определены у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией с наличием на сетчатке выраженных микроаневризм, точечных и штрихообразных микрогеморрагий. При проведении оптической когерентной томографии в группе пациентов без признаков поражения на глазном дне (I группа) после курса применения препарата Семакс отмечали стабильность показателей морфометрии макулярной сетчатки как в центральной зоне, так и в парафовеа. Во II группе, у пациентов которой определяли начальную стадию непролиферативной диабетической ретинопатии, наблюдалось снижение толщины сетчатки в фовеа и незначительное снижение данного показателя в других отделах центральной зоны. У пациентов со средней степенью непролиферативной диабетической ретинопатии (III группа) наблюдалось уменьшение толщины сетчатки до субнормальных значений в верхнем и нижнем секторе внутренней зоны и верхнем и носовом секторе наружных зон макулярной области. Таким образом, анализ результатов проведенного исследования показал высокую эффективность применения препарата Семакс у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией.
Ключевые слова: непролиферативная диабетическая ретинопатия, нейропротективное лечение, Семакс, оптическая когерентная томография.
NEUROPROTECTIVE THERAPY IN PATIENTS WITH NON-PROLIFERATIVE DIABETIC RETINOPATHY
Gazizova Il'mira R., Dr. Sci. (Med.), ophthalmologist, Medical Scientific Centre «Institute of Experimental Medicine», 5 Universitetskaya Embankment St., Saint Petersburg, 199034, Russia, tel.: (812) 323-65-18, e-mail: ilmira [email protected].
Zaynullina Svetlana R., ophthalmologist, City Clinical Hospital № 10, 47 Kol'tsevaya St., Ufa, 450112, Russia, tel.: (347) 260-55-25, e-mail: [email protected].
The paper considers the study of the neuroprotective effect of the drug Semax in patients with non-proliferative diabetic retinopathy. According to the classification of the American Diabetes Association, all patients were divided into 4 groups, three of which received Semax 0.1% intranasally within 10 days. The control group consisted of 15 people who did not suffer from diabetes mellitus. Ophthalmological examination of patients before treatment revealed impaired visual acuity, increased photosensitivity of the retina, a decrease in absolute and relative scotomata. The most significant changes were detected in patients with non-proliferative diabetic retinopathy with significant retinal microaneurysms, punctate and dash-like micro hemorrhages on the retina. When conducting optical coherence tomography in the group of patients with no evidence of lesion on the fundus of eye (group I), after a course of therapy with the drug Semax, the stability of the parameters of morphometry of macular retina was noted both in the central zone and in the parafovea. Patients of group II, with the initial stage of nonproliferative diabetic retinopathy, had retinal thickness decrease in the fovea, and a slight decrease of this parameter in other parts of the central zone. Patients with an average degree of non-proliferative diabetic retinopathy (group III) had a decrease in retinal thickness to subnormal values in the upper and lower sectors of the inner zone and the upper and nasal sectors of the outer zones of the macular area. Thus, the analysis of the results of the study showed a high efficacy of Semax in patients with non-proliferative diabetic retinopathy.
Key words: non-proliferative diabetic retinopathy, neuroprotective treatment, Semax, optical coherence tomography.
Введение. Диабетическая ретинопатия (ДР) является основной причиной слепоты у людей трудоспособного возраста во всех экономически развитых странах и третьей по частоте причиной понижения зрения у людей старше 65 лет [1, 5]. Несмотря на то, что представление о ДР как сосудистом осложнении сахарного диабета (СД) остается доминирующим [4, 8, 10], в последние годы появились исследования, свидетельствующие о повреждении нейрональных структур сетчатки при СД еще до сосудистых изменений, определяемых с помощью электрофизиологических и психофизических тестов [2]. В 2003 г. A.J. Barber в работе «Новый взгляд на диабетическую ретинопатию как нейродегенеративное заболевание глаза» показал, что в сетчатке при СД происходит апоптоз и постепенная утрата нейронов, изменение экспрессии кислого фибриллярного глиального белка в астроцитах и клетках Мюллера, активация микроглии [7]. Митохондриальный окислительный стресс также рассматривается в качестве причины повреждения нейрональных структур сетчатки, приводящей к усилению апоптоза клеток и активации глии [9, 11]. Также считается, что нарушение функционирования рецепторов инсулина (IRS-2) [6] ведет к апоптозированию нейронов и клеток сосудов при диабете человека и лабораторных животных в результате нарушения инсулинзависимой анаболической активности клеток, а также синтеза белков в них [6, 12].
В настоящее время лечение начальных стадий ДР направлено на коррекцию метаболических и компенсацию микроциркуляторных нарушений. Широкое применение нашли ангиопротекторные и антиоксидантные препараты. Поражение клеток нейроэпителия сетчатки обусловливает включение препаратов нейропротекторного действия в комплекс консервативной терапии ДР. Одним из таких препаратов является Семакс - лекарственное средство, относящееся к классу регуляторных пептидов и оказывающее нейропротекторное, антиоксидантное и антигипоксическое действие. Семакс в малых дозах улучшает энергетические процессы нервной ткани, увеличивает ее адаптационные возможности, повышает ее устойчивость к стрессовым повреждениям, а также гипобарической и сосудистой гипоксии [3].
Цель: изучить нейропротективный эффект препарата Семакс у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией.
Материалы и методы исследования. В продольном проспективном исследовании было проведено обследование 60 больных (120 глаз) с СД 1 и 2 типа с длительностью заболевания от 5 до 10 лет. Критерии включения: пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с компенсированным СД (глюкоза крови 5-7 ммоль/л, гликированный гемоглобин 4,5-6,5 %) и прозрачными глазными средами, а также наличие информированного добровольного согласия. Критериями исключениями являлись наличие глаукомы и возрастной макулярной дегенерации, острые воспалительные и неврологические заболевания, прием нейропротекторов других фармакологических групп.
Сегодня имеется несколько классификаций ДР. Американская диабетическая ассоциация (АДА, 2000) классифицирует состояние сетчатки при непролиферативной диабетической ретинопатии (НПДР) как:
• ДР 0 - на глазном дне нет признаков поражения;
• НПДР 1 (начальная стадия НПДР) - наличие микроаневризм и точечных геморрагий;
• НПДР 2 (средняя степень НПДР) - наличие на сетчатке микроаневризм более чем в 2 квадрантах, точечных и штрихообразных микрогеморрагий.
Основываясь на классификации АДА, всех пациентов разделили на 4 группы: I группа -19 человек с ДР 0, II группа - 20 пациентов с НПДР 1, III группа - 21 больной с НПДР 2. IV группу составили 15 человек, не страдающих СД (группа контроля). Рандомизацию больных не проводили.
В течение 10 дней пациенты I, II и III групп получали Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин («Семакс 0,1 %», фирма-производитель ИНПЦ «Пептоген», Россия) (свидетельство об аккредитации на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов № 1429 от 30.12.2016). Препарат вводили интраназально по 2-3 капли 3 раза в день в каждый носовой проход. В группе контроля препарат Семакс был заменен на физиологический раствор.
Офтальмологическое обследование больных до и после лечения включало в себя визометрию, офтальмоскопию, статическую автоматическую периметрию по протоколу 10 : 2 (центральное поле зрения) с определением интегральных показателей локальных дефектов MD (Mean Deviation) и PSD (Pattern Standard Deviation) (Клинический компьютерный периметр Octopus 900 «Haag-Streit AG», Щвейцария), оптическую когерентную томографию сетчатки по протоколам: «толщина макулы» с определением толщины слоя нервных волокон в 4 меридианах,
«анализ толщины слоя нервных волокон сетчатки» (оптический когерентный томограф Cirrus HD-OCT, «Carl Zeiss Meditec AG», Германия).
Статистическую обработку данных выполняли с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США). Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики с использованием проверки выборки на соответствие законам нормального распределения вероятностей признака в сравниваемых группах и равенства генеральных дисперсий. При наличии нормального распределения оценку достоверности различий осуществляли по t-критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Статистически значимыми считали изменения при p = 0,05.
Результаты исследования и обсуждение. Осуществлено офтальмологическое обследование пациентов до лечения и выявлено некоторое снижение остроты зрения во всех группах, но наиболее значимое (до 0,75 ± 0,01) у пациентов с НПДР 2 (табл. 1).
Таблица 1
Динамика остроты зрения пациентов с НПДР на фоне применения препарата Семакс
Группы Острота зрения
До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца
I 0,81 ± 0,04 0,9 ± 0,01* 0,88 ± 0,04*
II 0,79 ± 0,03 0,87 ± 0,02* 0,84 ± 0,07
III 0,75 ± 0,01 0,84 ± 0,03* 0,81 ± 0,06
IV 0,9 ± 0,02 0,95 ± 0,05 0,95 ± 0,05
Примечание: * - р < 0,05 статистически значимые различия у пациентов до и после лечения
При проведении статической автоматической периметрии наблюдали снижение светочувствительности сетчатки и появление абсолютных и относительных скотом в I, II и III группах. По результатам оптической когерентной томографии в I, II и III группах выявлено незначительное увеличение толщины сетчатки в макулярной области, не выходящее за пределы возрастных норм.
После проведенного курса лечения через 1 месяц было отмечено повышение остроты зрения в I, II и III группах. В I группе улучшение произошло на 0,09 ± 0,01, во II группе на 0,08 ± 0,05 и в III группе на 0,09 ± 0,03 (р < 0,05). В контрольной группе было также отмечено повышение остроты зрения, однако оно было незначительным и статистически недостоверным.
При обследовании пациентов через 3 месяца было выявлено незначительное снижение остроты зрения во всех группах по сравнению с результатами, полученными через месяц после начала лечения. Однако стоит отметить, что относительно исходного уровня острота зрения была выше в I, II и III группах, а также существенно не отличалась в IV группе. Изменения остроты зрения после лечения представлены в таблице 1.
Анализ результатов статической автоматической периметрии (табл. 2) показал статистически значимое увеличение светочувствительности сетчатки в I, II и III группах, уменьшение среднего отклонения от возрастной нормы, а также уменьшение абсолютных и относительных скотом. В контрольной группе изменений по результатам статической автоматической периметрии отмечено не было.
Таблица 2
Динамика показателей статической периметрии у пациентов с НПДР на фоне применения препарата Семакс_
Параметры I группа II группа III г руппа IV г руппа
до после до после до после до после
MD, dB -1,9 ± 0,08 -1,7 ± 0,04* -2,2 ± 0,05 -2,1 ± 0,08* -2,8 ± 0,05 -2,6 ± 0,06* -0,8 ± 0,07 -0,8 ± 0,06
PSD, dB 2,0 ± 0,05 1,9 ± 0,03* 2,5 ± 0,11 2,3 ± 0,09* 3,3 ± 0,14 3,0 ± 0,08* 1,5 ± 0,03 1,5 ± 0,06
Примечание: * - р < 0,05 статистически значимые различия у пациентов до и после лечения
При проведении оптической когерентной томографии у пациентов контрольной и I, II и III групп выявлены различия в показателях толщины сетчатки (табл. 3). В группе пациентов с ДР 0 (без изменений на глазном дне) после курса применения препарата Семакс отмечали стабильность показателей морфометрии макулярной сетчатки как в центральной зоне, так и в парафовеа. Во II группе (с начальными изменениями) до лечения отмечали увеличение толщины сетчатки по сравнению с группой контроля, что, видимо, связано с гипоксическими явлениями и изменениями
в микроциркуляции сетчатки у пациентов с НПДР. После курса лечения препаратом Семакс у пациентов этой группы наблюдалось снижение толщины сетчатки в фовеа и незначительное уменьшение данного показателя в других отделах центральной зоны. Увеличение толщины сетчатки, не выходящее за
допустимые возрастные нормы, также наблюдали у пациентов с НПРД 2 (с выраженными изменениями на сетчатке). У данной группы пациентов после лечения также наблюдался положительный эффект. Уменьшение толщины сетчатки до субнормальных значений было отмечено в верхнем и нижнем секторе внутренней зоны и верхнем и носовом секторе наружных зон макулярной области. В группе контроля при сравнении результатов толщины сетчатки до и после лечения статистически значимых различий не выявлено.
Таблица 3
Динамика толщины сетчатки в макулярной области у пациентов с НПДР на фоне лечения препаратом Семакс_
Толщина сетчатки, I группа II группа III группа IV группа
мкм до после до после до после до после
Fovea centralis 243,18 ± 241,98 ± 258,19 ± 252,17 ± 283,21 ± 281,89 ± 232,36 ± 233,21 ±
2,71 3,02 1,89 2,11* 2,45 3,54 2,39 2,11
Temporal inner macula 295,72 ± 294,16 ± 297,94 ± 296,37 ± 300,45 ± 298,88 ± 256,37 ± 255,88 ±
4,12 2,18 1,86 2,20 5,17 4,82 3,18 3,02
Superior inner macula 296,93 ± 296,14 ± 298,46 ± 297,12 ± 304,55 ± 300,96 ± 262,14 ± 262,61 ±
3,17 1,98 4,79 2,41 1,75 1,57* 2,57 2,73
Nasal inner macula 300,14 ± 299,92 ± 304,29 ± 300,97 ± 305,14 ± 304,91 ± 261,51 ± 260,97 ±
3,16 4,03 2,01 1,99* 4,13 3,48 2,75 4,66
Inferior inner macula 289,49 ± 285,74 ± 297,41 ± 296,49 ± 299,07 ± 297,78 ± 265,46 ± 265,56 ±
2,17 1,79* 4,06 3,69 1,12 2,06* 3,19 3,64
Temporal outer macula 276,03 ± 272,83 ± 279,37 ± 276,63 ± 281,19 ± 280,19 ± 239,19 ± 239,99 ±
1,77 1,74* 4,04 3,43 2,14 5,04 2,96 1,74
Superior outer macula 264,09 ± 263,74 ± 266,94 ± 264,13± 270,81 ± 265,45 ± 255,74 ± 254,96 ±
4,19 3,96 2,87 2,65 1,97 3,14* 1,56 1,99
Nasal outer macula 275,65 ± 275,06 ± 277,61 ± 276,85 ± 281,78 ± 278,95 ± 261,65 ± 262,01 ±
4,25 2,61 2,19 3,37 1,99 1,65* 2,36 1,93
Inferior outer macula 256,87 ± 255,28 ± 269,65 ± 268,21 ± 277,98 ± 276,81 ± 247,21 ± 247,05 ±
3,18 2,64 3,29 2,54 4,44 1,63 2,04 1,78
Примечание: достоверные различия * - р < 0,05 до и после лечения
Проанализировав полученные сведения по динамике морфометрических показателей макулярной области сетчатки до и после применения препарата Семакс у пациентов с НПДР, можно сделать вывод о том, что уменьшение толщины сетчатки до субнормальных значений связано с положительным антигипоксическим и нейропротективным воздействием препарата.
Субъективно пациенты положительно оценивали проведенное лечение, отмечая в основном повышение остроты зрения и усиление яркости предметов.
Выводы:
1. Анализ результатов проведенного лечения показал высокую эффективность применения препарата Семакс у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией.
2. У пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией после применения препарата Семакс выявлено повышение остроты зрения, особенно в группе с отсутствием изменений на сетчатке. В остальных группах наблюдали стабилизацию зрительных функций.
3. По данным статической автоматической периметрии у пациентов как с непролиферативной диабетической ретинопатией, так и с отсутствием изменений на сетчатке после применения препарата Семакс отмечено увеличение светочувствительности сетчатки и уменьшение абсолютных и относительных скотом.
4. После курса применения препарата Семакс у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией по данным оптической когерентной томографии нивелировались различия в толщине макулярной зоны сетчатки относительно показателей до лечения.
Список литературы
1. Астахов, Ю. С. Диабетическая ретинопатия (тактика ведения пациентов) / Ю. С. Астахов, Ф. Е. Шадричев, А. Б. Лисочкина // РМЖ «Клиническая офтальмология». - 2004. - № 2. - С. 85-92.
2. Мальцев, Э. В. Нейродегенерация и нейропротекция при диабетической ретинопатии / Э. В. Мальцев, А. В. Зборовская, А. Э. Долохова // Офтальмологический журнал (Украина). - 2012. - № 1 (444). - С. 67-72.
3. Полунин, Г. С. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата «Семакс» при заболеваниях зрительного нерва / Г. С. Полунин, С. М. Нуриева, Д. Л. Баяндин, Н. Л. Шеремет, Л. А. Андреева // Вестник офтальмологии. - 2000. - Т. 116, № 1. - С. 15-18.
4. Репкина, М. Ю. О патогенезе диабетической ретинопатии / М. Ю. Репкина // Российская педиатрическая офтальмология. - 2010. - № 2. - С. 42-46.
5. Скоробогатова, Е. С. Инвалидность по зрению вследствие сахарного диабета / Е. С. Скоробогатова. - М. : Медицина, 2003. - 208 с.
6. Antonetti, D. A. Diabetic retinopathy. Seeing beyond glucose - induced micro vascular disease / D. A. Antonetti, A. J. Barber, S. K. Bronson, W. M. Freeman, T. W. Gardner, L. S. Jefferson, M. Kester, S. R. Kimball, J. K. Krady, K. F. LaNoue, C. C. Norbury, P. G. Quinn, L. Sandirasegarane, I. A. Simpson // Diabetes. -2006. - Vol. 55, № 9. - P. 2401-2411.
7. Barber, A. J. A new view of diabetic retinopathy : a neurodegenerative disease of the eye / A. J. Barber // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 27, № 2. - P. 283-290.
8. Bhatwadekar, A. A new advanced glycation inhibitor, LR-90, prevents experimental diabetic retinopathy in rats / A. Bhatwadekar, J. V. Glenn, J. L. Figarola, S. Scott, T. A. Gardiner, S. Rahbar, A. W. Stitt // Br. J. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 92, № 4. - P. 545-547.
9. Feit-Leichman, R. A. Vascular damage in a mouse model of diabetic retinopathy : relation to neuronal and glial changes / R. A. Feit-Leichman, R. Kinouchi, M. Takeda, Z. Fan, S. Mohr, T. S. Kern, D. F. Chen // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, № 11. - P. 4281-4287.
10. Longo-Mbenza, B. Higher pulse pressure, systolic arterial hypertension, duration of diabetes and family history of diabetes in Central Africans / B. Longo-Mbenza, A. Nsungu J. Nkondi Mbadi, S. Mbungu Fuele // Int. J. Diabetes and Metabolism. - 2008. - Vol. 16. - P. 17-23.
11. Silva, K. C. Diabetic retinal neurodegeneration is associated with mitochondrial oxidative stress and is improved by an angiotensin receptor blocker in a model combining hypertension and diabetes / K. C. Silva, M. A. B. Rosales, S. K. Biswas, J. B. Lopes de Faria, J. M. Lopes de Faria // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, № 6. -P. 1382-1390.
12. Yi, X. Insulin receptor substrate-2 is essential for maturation and survival of photoreceptor cells / X. Yi, M. Schubert, N. S. Peachey, K. Suzuma, D. J. Burks, J. A. Kushner, I. Suzuma, C. Cahill, C. L. Flint, M. A. Dow, R. L. Leshan, G. L. King, M. F. White // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25, № 5. - P. 1240-1248.
References
1. Astakhov Yu. S., Shadrichev F. E., Lisochkina A. B. Diabeticheskaya retinopatiya (taktika vedeniya patsientov) [ Diabetic retinopathy (conducting tactic). Klinicheskaya oftal'mologiya [RMJ "Clinical Ophthalmology"], 2004, no. 2, pp. 85-92.
2. Mal'tsev E. V., Zborovskaya A. V., Dolokhova A. E. Neyrodegeneratsiya i neyroprotektsiya pri diabeticheskoy retinopatii [Neurodegeneration and neuroprotection in diabetic retinopathy]. Oftal'mologicheskiy zhurnal (Ukraina) [Journal of Ophthalmology (Ukraine)], 2012, no. 1 (444), pp. 67-72.
3. Polunin G. S., Nurieva S. M., Bayandin D. L., Sheremet N. L., Andreeva L. A. Opredelenie terapevticheskoy effektivnosti novogo otechestvennogo preparata "Semaks" pri zabolevaniyakh zritel'nogo nerva [Evaluation of therapeutic effect of new Russian drug semax in optic nerve disease]. Vestnik oftal'mologii [The Russian Annals of Ophthalmology], 2000, vol. 116, no. 1, pp. 15-18.
4. Repkina M. Yu. O patogeneze diabeticheskoy retinopatii [On the pathogenesis of diabetic retinopathy]. Rossiyskaya pediatricheskaya oftal'mologiya [Russian Pediatric Ophthalmology], 2010, № 2, pp. 42-46.
5. Skorobogatova E. S. Invalidnost' po zreniyu vsledstvie sakharnogo diabeta [Disability due to diabetes]. Moscow, Medicine, 2003, 208 p.
6. Antonetti D. A., Barber A. J., Bronson S. K., Freeman W. M., Gardner T. W., Jefferson L. S., Kester M., Kimball S. R., Krady J. K., LaNoue K. F., Norbury C. C., Quinn P. G., Sandirasegarane L., Simpson I. A. Diabetic retinopathy. Seeing beyond glucose - induced micro vascular disease // Diabetes. 2006. vol. 55, no. 9, рр. 24012411.
7. Barber A. J. A new view of diabetic retinopathy: a neurodegenerative disease of the eye // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2003. vol. 27, no. 2, pp. 283-290.
8. Bhatwadekar A., Glenn J. V., Figarola J. L., Scott S., Gardiner T. A., Rahbar S., Stitt A. W. A new advanced glycation inhibitor, LR-90, prevents experimental diabetic retinopathy in rats. Br. J. Ophthalmol. 2008. vol. 92, no. 4, рр. 545-547.
9. Feit-Leichman R. A., Kinouchi R., Takeda M., Fan Z., Mohr S., Kern T. S., Chen D. F. Vascular damage in a mouse model of diabetic retinopathy: relation to neuronal and glial changes. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005, vol. 46 no. 11, рр. 4281-4287.
10. Longo-Mbenza B., Nkondi Mbadi A. Nsungu J., Mbungu Fuele S. Higher pulse pressure, systolic arterial hypertension, duration of diabetes and family history of diabetes in Central Africans. Int. J. Diabetes and Metabolism, 2008, vol. 16, pp. 17-23.
11. Silva K. C., Rosales M. A. B., Biswas S. K., Lopes de Faria J. B., Lopes de Faria J. M. Diabetic retinal neurodegeneration is associated with mitochondrial oxidative stress and is improved by an angiotensin receptor blocker in a model combining hypertension and diabetes. Diabetes. 2009, vol. 58, no. 6, pp. 1382-1390.
12. Yi X., Schubert M., Peachey N. S., Suzuma K., Burks D. J., Kushner J. A., Suzuma I., Cahill C., Flint C. L., Dow M. A., Leshan R. L., King G. L., White M. F. Insulin receptor substrate- 2 is essential for maturation and survival of photoreceptor cells. J. Neurosci., 2005, vol. 25, no. 5, pp. 1240-1248.
