CC BY
54
Нейропластичность мозга, ее связь с депрессией и приемом антидепрессантов
Г.В. Погосова, И.Е. Колтунов, Ю.М. Юферева*, А.К. Аушева
ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии. Москва, Россия
Brain neuro-plasticity, depression, and antidepressant therapy
G.V. Pogosova, I.E. Koltunov, Yu.M. Yufereva*, A.K. Ausheva
State Research Centre for Preventive Medicine, Federal Agency on High Medical Technologies. Moscow, Russia
Цель. Изучить эффективность тианептина в отношении депрессивной симптоматики, показателей физической работоспособности и качества жизни (КЖ) больных стабильной ИБС.
Материал и методы. Обследованы 40 больных ИБС (20 мужчин и 20 женщин) в возрасте 36-72 лет со стенокардией напряжения II-III функциональных классов с коморбидной депрессией. Больные были рандомизи-рованы на 2 группы: контрольную (ГК) и основную (ОГ). Больным ОГ в дополнение к базисной терапии назначали тианептин в фиксированной дозе 37,5 мг/сут в течение 6 нед. Пациенты ГК продолжали получать базисную терапию. Депрессию диагностировали по опроснику Бека и наличию клинических признаков в соответствии с критериями МКБ-10. Показатели физической работоспособности изучали по данным нагрузочной пробы на велоэргометре, КЖ больных — с помощью методики "Качество жизни". Результаты. Установлена значительная антидепрессивная эффективность тианептина: суммарный балл BDI в ОГ снизился с 24,9±1,2 до 11,9±1,5, на 52% (р<0,001). Отмечено улучшение клинического состояния больных: уменьшение числа и выраженности кардиалгий, лучший контроль уровня АД у больных сопутствующей АГ увеличение продолжительности выполнения нагрузки на 3,3±0,9 мин, (р<0,05). Суммарный показатель КЖ достоверно увеличился на 2,6±0,9 мин (р<0,01). В ГК существенной динамики ни по одному из показателей не зафиксировано.
Заключение. При лечении тианептином в дозе 37,5 мг/сут больных ИБС с коморбидной депрессией получен выраженный антидепрессивный эффект, более эффективный контроль уровня АД, положительная динамика некоторых результатов нагрузочной пробы, сопровождающиеся повышением показателей КЖ больных.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, депрессия, тианептин.
Aim. To investigate tianeptine effects on depressive symptoms, physical performance, and quality of life (QoL) in patients with stable coronary heart disease (CHD).
Material and methods. The study included 40 patients (20 men and 20 women), aged 36-72 years, with Functional Class (FC) II-III effort angina and co-morbid depression. All participants were randomized into two groups: the control group (standard therapy only) and the main group (standard therapy plus tianeptine, 37,5 mg/d for 6 weeks). Depression was diagnosed by Beck Depression Inventory, BDI (>19 points) and clinical depressive symptoms, according to ICD-10. Physical performance was assessed in a stress test (veloergometry), and QoL — by a QoL questionnaire (at baseline and at Day 42).
Results. Tianeptine demonstrated substantial anti-depressive effect: in the main group, the total BDI score decreased from 24,9±1,2 to 11,9±1,5 (-52%; р<0,001). Clinical status also improved: the number and severity of angina attacks decreased; in patients with co-morbid arterial hypertension, blood pressure (BP) control improved; the time of physical stress test increased by 3,3±0,9 minutes (р<0,05). Total QoL score significantly increased by 2,6±0,9 (р<0,01). In the control group, no significant dynamics of these parameters was observed.
Conclusion. In CHD patients with depression, tianeptine therapy (37,5 mg/d) demonstrated substantial anti-depressive effect, improved BP control, increased physical stress tolerability and improved QoL.
Key words: Coronary heart disease, depression, tianeptine.
© Коллектив авторов, 2009 Тел.: (495) 621-88-82
[Погосова Г.В. — руководитель отдела разработки клинических методов вторичной профилактики, Колтунов И.Е. — первый заместитель директора, Юферева Ю.М. (*контактное лицо) — ст.н.сотр. отдела, Аушева А.К. — н.сотр. отдела].
Долгое время мозг человека рассматривали как статическую, не изменяющуюся структуру, однако, современные нейробиологические исследования показали, что это чрезвычайно динамичная система, способная к морфологическим изменениям на разных уровнях. При стрессе (Ст) и депрессии (Д) отмечаются выраженные ультраструктурные и макроморфологи -ческие повреждения нервной ткани, которые частично обратимы [1-4]. Этот феномен — нейродегенерации и последующей частичной репарации нервной ткани, получил название нейрональной пластичности (ней-ропластичности).
При Ст и Д наблюдаются такие проявления нейрональной пластичности, как нарушения структуры и функции дендритов: их укорочение, уменьшение числа шипиков и синаптических контактов, а также гибель нервных и глиальных клеток. Основной причиной повреждения и гибели клеток мозга при Ст считают избыток гормонов Ст, прежде всего кортизола [2,3]. Восстановление функций связано с реорганизацией и образованием новых синапсов, удлинением и разрастанием дендритов и аксонов, а также с нейро-генезом, т. е. образованием новых нервных элементов из стволовых клеток [4,5].
Три области головного мозга наиболее подвержены патологическим изменениям при Ст — гиппокамп, префронтальная часть коры головного мозга и мозжечковая миндалина. Эти области отвечают за интерпретацию стрессовых переживаний и соответствующую ответную реакцию.
Гиппокамп — наиболее стресс-чувствительная область мозга вследствие того, что в ней находится большое количество рецепторов к глюкокортикоидам. Установлено, что у животных на фоне экспериментального стресса наблюдается уменьшение объема гиппокампа [2, 6], снижение плотности дендритных шипиков, отмирание дистальных ветвей дендритов пирамидных нейронов [7-9] и гранулярных клеток зубчатой извилины [4]. Получены свидетельства того, что при стрессе и депрессии уменьшается в размерах префронтальная часть коры головного мозга (область мозга, отвечающая за контроль над эмоциями, а также за принятие решений и рабочую память). Тогда как мозжечковая миндалина, также отвечающая за эмоциональные реакции, становится гиперактивной.
На протяжении длительного времени считалось, что в головном мозге взрослого человека новые нейроны не образуются. Однако в настоящее время получены доказательства существования нейрогенеза, который наблюдается в двух областях головного мозга — субвентрикулярной зоне и гиппокампе. Нейрогенез имеет место в головном мозге ряда животных и человека на протяжении всей жизни, вплоть до старости [10-13]. Крайне интересным аспектом нейрогенеза мозга животных и человека является его зависимость от позитивных и негативных стимулов. Такие позитивные факторы, как благоприятная окружающая среда, умеренные физические нагрузки,
достаточный уровень эстрогенов у женщин активируют нейрогенез и выживаемость нейронов. В противоположность этому, негативные стимулы (Ст, старение, прием опиатов) снижают нейрогенез [13].
Современные методы прижизненной нейровизу-ализации головного мозга человека позволили установить, что при депрессивных расстройствах расширяются боковые и 3-й желудочки мозга, уменьшается объем серого вещества в лобной, орбитофронтальной, медиальной префронтальной, височной и теменной зонах коры, вентральном стриатуме и гиппокампе [1,2]. Интересно, что уменьшение объема белого и серого вещества гиппокампа по сравнению со здоровыми людьми отмечается у больных сразу после первого эпизода депрессии [14].
В тоже время, одной из самых интересных особенностей вышеописанных структурных изменений мозга при Ст и Д является то, что они предотвратимы и потенциально обратимы при лечении антидепрессивными препаратами. Исследования показывают, что длительное лечение антидепрессантами усиливает нейрогенез в гиппокампе людей. В ряде работ продемонстрировано, что антидепрессанты повышают активность циклического аденозин-монофосфата и нейротропин-сигнализирующих процессов, регулирующих пластичность и выживаемость клеток.
Существенным открытием последних лет стало доказательство того, что деструктивные процессы в мозге при Ст и Д, происходящие на клеточном уровне, являются частично обратимыми, причем ней-ропротективными свойствами обладают некоторые препараты, применяемые в качестве антидепрессантов или нормотимиков.
Нейропротективные эффекты оказывает ряд лекарственных средств и среди них, в частности тиа-нептин — стимулятор обратного захвата серотонина. В ряде исследований [4, 15] изучались его нейропро-тективные эффекты в отношении средней длины апикальных дендритов пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа крыс во время стресс-теста (вынужденного плавания и насильственной иммобилизации), а также в отношении пролиферации гранулярных клеток зубчатой извилины и изменений объема гип-покампа у низших приматов в условиях экспериментального социального стресса. Ст вызывал достоверное укорочение дендритов и уменьшение числа гранулярных клеток и объема гиппокампа. При перораль-ном (наиболее принятом в терапии Д) введении тиа-нептина на фоне продолжающегося действия стрес-сорной ситуации в мозге животных происходило восстановление нарушенных нервных структур и нормализация морфометрических показателей.
Было [16] продемонстрировано, что лечение тиа-нептином снижает апоптоз в зубчатой извилине гиппокампа и коре височной области. Животных подвергали Ст в течение 7 дней до ежедневного назначения тианептина, после чего экспериментальный Ст продолжался на всем протяжении 28-дневного лечебного
периода. Ст усиливал апоптоз в коре височной области и снижал его в Аммоновом роге. В зубчатой извилине статистически значимых изменений не наблюдалось. Интерес представляет тот факт, что при приеме тианептина уменьшался апоптоз в коре височной области и зубчатой извилине не только у животных, подвергавшихся стрессу, но и в контрольной группе, где животные находились в комфортных условиях. Эта работа стала первым исследованием, показавшим антиапоптический эффект тианептина на гиппокамп и кору височной области [16].
С помощью методов прижизненной нейровизуа-лизации головного мозга установлено, что атрофия гиппокампа у пациентов, страдающих Д, обратима, по крайней мере, частично при лечении антидепрессантами [17]. Исследования демонстрируют, что при длительной терапии тианептином объем гиппокампа увеличивается, а при повторных назначениях тианеп-тина блокируется атрофия нейронов, вызванная Ст или приемом глюкокортикоидов.
Следует подчеркнуть, что представления о природе аффективных расстройств и действии антидепрессантов, основанные на открытии и изучении феномена нейропластичности, заставляют существенным образом пересмотреть представления о патофизиологических механизмах Д и их терапевтической тактике.
Благодаря широкому спектру клинических эффектов: сочетание антидепрессивного, противотре-вожного и рединамизирующего действия тианептин получил широкое распространение как в специализированной психиатрической сети, так и в общемедицинской практике [18]. Исследования свидетельствуют об эффективности тианептина при Д, наблюдающихся у пациентов с сердечно-сосудистой патологией
[19].
Распространенность Д среди таких больных выше, чем в среднем по популяции. Она составляет ~ 20%, т. е. каждый пятый пациент ИБС страдает клинически значимой депрессией [20]. Еще более распространена Д у больных, перенесших ИМ или операцию аортокоронарного шунтирования. Распространенность Д среди этой категории больных составляет ~ 30%.
При изучении влияния Д на прогноз ИБС установлено, что она является мощным независимым предиктором смертности у больных с установленной ИБС [20]. Результаты исследований свидетельствуют, что уровень смертности у больных, перенесших ИМ и страдающих Д, в 3 — 6 раз выше, чем у больных, перенесших ИМ и не имеющих признаков депрессии. Значимость Д в качестве предиктора коронарной смерти носит более акцентуированный характер у больных с нарушениями проводимости, аритмиями, а также у пожилых.
Отрицательное влияние Д на прогноз диктует необходимость своевременного распознавания и лечения ее у больных ССЗ. Для терапии Д в настоящее
время широкое распространение получил тианептин, т.к. этот препарат обладает хорошей переносимостью у кардиологических больных: не вызывает клинически значимой ортостатической гипотонии, не влияет на уровни АД, ЧСС, уровень сахара в крови и другие гематологические показатели [21].
Целью настоящего исследования было изучение особенностей клинической эффективности тианеп-тина, в частности влияния препарата на показатели физической работоспособности и качества жизни (КЖ) больных ИБС, страдающих коморбидной Д.
Материал и методы
В исследование были включены 40 больных ИБС (20 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 36 до 72 лет со стенокардией напряжения II-III функционального класса, имевших коморбидную депрессию. Больные были рандомизированы на 2 группы: контрольную (ГК) и основную (ОГ). Больным ОГ в дополнение к базисной терапии назначался тианептин в фиксированной дозе 37,5 мг/сут. (1 таблетка 3 раза в сутки) в течение 6 нед. Пациенты ГК продолжали получать базисную терапию. Состояние больных изучали исходно (Д-0), через 2 нед (Д-14) и 6 нед (Д-42) от начала лечения. Для верификации Д и динамического наблюдения использовался опросник Бека (Beck Depression Inventory — BDI). Д диагностировали при суммарном балле BDI > 19 и наличию клинических признаков Д в соответствии с критериями МКБ-10. Показатели физической работоспособности изучали по данным нагрузочной пробы на велоэргометре, КЖ больных — с помощью методики "Качество жизни" (исходно и на 42 день наблюдения).
Результаты и обсуждение
Установлена значительная антидепрессивная эффективность тианептина: суммарный балл BDI в основной группе снизился с 24,9±1,2 до 11,9+1,5 на 52%, (р<0,001). Клинически это выражалось в повышении настроения, эмоциональной устойчивости больных, нормализации сна, увеличении работоспособности, общей активности пациентов. Полная редукция депрессивной симптоматики (<19 баллов BDI) отмечалась у 82% больных ОГ. За период исследования в ГК достоверной динамики психологического состояния пациентов не было. Отмечено улучшение клинического состояния больных: уменьшение числа и выраженности кардиалгий, лучший контроль уровня АД у больных с сопутствующей артериальной гипертонией (систолическое АД снизилось со 137,4+3,3 до 129,0+1,1 мм рт.ст (-9,0+1,3; р<0,01), диастолическое — с 94,5+3,3 до 83,3+2,2 мм рт.ст. (-11,3+2,7; р<0,01). Такой эффект тианептина очевидно связан со способностью препарата снижать гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой оси [22].
Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что тианептин не ухудшает гемодинамических параметров у больных ИБС не только в покое, но и при нагрузке. В ОГ обнаружена некоторая положительная динамика, в частности у больных достоверно возросла продолжительность выполнения нагрузки по данным
нагрузочной пробы на 3,3±0,9 мин, (р<0,05). Суммарный показатель КЖ достоверно увеличился на 2,6±0,9 мин, (р<0,01). В ГК существенной динамики ни по одному из изученных показателей не было зафиксировано.
Таким образом, при лечении тианептином в дозе 37,5 мг/сут больных ИБС с коморбидной Д получен выраженный антидепрессивный эффект, более эффективный контроль уровня АД у больных сопутствующей АГ, положительная динамика некоторых результатов нагрузочной пробы, повышение показателей КЖ.
Результаты этого и многих других исследований последних лет свидетельствуют, что современные антидепрессанты, в частности тианептин, имеют несколько механизмов действия, они обладают как собственно антидепрессивным, так и выраженным
Литература
1. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств. Психиатрия и психофармтерапия 2003; 5: 5.
2. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. Москва 2003.
3. Ronald S. Duman. Structural alteration in depression: cellular mechanisms underlying pathology and treatment of mood disorders. CNS Spectrums 2002; 7: 140-7.
4. McEwen B.S., Magarinos A.M., Reagan L.P. Structural plastticity and tianeptine: cellular and molecular targets. Eur Psychiatry 2002; 17(3): 318-30.
5. Sheline Y.I., Mittler B.L., Mintun MA. The hippocampus and depression. Eur Psychiatry 2002; 17(3): 300-5.
6. Magarinos A.M., Deslandes A., McEwen B.S. Effects of antidepressants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyramidal neurons after chronic stress. Eur J Pharmacol 1999; 371:113-22.
7. Magarinos A.M., McEwen B.S. Experimental diabetes in rats causes hippocampal dendritic and synaptic reorganization and increased glucocorticoid reactivity to stress. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 11056-61.
8. Magarinos A.M., McEwen B.S., Flugge G. et al. Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. J Neurosci 1996; 16: 3534-40.
9. Fuchs E., Czeh B., Michaelis T. et al. Alterations of neuroplasticity in depression: the hippocampus and beyond. (НВ)
10. Frodl T., Meisenzahl E.M., Zeitzsche T. еt al. Hippocampal changes in patients with a first episode of major depression. Am J Psychiatry 2002; 159:1112-8.
11. Sheline Y.I., Sanghavi M., Mintun M. Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression. J Neurosci 1999; 19(12): 5034-43.
анксиолитическим эффектом. Кроме того они существенно повышают устойчивость пациента к неизбежным в повседневной жизни стрессовым событиям. Исследования в области изучения ней-ропластичности мозга пролили свет на глубинные механизмы антистрессового действия тианаптина. С помощью методов прижизненной нейровизуали-зации головного мозга установлено, что при длительной терапии тианептином объем гиппокампа увеличивается, а при повторных назначениях тиа-нептина блокируется атрофия нейронов, вызванная Ст или приемом глюкокортикоидов. Эти данные расширяют наши представления о механизмах действия хорошо известного врачам препарата, каким является тианептин, и позволяет расширить спектр его клинического применения с учетом его антистрессовой эффективности.
12. Duman R.S. Pathophesiology of depression: the concept of synaptic plasticity. Eur Psychiatry 2002; 17(3): 306-10.
13. Fuchs E., Czeh B., Michaelis T. et al. Synaptic plasticity and tianeptine: structural regulation. Eur Psychiatry 2002; 17(3): 311-7.
14. Dsa C., Duman R.S. Antidepressants and neuroplasticity. Bipolar disorders 2002; 4: 183-94.
15. Ongur D., Dreveis W.C., Price J.L. Glial reduction in the sudgenial prefrontal cortex in mood disorders. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13290-5.
16. Lucassen P., Fuchs E., Czeh B. Antidepressant treatment with tianeptine reduces in the hippocampal dentate gyrus and temporal cortex. Biol Psychiatry 2004; 55: 789-96.
17. Cameron H., McKay R.D.G. Adult neurogenesis produces a large pool of new granule cells in the dentate gyrus. J Comp Neurol 2001; 435: 406-17.
18. Niederhofer H. Therapy resistant major depression: improvement of symptomatology after combining antidepressants with Tianeptine (Stablon). Psychiatr. Prax. 2003;30(4): 221-2.
19. Смулевич А.Б. Сыркин А.Л. Психокардиология. 2005; 555-6.
20. Погосова Г.В. Депрессия — новый фактор риска ишеми-ческой болезни сердца и предиктор коронарной смерти. Кардиология 2002;4:86-91.
21. Дробижев М.Ю., Лебедева О.И., Добровольский А.В. Опыт применения тианептина при лечении тревожных депрессий у больных ишемической болезнью сердца. Тревога и обсессии. М 1998; 269-78.
22. Delbende C., Tranchand B.D., Tarozzo G et al. Effect of chronic treatment with the antidepressant tianeptine on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Eur J Pharmacol 1994;251:245-51.
Поступила 29/06-2009
