CC BY
59УДК 616-092:577.112:616.894-053.8 https://doi.org/10.29296/25877313-2020-08-01
© Коллектив авторов, 2020
НЕЙРОПЕПТИДЫ В РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА В НОРМЕ И ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ
Е.А. Тепляшина
к.б.н., доцент, кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected] Р.Я. Оловянникова
к.б.н., доцент, кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected] Е.В. Харитонова
к.фарм.н., ст. преподаватель, кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии,
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected] О.Л. Лопатина
д.б.н., профессор, кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected]
B. А. Кутяков
к.б.н., доцент, кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected]
C.И. Пащенко
ассистент, кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected] Е.А. Пожиленкова
к.б.н., доцент, кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected] А.Б. Салмина
д.м.н, профессор, зав. кафедрой биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (г. Красноярск) E-mail: [email protected]
Проведен анализ литературы, содержащей информацию об участии нейропептидов в развитии хронической нейродегенерации альцгеймеровского типа. Изменение продукции, процессинга и секреции нейропептидов, активности сигнальных механизмов с их участием ответственно за формирование различных вариантов неврологического дефицита (когнитивного, поведенческого и пр.). Нейропептиды, или биологически активные молекулы, в организме могут функционировать в виде нейромедиаторов, нейромодуляторов или нейрогормонов, выполняющих когнитивную и поведенческую функции. Данные биологически активные молекулы локализованы в клетках в секреторных везикулах, которые доставляются из тела нервных клеток в нервные окончания и действуют через Gp-сопряженные рецепторы. Действие нейропептидов хорошо изучено относительно патологических состояний головного мозга. Так, механизм развития болезни Альцгеймера связывают с многообразным спектром таких нейропептидов, как грелин, нейротензин, гипофизарный активирующий аденилатциклазу полипептид, нейропептид Y, нейропетид Р, орексин. Данная болезнь характеризуется аккумуляцией амилоида в (представлен двумя формами - Ар1-42, А01-40) в ткани
головного мозга, что обусловлено дисбалансом активности секретаз. Мишенью действия последних выступает белок-предшественник (АРР). Форма пептида А01-42 оказывает губительное действие на клетку, это обусловлено разнонаправленным действием: повреждением митохондрий, увеличением чувствительности нейронов к эффектам глутамата, нарушением обмена кальция, замедлением метаболических превращений глюкозы. Для пептида Ар характерно выполнение ключевой функции при синаптической передаче нервного импульса и усиленной синаптической передаче между двумя нейронами на протяжении длительного времени. Патологическая картина болезни Альцгеймера характеризуется значительной экспрессией в ткани мозга апо-липопротеина Е (АРОЕ), образующего с Ар локальные клеточные скопления амилоида р, снижением количества нейронов, экс-прессирующих пропиомеланокортин (РОМС), нейропептид У (ЫРУ), и генов агути-подобного пептида (АдкР), изменяющих активность головного мозга. Отмечают также экспрессию генов, отвечающих за синтез белков иммунной системы, раннее развитие нейровоспаления и активацию апоптоза.
Таким образом, нейропептиды интересны не только как маркеры патологических состояний, но и как потенциальные мишени для разработки новых фармакотерапевтических стратегий.
Ключевые слова: нейропептиды, нейродегенерация, биомаркеры, болезнь Альцгеймера.
Для цитирования: Тепляшина Е.А., Оловянникова Р.Я., Харитонова Е.В., Лопатина О.Л., Кутяков В.А., Пащенко С.И., По-жиленкова Е.А., Салмина А. Б. Нейропептиды в регуляции активности головного мозга в норме и при нейродегенерации. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(8): 3-10. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-08-01
Отличительным признаком развития биомедицинских исследований в течение последних двух десятилетий является внедрение высокоинформативных методов, позволивших осуществлять системный анализ функций и структур живого организма. В числе таких активно развивающихся подходов - омиксные технологии (геномика, транс-криптомика, протеомика, липидомика и пр.), результаты применения которых оказывают все большее влияние на принятие врачебных решений или разработку новых диагностических методов.
Значительный научный интерес представляет изучение обнаруженных в головном мозге нейро-пептидов, влияющих на реализацию функций центральной нервной системы. Многообразие нейро-пептидных функций определяется не только их различными первичными последовательностями, длиной пептидов (3-100 аминокислотных остатков), но и протеолитическим процессингом предшественников нейропептидов, сопровождающимся ковалентными посттрансляционными модификациями, а также рецепцией нейропептидов и инициируемыми ими механизмами сигнальной трансдукции в клетках-мишенях [1]. Интересна роль нейропептидов в (пато)физиологии головного мозга, в том числе при развитии хронической нейродегенерации альцгеймеровского типа.
УЧАСТИЕ НЕЙРОПЕПТИДОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
По оценке различных баз данных (№игоРер, №игоРе&а, http://www.neuropeptides.nl/), на сегодняшний день известно более 200 нейропептидов
в головном мозге млекопитающих, разделенных на большие группы. В основе каждого семейства может лежать сходство в структуре генов (например, семейство генов кальцитонина), а также структура молекулы (например, семейство окси-тоцин/вазопрессин, семейство инсулин/инсулино-подобный фактор роста (IGF)), функции (например, семейство опиоидных нейропептидов) или локализация нейронов, продуцирующих каждый нейропептид (например, гипоталамическое и ги-пофизарное семейства). Один пептид может локализоваться в разных областях мозга и иметь более чем одну биологическую функцию. В частности, нейропептиды, экспрессируемые в нейронах гипоталамуса, образуют большую группу хорошо описанных пептидов с разнообразием периферических (эндокринных) и центральных функций [2].
В организме они представлены в виде нейро-медиаторов, нейромодуляторов или нейрогормо-нов, важнейшими функциями которых являются когнитивная и поведенческая. При различных видах патологии головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, где наблюдаются снижение к способности восприятия, анализа, сохранения и воспроизведения полученной информации, дезориентация, а также поведенческие нарушения, изучение качественного и количественного состава нейропептидов вызывает повышенный интерес, поскольку они могут служить биомаркерами для диагностики и/или мишенями для новых лекарственных средств [3].
В частности, окситоцин и вазопрессин рассматриваются в качестве ключевых регуляторов
социального поведения (привязанность, агрессия, симпатия), опиоидные пептиды регулируют чувство боли, а холецистокинин (CCK) и нейропептид Y (NPY) - пищевое поведение, галанин контролирует когнитивные функции, кальцитонин регулирует гомеостаз кальция и чувство боли, субстанция Р участвует в регуляции боли, а также памяти [1].
В нервной системе нейропептиды функционируют как важные нейромедиаторы. В основном нейропептиды депонируются в клетках в секреторных пузырьках, которые транспортируются из тела нервных клеток в нервные окончания. В составе секреторных везикул, чувствительных к изменению уровня свободного кальция в цитозоле, предшественники нейропептидов могут подвергаться реакциям ограниченного протеолиза, а затем - чаще в кальцийзависимой манере - высвобождаются из нервных окончаний, участвуя в синаптической и экстрасинаптической передаче сигналов. Нейропептиды в клетках-мишенях действуют через Gp-сопряженные рецепторы (GCPR), что приводит к генерации широкого спектра вторичных посредников, активации каскада протеинкиназ, изменению метаболизма и экспрессии генов.
Парадоксально, но регуляторные функции многих нейропептидов в большей степени изучены применительно к патогенезу заболеваний головного мозга. Например, такие нейропептиды, как грелин, нейротензин, гипофизарный активирующий адени-латциклазу полипептид (PACAP), нейропептид Y, субстанция P и орексин, могут быть связаны с патогенезом болезни Альцгеймера [4]. Сама болезнь Альцгеймера связана с аккумуляцией пептида -амилоида ß (в частности, Aß 1-42, Aß 1-40) в ткани головного мозга в результате дискоординированной активности секретаз, мишенью действия которых является белок-предшественник амилоида (АРР), выполняющий ряд важных физиологических функций [5]. Пептиды Aß длиной 39-43 остатка (молекулярная масса около 4 кДа) самоагрегируются и образуют олигомерные формы, а также фибриллы. Среди них - пептид Aß 1-42, который считается наиболее токсичным, он повреждает митохондри-альный аппарат клеток, повышает чувствительность нейронов к эффектам глутамата, вызывает кальциевый дисбаланс и гипометаболизм глюкозы в клетках-мишенях. Развитию гипометаболизма глюкозы, нарушению нейрон-астроглиального метаболического сопряжения способствует развитие локальной инсулинорезистентности, сопровождающейся подавлением экспрессии рецепторов инсулина, дизре-
гуляцией механизмов сигнальной трансдукции, нарушением утилизации глюкозы и снижением продукции инсулина в ткани головного мозга [6].
Растворимый олигомерный Ap (oAP) является более нейротоксичным, чем фибриллярный амилоид, особенно при синаптической передаче и длительной потенциации (LTP), которые в мозге являются основополагающими для обучения и функционирования памяти. Олигомеры мешают синаптической передаче и образуют амилоидные бляшки. Бета-амилоидные олигомеры усиливают воспаление и нейродегенерацию через повреждение синапсов. Кроме того, риск возникновения болезни Альцгеймера связывают с усиленной экспрессией в тканях мозга аполипопротеина Е (АРОЕ, а именно, АРОЕ s4), который связывается с Ар и вместе с ним образует сенильные бляшки [7].
Дополнительно к эффектам амилоида и подавлению эффектов инсулина в ткани головного мозга при болезни Альцгеймера часто регистрируются события, характеризующие аберрантное функционирование других нейропептидов. Так, с использованием модели на трансгенных мышах (3xtg-AD), имеющих мутации, характерные для болезни Альцгеймера, было показано, что при развитии этого заболевания значительно уменьшалось число нейронов, экспрессирующих проопио-меланокортин (POMC) и нейропептид Y (NPY), а также снижалась экспрессия генов агути-подобного пептида (AgRP). Известно, что POMC-и AgRP/NPY-экспрессирующие нейроны регулируют процессы, ответственные за модуляцию активности головного мозга (синаптические связи и электрофизиологические характеристики нейронов), и нейропластичность при изменяющемся метаболизме. Поэтому логично предположить, что явления локальной инсулинорезистентности, характерные для болезни Альцгеймера (иногда называемой образно сахарным диабетом III типа), могут быть прямо или косвенно связаны с нарушением экспрессии этих нейропептидов, что было подтверждено в ряде экспериментальных исследований [7]. Кроме того, в гипоталамусе животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера наблюдали снижение экспрессии других молекул, участвующих в регуляции митохондриального биогенеза и митохондриального дыхания: так реагировали на прогрессирование нейродегенерации активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма-коактиватора 1-альфа (PGC1 а), митохонд-риальный транскрипционный фактор A (TFAM)
и ядерный респираторный фактор 1 (NRF1) у мышей 3xtg-AD [7].
Интересно, что в гипоталамусе 12-недельных трансгенных мышей 3xtg-AD, еще не имеющих отложений Ар, значительно повышалась экспрессия генов, кодирующих пептиды иммунной системы, в частности, фактора некроза опухолей-а (TNF-а) и интерлейкина-6 (IL 6), а экспрессия гена IKKP (ингибитора воспаления и апоптоза) значительно уменьшалась, что указывает на раннее развитие нейровоспаления и индукцию апоптоза, который был подтвержден методом TUNEL [7].
Изучение патобиохимического механизма развития болезни Альцгеймера показало, что такие нейропептиды, как грелин, нейротензин, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), нейропептид Y, вещество P и орек-син являются нейропротекторами при хронической нейродегенерации главным образом за счет снижения накопления Ар, увеличения нейрональ-ного транспорта глюкозы, продукции нейротро-финов, ингибирования стресса эндоплазматиче-ского ретикулума и аутофагии, модулирования активности калиевых каналов и долгосрочного потенцирования нейронов гиппокампа [4].
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОПЕПТИДОВ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ АЛЬЦГЕЙМЕРОВСКОГО ТИПА
Грелин играет важнейшую роль в регуляции энергетического гомеостаза, в нейроэндокринных и нейродегенеративных процессах, особенно в высших функциях мозга, таких как обучение, развитие и поддержание функции памяти. Введение грелина или его агониста способствует снижению уровня Ap путем предотвращения образования супероксидного радикала, повышения уровня кальция и деполяризации митохондриальной мембраны, ослабляет когнитивные нарушения, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, а также уменьшает токсичность, вызванную метилглиок-салем - продуктом гликолиза и неферментативного гликирования, защищает клетки в модели болезни Альцгеймера линии SH-SY5Y, что предполагает возможность его использования для лечения нейродегенеративных расстройств [8].
Нейротензин оказывает множественное воздействие на центральную нервную систему и, вероятно, участвует в патогенезе ряда расстройств, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, а так-
же болезнь Альцгеймера [4]. Уровни нейротензина и нейротензиновых рецепторов изменяются в нескольких областях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Нейротензин влияет на формирование сенильных бляшек: в исследовании Hu с соавт. у пациентов была выявлена отрицательная корреляция плотности амилоидных бляшек в затылочной коре с количеством нейротензин-позитивных нейронов в супрахиазматическом ядре [9]. Xiao и соавт. обнаружили, что нейротензин повышает частоту спонтанного запуска нейронов в энториналь-ной коре. Дальнейшие исследования поведения животных показали, что активация рецепторов нейротензина типа 1 улучшает пространственное обучение и, следовательно, улучшает состояние памяти у мышей APP/PS1 с моделью болезни Альцгеймера. Нейротензин повышает возбудимость нейронов энторинальной коры и восстанавливает пространственное обучение и память [10].
PACAP (полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) функционирует как нейро-гормон, нейротрансмиттер или нейротрофический фактор в центральной нервной системе. У пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются его сниженные уровни в различных областях мозга, включая энторинальную кору, среднюю височную, верхнюю лобную доли и первичную зрительную кору. Дальнейшее исследование показало, что более низкие уровни PACAP коррелируют с более высокими уровнями Ар, тау-белка и сниженным распознаванием объектов при старении [11].
Нейропептид Y обладает нейропротектор-ным действием при болезни Альцгеймера, которое достигается за счет ингибирования Ар-инду-цированного перекисного окисления липидов, что указывает на его участие в предотвращении внутриклеточного окислительного стресса. Предварительная обработка нейропептидом Y in vitro защищает нейроны от токсичности Ар, которая сопровождается повышением уровня фактора роста нервов (NGF) и нейротрофического фактора (BDNF). Более того, нейропептид Y индуцирует защитные эффекты клеток, вызванные стрессом эндоплазматического ретикулума, посредством активации PI3K-XBP1-индуцированного пути Gip78/BiP, а также ингибирования активности каспазы-3 и каспазы-4 [12].
Результаты проведенных исследований показали, что экспрессия субстанции Р изменяется в разных областях мозга при болезни Альцгеймера -
ее уровень снижается в коре, гиппокампе и полосатом теле. Отмечают, что у пациентов в возрасте 65-70 лет на начальной стадии развития болезни Альцгеймера уровень субстанции Р в спинномозговой жидкости значительно увеличивается, также наблюдается положительная зависимость уровня этого пептида от количества аккумулирующегося Aß 1-42. Субстанция P оказывает нейропротектор-ное действие, ингибируя каспаза-3-индуцирован-ное расщепление PARP-1 и повышая активность неамилоидогенной а-секретазы [13].
При болезни Альцгеймера наблюдается нарушение сна, которое связывают с вовлечением орексинергической системы в патогенез хронической нейродегенерации. Морфологическое исследование гипоталамуса у пациентов с болезнью Альцгеймера выявило снижение количества орек-синергических нейронов. Однако другие исследования демонстрируют, что уровень орексина-А в спинномозговой жидкости выше у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, что положительно связано с экспрессией таких маркеров, как Aß и тау-белок [14]. Микродиализ головного мозга экспериментальных животных показал, что инфузия орексина-А увеличивает количество Aß в интерстициальной жидкости мозга, тогда как антагонист рецептора орексина их снижает. В клетках микроглии, обработанных Aß, как орексин-A, так и орексин-B снижают захват Aß путем подавления эффектов протеинкиназ, регулирующих фагоцитоз, включая PI3K, Akt и p38-MAPK. Орекси-ны подавляют слияние аутофагосом с лизосомами и приводят к нарушению деградации Aß [11].
Результаты исследования Gallone и соавт. предполагают, что полиморфизм rs2653349 гена орексиновых рецепторов 2 является фактором риска болезни Альцгеймера [15], но помимо перечисленных эффектов орексин также может оказывать и нейропротекторное действие [11].
Окситоцин традиционно ассоциируется с регуляцией социального поведения, нарушения которого регистрируются по мере прогрессирования нейродегенерации и развития физиологического старения. Существуют противоречия по поводу связи, которая может существовать между активностью окситоцинергической системы головного мозга (базирующейся на центральной секреции этого нейропептида) и старением, при этом экспериментальные и клинические результаты подтверждают снижение уровня окситоцина в крови у пожилых людей. Вместе с тем есть данные об от-
сутствии значимых изменений или даже об увеличении уровня окситоцина при старении [16, 17].
Существует все больше доказательств использования окситоцина при различных психических расстройствах, в том числе аутистического спектра и шизофрении, однако наблюдается явная нехватка подобных исследований у людей с де-менцией. В исследовании, проведенном Jesso с соавт., использование окситоцина (назальное введение) у людей с лобно-височной деменцией привело к снижению распознавания негативных выражений лица (гнев и страх), что позволяет предполагать повышение доверия и появление готовности к сотрудничеству у этих людей [18].
В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании было обнаружено, что однократная доза (24 МЕ) интраназального оксито-цина связана со значительным улучшением ней-ропсихических параметров при лобно-височной деменции. Не смотря на короткий период полураспада окситоцина, никаких существенных эффектов не наблюдалось через одну неделю после его введения. Окситоцин не оказал значительного влияния на распознавание голосовых паттернов [18]. Finger и соавт. показали, что интраназальное введение ок-ситоцина может улучшить подмножество поведенческих симптомов при лобно-височной деменции, а именно, изменить выраженность апатии и проявления эмпатии, что приводит к улучшению взаимодействия «пациент-врач/пациент-медсестра» [19]. Таким образом, окситоцин может улучшить социальные аспекты познания и поведения у людей с лобно-височной деменцией, но данные должны рассматриваться как предварительные, и в настоящее время нельзя рекомендовать регулярное использование окситоцина у этих людей [20].
Будущие исследования, объединяющие введение окситоцина с функциональными методами визуализации и дополнительными целевыми когнитивными задачами, могут выяснить механизмы наблюдаемых поведенческих эффектов у этих пациентов. Дальнейшее изучение гендерных и внутри-групповых/внегрупповых эффектов окситоцина позволит еще больше уточнить понимание роли окси-тоцина в лечении искаженного социального поведения при хронической нейродегенерации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодняшний день известно большое количество нейропептидов, разделенных на большие группы, с разнообразием периферических (эндок-
ринных) и центральных функций. Важнейшими функциями нейропептидов в головном мозге является когнитивная и поведенческая, которые нарушены при различных нейродегенеративных состояниях и нарушениях развития головного мозга, ишемическом и травматическом повреждении. Изменение продукции, процессинга и секреции нейропептидов, активности сигнальных механизмов с их участием ответственно за формирование различных вариантов неврологического дефицита (когнитивного, поведенческого и пр.). Нейропеп-тиды интересны не только как маркеры патологических состояний, но и как потенциальные мишени для разработки новых фармакотерапевтических стратегий, поэтому актуальной задачей современной нейрохимии является идентификация спектра нейропептидов, центральная секреция которых определяет физиологическую и патологическую активность головного мозга.
Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ РФ (проект № 2547.2020.7).
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Hook V., Lietz C., Podvin S., Cajka T., Fiehn O. Diversity of Neuropeptide Cell-Cell Signaling Molecules Generated by Proteolytic Processing Revealed by Neuropeptidomics Mass Spectrometry. J Am Soc Mass Spectrom. 2018; 29(5): 807-816.
2. Bakos J., Zatkova M., Bacova Z., Ostatnikova D. The Role of Hypothalamic Neuropeptides in Neurogenesis and Neurito-genesis. Neural Plast. 2016; 13.
3. Van Dam D., Van Dijck A., Janssen L., De Deyn P.P. Neuropeptides in Alzheimer's disease: from pathophysiological mechanisms to therapeutic opportunities. Curr Alzheimer Res. 2013; 10(5): 449-68.
4. Chen X.Y, Du Y.F, Chen L. Neuropeptides Exert Neuroprotective Effects in Alzheimer's Disease. Front. Mol. Neurosci. 2019; 11: 493.
5. Горина Я.В., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Черных А.И., Салмина А.Б. Влияние инсулинорезистентности на нарушение метаболизма глюкозы в миндалине головного мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16(4): 106-115 (Gorina Ja.V., Komleva Ju.K., Lopatina O.L., Chernyh A.I., Salmina A.B. Vlijanie insulinorezistentnosti na narushenie metabolizma gljukozy v mindaline golovnogo mozga pri jeksperimental'noj bolezni Al'cgejmera. Bjulleten' sibirskoj mediciny. 2017; 16(4): 106-115).
6. Комлева Ю.К., Горина Я.В., Черных А.И., Лопатина О.Л., Шабалова А.А., Труфанова Л.В., Оловянникова Р.Я., Енд-ржеевская-Шурыгина В.Ю., Салмина А.Б. Особенности пролиферации и миграции клеток головного мозга при когнитивном тренинге животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера. Бюллетень сибирской медицины. 2016; 6: 1-5 (Komleva Ju.K., Gorina Ja.V., Chernyh A.I.,
Lopatina O.L., Shabalova A.A., Trufanova L.V., Olovjannikova R.Ja., Endrzheevskaja-Shurygina V.Ju., Salmina A.B. Osobennosti proliferacii i migracii kletok golovnogo mozga pri kognitivnom treninge zhivotnyh s jeksperimental'noj bolezn'ju Al'cgejmera. Bjulleten' sibirskoj mediciny. 2016; 6: 1-5).
7. Do K., Laing B.T., Landry T., Bunner W., Mersaud N., Matsu-bara T., Li P., Yuan Y., Lu Q., Huang H. The effects of exercise on hypothalamic neurodegeneration of Alzheimer's disease mouse model. J. Am. Soc. Mass Spectrom; 2018; 13(1).
8. Popelovd A., Kdkonovd A., Hrubd L., Kunes J., Maletlnskd L., Zeleznd B. Potential neuroprotective and anti-apoptotic properties of a long-lasting stable analog of ghrelin: an in vitro study using SH-SY5Y cells. Physiol. Res. 2018; 67: 339-346.
9. Hu K., Harper D.G., Shea S.A., Stopa E.G., Scheer F.A. Noninvasive fractal biomarker of clock neurotransmitter disturbance in humans with dementia. Sci. Rep. 2013; 3: 2229.
10. Xiao Z., Cilz N.I., Kurada L., Hu B., Yang C., Wada E., Combs C.K., Porter J.E., Lesage F., Lei S. Activation of neurotensin receptor 1 facilitates neuronal excitability and spatial learning and memory in the entorhinal cortex: beneficial actions in an Alzheimer's disease model. J. Neurosci. 2014; 34: 7027-7042.
11. An H, Cho M.H., Kim D.H., Chung S., Yoon S.Y. Orexin impairs the phagocytosis and degradation of amyloid-ß fibrils by microglial cells. J. Alzheimers Dis. 2017; 253-261.
12. Lee D.Y., Hong S.H., Kim B., Lee D.S., Yu K., Lee K.S. Neuropeptide Y mitigates ER stress-induced neuronal cell death by activating the PI3K-XBP1 pathway. Eur. J. Cell Biol. 2018; 97: 339-348.
13. Johansson P., Almqvist E.G., Wallin A., Johansson J.O., An-dreasson U., Blennow K., Zetterberg H., Svensson J. Cerebrospinal fluid substance P concentrations are elevated in patients with Alzheimer's disease. Neurosci. Lett. 2015; 609: 58-62.
14. Gabelle A., Jaussent I., Hirtz C., Vialaret J., Navucet S., Gras-selli C., Robert P., Lehmann S., Dauvilliers Y. Cerebrospinal fluid levels of orexin-A and histamine, and sleep profile within the Alzheimer process. Neurobiol. Aging. 2017; 53: 59-66.
15. Gallone S., Boschi S., Rubino E., De Martino P., Scarpini E., Galimberti, D., Fenoglio C., Acutis P.L., ManiaciM.G, Pinessi L., Rainero I. Is HCRTR2 a genetic risk factor for Alzheimer's disease? Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2014; 38: 245-253.
16. Balmus I.M., Ciobica A., Stoica B., Lefter R., Cojocari S., Reznikov A.G. Effects of Oxytocin Administration on Oxidative Markers in the Temporal Lobe of Aged Rats. Neurophysiology. 2019; 51: 18-24.
17. Elabd C., Cousin W., Upadhyayula P., Chen R.Y., Chooljian M.S., Li J., Kung S., Jiang K.P., Conboy I.M. Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration. Nat. Commun. 2014; 10 (5): 4082.
18. Jesso S., Ross S., Pell M.D., Pastermak S.H., Mitchell D.G., Kertesz A., Finger E.C. The effects of oxytocin on social cognition and behaviour in frontotemporal dementia. Brain. 2011; 134(9): 2493-501.
19. Finger E.C., MacKinley J., Blair M., Oliver L.D., Jesso S., Tar-taglia M.C., Borrie M., Wells J., Dziobek I., Pasternak S., Mitchell D.G.V., Rankin K., Kertesz A., Boxer A. Oxytocin for frontotemporal dementia. Neurology. 2015; 84(2): 174-181.
20. Tampi R.R., Maksimowski M., Ahmed D., Tampi M.J. Oxyto-cin for frontotemporal dementia: a systematic review. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2017; 7(1): 48-53.
Поступила 9 июня 2020 г.
NEUROPEPTIDES IN THE REGULATION OF BRAIN ACTIVITY IN NORMAL AND NEURODEGENERATION
© Authors, 2020
E.A. Teplyashina
Ph.D. (Biol.), Associate Professor,
Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry,
Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky
of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk)
E-mail: [email protected]
R.Ya. Olovyannikova
Ph.D. (Biol.), Associate Professor,
Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry,
Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky
of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk)
E-mail: [email protected]
E.V. Kharitonova
Ph.D. (Pharm.), Senior Lecturer,
Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry, Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk) E-mail: [email protected]
O.L. Lopatina
Dr.Sc. (Biol.), Professor,
Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry, Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk) E-mail: [email protected]
V.A. Kutyakov
Ph.D. (Biol.), Associate Professor,
Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry, Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk) E-mail: [email protected] S.I. Pashchenko
Assistant, Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry,
Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky
of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk)
E-mail: [email protected]
E.A. Pozhilenkova
Ph.D. (Biol.), Associate Professor,
Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry,
Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky
of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk)
E-mail: [email protected]
A.B. Salmina
Dr.Sc. (Med.), Professor,
Head of the Department of Biological Chemistry with a Course in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry, Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky of the Ministry of Health of the Russian Federation (Krasnoyarsk) E-mail: [email protected]
An analysis of the literature containing information on the participation of neuropeptides in the development of brain diseases was carried out. Changes in the production, processing and secretion of neuropeptides, the activity of signaling mechanisms with their participation are responsible for the formation of different variants of neurological deficits (cognitive, behavioral, etc.). As a rule, neuropeptides or otherwise biologically active molecules in the body can function as neurotransmitters, neuromodulators, or neurohormones that perform cognitive and behavioral functions. These biologically active molecules are localized in cells in secretory vesicles, which are delivered from the body of nerve cells to nerve endings and act through Gp-conjugated receptors. The action of
neuropeptides has been significantly studied relative to pathological conditions of the brain. So, the mechanism of development of Alzheimer's disease is associated with a diverse spectrum of neuropeptides such as ghrelin, neurotensin, pituitary activating adenylates cyclase polypeptide, neuropeptide Y, neuropeptide P, orexin. This disease is characterized by the accumulation of amyloid p (represented by two forms - Ap1-42, Api-40) in the brain tissue, which is due to an imbalance in the activity of secretases. The target of action is the precursor protein (APP). The form of the Api-42 peptide has a destructive effect on the cell, this is due to a multidirectional effect: damage to mitochondria, an increase in the sensitivity of neurons to the effects of glutamate, impaired calcium metabolism, and a slowdown in metabolic transformations of glucose.
Ap peptide is characterized by the performance of a key function in synaptic transmission of a nerve impulse and enhanced synaptic transmission between two neurons for a long time. The pathological picture of Alzheimer's disease is characterized by significant expression of apolipoprotein E (APOE) in the brain tissue, which forms local cell clusters of amyloid p with Ap, a decrease in the number of neurons expressing proopiomelanocortin (POMC), neuropeptide Y (NPY) and agouti-like peptide (AgRP) genes that change brain activity. As a result, expression of genes responsible for the synthesis of proteins of the immune system, early development of neuroinflammation and activation of apoptosis is also noted.
Thus, neuropeptides are considered not only as biomarkers of pathological conditions, but also as targets for pharmacological preparations.
Key words: neuropeptides, neurodegeneration, biomarkers, Alzheimer's disease.
For citation: Teplyashina E.A., Olovyannikova R.Ya., Kharitonova E.V., Lopatina O.L., Kutyakov V.A., Pashchenko S.I., Pozhilenkova E.A., Salmina A.B. Neuropeptides in the regulation of brain activity in normal and neurodegeneration. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2020;23(8):3-10. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-08-01.
Читайте в следующих номерах
Матвеев А.В. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАН И Е ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ДИНАМИЧЕСКОЙ СЦИНТИГРАФИИ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ
Богунова И.В., Распопина А.А., Панов А.В., Кедик С.А. ВЛИЯНИЕ ПРОЦЕССА ИЗМЕЛЬЧЕНИЯ И АНТИФРИКЦИОННЫХ АГЕНТОВ
НА ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ АНТИГЕЛЬМИНТНОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ СОПОЛИМЕРА ВИНИЛПИРИДИНОВОГО РЯДА
Гилева О.Г.
БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ФРУКТОЗОИНДУЦИРОВАННОЙ ДИЕТЕ У КРЫС
Эрдынеева С.А., Ширеторова В.Г., Тараскин В.В., Раднаева Л.Д. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПОНЕНТНОГО СОСТАВА ЭФИРНЫХ МАСЕЛ ХВОИ PINUS PUMILA (PALL) REGEL ПРИБАЙКАЛЬСКОЙ И ЯКУТСКОЙ ПОПУЛЯЦИЙ
