CC BY
398
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Ясенявская А.Л.1, Самотруева М.А.1, Башкина О.А.1, Андреева Л.А.2 Мясоедов Н.Ф.2, Тюренков И.Н.3, Караулов А.В.4
НЕЙРОПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА
1 ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, 414000, Астрахань, Россия;
2 ФГБУН «Институт молекулярной генетики Российской академии наук», 123182, Москва, Россия;
3 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, Волгоград, Россия;
4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
В настоящем обзоре представлены современные сведения о нейропептидной координации функций иммунной системы в поддержании динамического гомеостаза. Обнаруженные на иммунокомпетентных клетках рецепторы ко многим известным нейропептидам доказывают их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. Наряду со значительным объемом, представленных в данном обзоре исследовательских работ по этой тематике, вопрос о специфическом влиянии отдельных групп нейропептидов на иммунную систему остается недостаточно изученным, тем самым делая дальнейшие исследования в этом направлении актуальными и значимыми.
Ключевые слова: обзор; регуляторные пептиды; нейропептиды; нейропептидная регуляция; иммунная система; Семакс; Селанк.
Для цитирования: Ясенявская А.Л., Самотруева М.А., Башкина О.А., Андреева Л.А. Мясоедов Н.Ф., Тюренков И.Н., Караулов А.В. Нейропептидная регуляция иммунитета. Иммунология. 2018; 39(5-6): 326-336. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-326-336
Yasenyavskaya A.L.1, Samotrueva M.A.1, Bashkina O.A.1, Andreeva L.A.2, Myasoedov N.F.2, Tyurenkov I.N.3, Karaulov A.V.4 NEUROPEPTIDE REGULATION OF IMMUNITY
1 Astrakhan State Medical University, 414000, Astrakhan, Russia;
2 Institute of Molecular Genetics of the Russian Academy of Sciences, 123182, Moscow, Russia;
3 Volgograd State Medical University, 400131, Volgograd, Russia;
4 Sechenov University, 119991, Moscow, Russia
In this review, modern ideas about the neuropeptide regulation of the functions of the immune system in maintaining dynamic homeostasis are argued. Discovered on immunocompetent cells receptors to many known neuropeptides prove their participation in the realization of the efferent link of the neuroimmune interaction. Along with the considerable volume presented in this review of research works on this topic, the question of the specific effect of individual groups of neuropeptides on the immune system remains insufficiently studied; thereby making further research in this direction is actual and significant.
Keywords: review; regulatory peptides; neuropeptides; neuropeptide regulation; the immune system; Semax; Selank.
For citation: Yasenyavskaya A.L., Samotrueva M.A., Bashkina O.A., Andreeva L.A., Myasoedov N.F., Tyurenkov I.N., Karaulov A.V. Neuropeptide regulation of immunity. Immunologiya. 2018; 39(5-6): 326-336. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-326-336
For correspondence: Yasenyavskaya Anna Leonidovna, E-mail: [email protected] Information about authors:
Yasenyavskaya A.L., https://orcid.org/0000-0003-2998-2864 Samotrueva M.A., https://orcid.org/0000-0001-5336-4455 Bashkina O.A., https://orcid.org/0000-0003-4168-4851 Andreeva L.A., https://orcid.org/0000-0002-3927-8590 Myasoedov N.F., https://orcid.org/ 0000-0003-1294-102X Tyurenkov I.N., http://orcid.org/0000-0001-7574-3923 Karaulov A.V, http://orcid.org/0000-0002-1930-5424
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 26.09.18 Accepted 16.11.18
Концепция функционирования любого многоклеточного организма основана на взаимодействии основных регулирующих систем, превращающих
различные по строению и функции клетки в одно единое гармоничное целое. На протяжении многих лет считали, что таких систем три: иммунная, которая
Для корреспонденции: Ясенявская Анна Леонидовна, E-mail: [email protected]
REVIEWS
обеспечивает защиту организма от чужеродных агентов; нервная, обеспечивающая быстрые ответные реакции при изменениях окружающей среды; эндокринная, регулирующая и координирующая важнейшие процессы жизнедеятельности, путём выделения в кровь химических веществ [1, 2].
В течение последних десятилетий большое внимание исследователей привлекают регу-ляторные молекулярные агенты, такие как регуляторные пептиды, медиаторы и другие биологически активные вещества (рис. 1). Все они образуют верхний этаж иерархии регуляторных элементов при системном управлении различными физиологическими процессами организмов [3].
По мнению многих ученых один из главных сигнальных путей, объединяющих нервную, эндокринную и иммунную системы в единую, определяют именно регуля-торные пептиды, представляющие собой небольшие белковые молекулы, состоящие из аминокислотных остатков [4]. Установлено, что пептиды (АКТГ, опио-идные пептиды, вазопрессин, окситоцин, субстанция Р и ряд других) вырабатываются практически во всех органах высших позвоночных. В колонии Е.соН обнаружены пептидные регуляторы, подобные инсулину, нейротензину, соматостатину. Пептиды, обнаруженные в мозговой ткани примитивных хордовых, а также целый ряд гастроинтестинальных пептидов, секретируемых в ЦНС высших млекопитающих, по структуре могут быть отнесены к группе нейропеп-тидов [1, 5].
Исследования регуляторных пептидов развивались по направлению совершенствования их первичной структуры, идентификации специфических рецепторов к ним, а также обнаружения инактивирующих ферментов, обеспечивающих контроль над их активностью. В процессе филогенеза эволюционно древние регуляторные пептиды приобрели потенциально новый спектр действия соответственно изменениям в топографии рецепторов, а также мест синтеза регуляторов [4, 5].
На основании имеющихся данных о природе и функциях регуляторных пептидов, некоторые ученые относят их к аутокоидам - веществам локального действия, осуществляющим регуляцию непосредственно в месте их выработки, или к кибернинам - веществам, осуществляющим регуляцию на отдалении от места их образования. По особенностям функционирования регуляторные пептиды могут выполнять роль медиатора на уровне постсинаптической мембраны клетки, модулятора, оказывая влияние на клетки, окружающие «родительскую» молекулу, а также гормона, до-
Рис. 1. Интегративные системы человеческого организма.
стигая с током крови отдаленных участков организма. Один и тот же пептид может выступать во всех трех ролях [5].
К настоящему времени накопился значительный объем исследовательских работ по анализу воздействия регуляторных пептидов на различные функции организма. Трудность систематизации таких экспериментальных данных обусловлена тем, что число пептидов человека и животных на данный момент уже превышает 9000. Кроме того, широкий спектр свойств данных биологически активных веществ приводит к тому, что каждая функция в организме находится под контролем, как правило, не одного регу-ляторного пептида. Изучение таких взаимодействий дает возможность, с одной стороны, провести анализ структурно-функциональных закономерностей континуума, а с другой стороны, дает теоретическое обоснование областям применения регуляторных пептидов и их аналогов в качестве терапевтических агентов [4, 5].
Регуляторные пептиды преимущественно образуются из неактивных предшественников под действием специфических протеаз, которые «вырезают» необходимую аминокислотную последовательность. В ряде случаев из одного предшественника формируется группа пептидов, отвечающих за адаптацию различных систем организма к изменениям окружающей среды. Например, из проопиомеланокортина, синтезирующегося в клетках гипоталамуса и других отделах мозга и представленного 265 аминокислотными остатками, образуется семейство коротких пептидов: адренокортикотропный гормон (АКТГ); меланоцитстимулирующие гормоны (а-, в- и у-МСГ); в-эндорфин, в-липотропин и др. (рис. 2) [6].
Следует выделить группу нейропептидов, которые в своей структуре содержат от 2 до 50 аминокислот-
Иммунология. 2018; 39(5-6)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-326-336 ОБЗОРЫ
Рис. 2. Схема образования регуляторных пептидов из неактивного белка-предшественника проо пиомеланокортина (ПОМК)
ных остатков. Термин «нейропептид» (neuropeptides, греч. neuron — жила, нерв, peptos — сваренный, переваренный и eidos — вид) был введен в 1969 г. нидерландским биологом David de Wied [7]. Большинство нейропептидов имеет линейную структуру, но встречаются среди них и кольцевые молекулы (например, соматостатин). Циклизация осуществляется за счет образования дисульфидных связей между остатками цистеина, которые находятся на разных концах пептида. Активность нейропептидов всего несколько секунд, однако длительность их действия может сохраняться на протяжении нескольких часов [8].
Полной и учитывающей всё многообразие нейропептидов классификации не существует. Ряд исследователей пытался разработать ее с учетом химической структуры, функций или места выработки. Однако большинство нейропептидов способны выполнять несколько функций в зависимости от места их нахождения. При этом нейропептиды, обнаруженные в различных тканях, не всегда были для них специфичны и при дальней-
Таблица 1
некоторые семейства нейропептидов
Семейство нейропеп- Группа нейропеп- Представители
тидов тидов
Гипоталамические Либерины Тиролиберин
либерины и статины Статины Соматостатин
Опиоидные пептиды Эндорфины Р-, у-, а-эндорфин
Энкефалины Мет-энкефалин
Меланокортины Кортикотропины Адренокортикотропин
Меланотропины (АКТГ) и его фраг-
(МСГ) менты
Вазопрессин- Вазопрессины Арг-вазопрессин
тоцины Тоцины Окситоцин
Пептиды, сходные с Гастрин-14, -17, -34
гастрином Холецистокинин-33, -8, -4
Тахикинины Вещество Р
шем изучении были обнаружены в других органах. Кроме того, на данный момент открываются новые соединения, которые невозможно отнести к какой-либо из существующих групп, за счет недостаточного изучения их функциональных особенностей. Наиболее полной можно считать классификацию нейропептидов, основанную на сочетании функционального, структурного и топологического принципов, и включающую различные семейства, некоторые из которых представлены в табл. 1 [8].
Структурной особенностью нейропептидов является наличие нескольких лигандных групп рецепторного связыва-- ния, что объясняет свойственную им полифункциональность в регуляции различных молекулярно-биохимических процессов. В зависимости от места их высвобождения нейропеп-тиды, как в принципе и все регуляторные пептиды, могут осуществлять медиаторную функцию, регулировать выброс гормонов, модулировать реактивность определенных групп нейронов или выполнять функцию эффекторных молекул (вазомоторную, №+-уретическую и другие функции регуляции) [9].
Одним из важнейших механизмов действия нейропептидов является их индукторная роль в процессе каскадного высвобождения ряда других пептидов в ответ на изменения внутренней среды, что осуществляется по принципу пептидного регуляторного континуума. При этом, если их совместное действие однонаправленно, эффект будет суммированным и продолжительным [8, 10].
Нейропептиды выполняют также нейромедиатор-ные функции, «сотрудничая» с непептидными медиаторами. В одном и том же нервном окончании локализованы определенные комбинации непептидного нейромедиатора с одним, двумя, а иногда и тремя нейропептидами. В зависимости от частоты и длительности импульсации они выделяются совместно или раздельно, иногда такие нейропептиды называют ко-нейротрансмиттерами или ко-нейромедиаторами [11].
Наряду с медиаторной функцией в пределах синапса нейропептиды способны осуществлять передачу информации и на более значительные расстояния, даже в пределах целого организма. Объектом дистантного действия нейропептидов являются пре- и постсинаптические зоны нейронов, а также другие клетки. Нейропептиды могут при этом облегчать или тормозить передачу импульса и оказывать другие влияния на состояние нейрона, т.е. функционировать как нейромодудяторы. Кроме того, многие нейропептиды способны проявлять выраженные нейротрофические ростовые свойства [12].
На примере АКТГ-подобных пептидов доказано их влияние на текучесть синаптических мембран, что приводит к изменению их рецепторных функций. Установлена их способность регулировать процессы фосфорилирования белков, тормозить синтез нейротоксичных цитокинов и лигандов к NMDA-рецепторам, тем самым демонстрируя самостоятельный нейротрофический эффект [13].
Таким образом, область физиологической активности пептидов многообразна, что объясняет широкий спектр фармакологических свойств нейропептид-ных препаратов, проявляющийся в воздействии на состояние сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, пищеварительной, половой и других систем, но особенно интересен и мало изучен вопрос регуляции работы иммунной системы, которая при всей своей автономности находится под контролем нервных и эндокринных воздействий [14, 15].
Подтверждением нейропептидной регуляции иммунитета является факт обнаружения нейропептид-ных рецепторов на лимфоцитах и моноцитах периферической крови, а также на клетках костномозгового происхождения [16]. Нейропептиды осуществляют контроль над экспрессией вторичных клеточных мес-сенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза и антиапоптозной защиты, вовлекая в процесс имму-нокомпетентные клетки [9]. Важной особенностью является способность нейропептидов регулировать баланс про- и противовоспалительных цитокинов, что сопровождается их влиянием на генерацию оксида азота и другие оксидантные процессы [10].
Важное значение для нормального функционирования иммунной системы имеет уровень секреции пептидных факторов (нейропептиды и пептидные гормоны) эпителиальными клетками тимуса, которые вырабатывают широкий спектр веществ, таких как окситоцин, вазопрессин, соматостатин, гормон роста, АКТГ, инсулин и инсулиноподобные ростовые факторы, а также тимулин, тимопоэтин, тимозины и др.
Пептиды тимуса оказывают влияние на клетки периферической иммунной системы, модулируя в них секрецию цитокинов (^-1а, ^-2, IL-6, IL-10, ТОТ-а и IFN -у). Тимулин способен оказывать иммунотроп-ное действие с общей тенденцией к торможению продукции провоспалительных цитокинов и стимуляции противовоспалительного цитокина IL-10. Тимопен-тин, синтетический аналог, обладающий полной биологической активностью природного гормона тимо-поэтина, вызывает стимуляцию практически всех компонентов иммунного ответа, включая продукцию цитокинов, белка теплового шока и клеточность тимуса. Изучение возможных механизмов влияния гормонов тимуса, а также их синтетических аналогов, на продукцию цитокинов и белков теплового шока позволило установить, что данные процессы регулируются белками, которые входят в сигнальный каскад ОТ-кВ [17].
По мнению многих исследователей, одними из важнейших регуляторов иммунной системы являются ци-
REVIEWS
томедины, которые образуются в различных органах и тканях. Для цитомединов характерна специфичность действия, их активность направлена на регуляцию функции того органа, из которого они выделены. Наряду с этим, влияние цитомединов распространяется на иммунитет, систему гемостаза, неспецифическую резистентность организма, перекисное окисление ли-пидов, а также на регенерацию тканей. Установлено, что снижение активности цитомединов, относящихся к классу тимических пептидов, является одним из механизмов ожоговой иммуносупрессии, находящихся под контролирующим влиянием пептидных факторов эпифиза. В частности, эпиталамин восстанавливает состав и активность пептидов тимуса, оказывающих позитивное влияние на дифференцировку и функциональную зрелость Т- и В-лимфоцитов [18, 19].
Цитомедины, полученные из тимуса Lys-Glu (ви-лон), а также новые пептидные аналоги Ile-Trp и Lys-Glu-Val-Trp активируют экспрессию рецепторов тимоцитов. Кроме того, пептиды Lys-Glu (вилон) и Glu-Trp (тимоген) и их аналоги - Ile-Trp, Glu-Lys, стимулируют экспрессию рецепторов на клетках CD4+ крови больных с иммунодефицитами, Ile-Trp одновременно усиливает экспрессию рецепторов на лимфоцитах CD4+ и CD8+. Пептид передней доли гипофиза Lys-Glu-Asp-Gly увеличивает количество общих и активных Т-лимфоцитов, пептид задней доли гипофиза Gly-Glu-Asp-Ala способствует росту числа В-лимфоцитов [20].
Lys-Glu (вилон) и Ala-Glu-Asp-Gly (эпиталон) восстанавливает активность клеточного и гуморального иммунитета, а также процесс свёртывания крови и фибринолиза у больных сахарным диабетом 1 типа. Вилон и эпиталон обладают модулирующим действием в отношении лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Вилон предотвращает снижение количества лимфоцитов и их субпопуляций у онкологических больных [21].
Одним из важнейших направлений в изучении путей пептидной регуляции иммунитета, являются работы, посвященные оценке роли регуляторных молекул костного мозга - гемопептида (Ser-Ala-Glu-Glu-Lys-Glu-Ala), а также бурсы Фабрициуса - бурсопептида-1 (Tyr-Glu-Gly), бурсопептида-2 (Trp-Thr-Ala-Glu-Glu-Lys-Gln-Leu), бурсопептида-3 (Lys-Glu-Glu-Leu-Asn-Glu) и бурсопептида-4 (Glu-Arg-Asp-Pro). На мембране лимфоцитов установлено наличие специфических рецепторов к бурсопептиду-2 и гемопепти-ду. Бурсопептид-3 наряду с пептидом тимуса вилоном стимулируют Т-клеточный иммунитет, нормализуя иммунный ответ у тимэктомированных животных, а также увеличивая экспрессию E-рецепторов тимоцитов. Кроме того, гемопептид, бурсопептид-1 и бурсопептид-2 оказывая стимулирующее действие на гуморальное звено иммунитета, повышает экспрессию IgM-рецепторов и активирует иммунный ответ при эмбриональной бурсэктомии. Важной особенностью является активация бурсопептидом-1 экспрессии маркеров В-лимфоцитов, тогда как вилон и бурсопептид-3 усиливают экспрессию Т-клеточных
ОБЗОРЫ
антигенов, в свою очередь гемопептид и бурсопептид-2 обладают широким спектром действия, стимулируя экспрессию антигенов, участвующих в дифференци-ровке Т-, В-лимфоцитов и NK-клеток. Вилон, гемопептид, бурсопептид-1 и бурсопептид-2 оказывают также цитокинмодулирующее действие, повышая экспрессию рецепторов к ^-2 на мембране лимфоцитов. Вилон, бурсопептид-3 и бурсопептид-4 стимулируют фагоцитарную активность и кислородзависимый метаболизм макрофагов, при этом бурсопептид-4 обладает максимальной стимулирующей активностью в отношении макрофагов. У животных с ожогами и перитонитом регуляторные пептиды костного мозга, тимуса и бурсы Фабрициуса стимулируют индуктивную и продуктивную фазы иммунного ответа [19]. Установлено, что регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса влияют на течение воспалительной реакции: бурсопептиды снижают явления экссудации за счет уменьшения секреции мононуклеарами провоспалительных цитокинов, а также стимулируют репаративную фазу воспаления за счет увеличения пролиферативной активности фибробластов [22].
В последние годы многие исследователи отдают предпочтение низкомолекулярным пептидам, в состав которых входит лизин. Например, синтезированные лизинсодержащие тетрапептиды Н-Pro-Lys-Lys-Gly-OН и Н-Pro-Ala-Lys-Val-OН способствуют усилению антителообразования. Иммуностимулирующую активность демонстрируют также дипептид изолейцил-триптофан (тимогар), модулируя показатели Т- и В-реакций иммунитета и неспецифической резистентности при иммунодефицитных заболеваниях [23].
Следующие представители, на которых хотелось бы остановить свое внимание - опиоидные пептиды, которые принимают участие в регуляции целого ряда жизненно важных функций, как в физиологических, так и в экстремальных условиях [24, 25]. Одними из основных мишеней опиоидных пептидов являются клетки иммунной системы, что подтверждено детекцией опиатных рецепторов на поверхности иммуноцитов лимфатических узлов, костного мозга, селезенки [26]. Эндорфины, динорфины и энкефали-ны вовлекаются в развитие и патогенез целого ряда аутоиммунных расстройств, модулируют противовирусный и противомикробный ответ [27].
При исследованиях иммунологического статуса у лабораторных животных, в результате активизации опиоидных систем организма с помощью метода транскраниальной электростимуляции и введения синтетического аналога лей-энкефалина даларгина, доказано модулирующее влияние опиоид-ных пептидов на иммунную систему животных: В- и Т-лимфоциты, фагоцитарную активность лимфоцитов, фагоцитарный индекс, бактерицидную и лизо-цимную активность сыворотки крови [28].
Одним из активно исследуемых классов эндогенных пептидных регуляторов являются также АКТГ/ МСГ-подобные пептиды, объединяемые в настоящее время термином меланокортины. Создание коротких
фрагментов природных гормонов позволило уменьшить эндокринные эффекты исходных молекул, акцентируя другие виды их активности [29].
В начале 1980-х годов появились сообщения о том, что центральное введение АКТГ1-24 и а-МСГ понижает возросший уровень пирогенов в условиях воспаления и приводит к гипотермии [30]. Связь между меланокортинами и иммунной системой стала окончательно ясна после открытия способности а-МСГ уменьшать проявления воспаления, подавлять развитие кожной гиперчувствительности, проявлять ги-потермический эффект и влиять на другие факторы, вызванные действием IL-1 [31].
Иммунотропные эффекты меланокортинов обусловлены наличием специфических рецепторов, содержащих в своей структуре участки, которые являются узнаваемыми специфическими протеинки-назами А и C [32]. Большинство клеток иммунной системы, таких как нейтрофилы, макрофаги и моноциты, содержат МС1 рецепторы, экспрессия которых увеличивается при активации клеток различными факторами [33]. Для подтверждения действия меланокортинов на иммунную систему были проведены исследования селективных агонистов МС1 рецепторов: MS05 и MS09, которые снижали клеточную адгезию и оказывали ингибирующее действие на NF-кВ эндо-телиальных клеток, содержащих МС1 рецепторы, что было сопоставимо с влиянием а-МСГ [34, 35].
В результате многолетних и многочисленных экспериментов был разработан аналог АКТГ(4-10) пролонгированного действия - семакс. На сегодняшний день данный пептид является единственным используемым в клинической практике лекарственным ней-ротропным препаратом, полученным на основе фрагментов АКТГ [36].
В экспериментальных исследованиях при системном введении в дозе 150 мкг/кг преобладающим эффектом семакса является ослабление гуморального иммунного ответа, а при дозе 5 мкг/кг семакс способствует снижению индекса воспаления в реакции гиперчувствительности замедленного типа; при увеличении доз индекс воспаления возрастает. На модели эмоционально-болевого стресса показано дозозави-симое влияние семакса на функциональную и фагоцитарную активность нейтрофилов [37].
Следует отметить, что семакс активно исследуют и как представителя отечественных препаратов глипро-линовой структуры, включающих пролинсодержащие ди- и трипептиды (PG, GP, PGP), к группе которых относится и селанк, также синтезированный в Институте молекулярной генетики Российской академии наук. Данные лекарственные препараты были созданы путем присоединения трипептида PGP к С-концам нестабильных регуляторных пептидов (кортикотропина 4-7 и тафтсина), что позволило решить проблему стабилизации in vivo и дополнить их эффектами самого PGP [38].
Тафтсин (Thr-Lys-Pro-Arg), описанный в 1970 г. в институте Тафтса, обладает способностью стимулировать фагоцитоз, проявляя иммуномодулирующее
REVIEWS
действие, и уменьшать количество метастазов в легких в эксперименте на мышах, зарекомендовав себя, как антиканцерогенный пептид [39]. Одной из важных особенностей тафтсина является его «адресное» действие за счет специфических рецепторов, экспрессируемых на нейтро-филах, моноцитах/макрофагах и NК-клетках [40].
Действие тафтсина не ограничивается только активацией фагоцитоза. Пептид обладает способностью вызывать различные изменения функциональной активности целого ряда клеток, наделенных рецепторами к нему [41]. Так, тафтсин стимулирует миграцию и дифференцировку макрофагов [42], оптимизирует клеточную кооперацию макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, а также усиливает в костном мозге гемопоэз [43]. Следует отметить, что макрофаги при поглощении тафтси-
на, а также его аналогов способны выделять №N-7 и ТОТ-а [44]. Таким образом, присоединение тафтсина к рецептору приводит к стимуляции функциональной активности макрофагов и нейтрофилов, результатом чего является завершенный фагоцитоз в очагах воспаления и лимфоидных образованиях [40].
Молекула селанка может быть рассмотрена как синтетический аналог тафтсина, содержащий фрагмент цепи иммуноглобулина класса G, удлинённый трипептидом Рго^1у-Рго с С-концевой части молекулы. [45]. Селанк, а также его фрагменты изменяют экспрессию мРНК генов цитокинов, хемокинов, их рецепторов и некоторых других генов, участвующих в процессах воспаления, оказывают мультинаправ-ленное действие на динамику экспрессии гена Вс16, участвующего непосредственно в формировании и развитии иммунной системы, а также на динамику экспрессии генов-мишеней и генов-корепрессоров белка Вс16, предохраняющего клетку от апоптоза, регулируя различные процессы, в частности связанные с поддержанием ионного гомеостаза клетки [46, 47].
В ряде экспериментальных работ изучены корти-котропинподобные пептиды: иммунокортин, соответствующий аминокислотной последовательности 11-20 вариабельной части тяжелой цепи иммуноглобулина G человека, и лейкокортикотропин, соответствующий фрагменту 81-88 предшественника интерлейкина-1а человека, мыши, кролика и быка. Кроме выраженного антистрессорного действия данных пептидов, доказано, что иммунокортин способствует увеличению пролиферации митоген-стимулированных Т- и
Рис. 3. Нейрогенное воспаление с участием субстанции Р (по T.M. Nsouli 1988, с изменениями).
В-лимфоцитов селезёнки крысы in vitro и показано, что это действие данного пептида опосредовано через рецептор АКТГ [48].
В других исследованиях по изучению пептидных механизмов, вовлеченных в общую схему нейроим-мунных взаимодействий, рассматривается галани-нергическая система, как одно из звеньев отрицательной обратной связи в регуляции интенсивности центральных острофазных реакций: пирогенного и сомногенного ответа на эндотоксин (бактериальный липополисахарид). Доказано вовлечение нейропепти-да галанина, содержащегося в нейронах гипоталамуса и гипофиза, в реакции ЦНС на неспецифическую активацию иммунной системы. [49].
В последние десятилетия начато активное изучение важной роли нейропептидов, в механизме ней-рогенного иммуноопосредованного воспаления при ряде аллергических заболеваний [50, 51]. По литературным данным, сложный патогенез крапивницы не ограничивается только воспалением в результате аллергических реакций, но и включает в себя механизмы нейрогенного воспаления при участии нейро-пептидов (субстанции Р, нейрокининов А и В, бради-кинина, вазоактивного интестинального пептида, а также пептида ассоциированного с геном кальцито-нина) [52-55].
Среди регуляторных пептидов, принимающих участие в формировании нейрогенного воспаления, особый интерес вызывает субстанция Р. Установлено наличие специфических рецепторов для данного вещества на макрофагах, полинуклеарах, мастоцитах и
ОБЗОРЫ
кератиноцитах [56]. Процесс участия субстанции Р в воспалении схематично изображено на рис. 3, из которого видно, что данный пептид может влиять как непосредственно на механизмы воспаления, так и опосредованно, активируя соответствующие клетки и даже целые системы [57].
Другие представители группы нейропептидов -нейрокинины (А и В), имеют активность, сходную с веществом Р, но отличаются специфичностью к рецепторам. Нейрокинины А и В, впервые выделенные из спинного мозга свиньи, обладают противовоспалительным действием, способствуя расширению сосудов и увеличению их проницаемости. Кроме того, они высвобождают из тучных клеток и лейкоцитов простагландин Е2, цитокины и биогенные амины, которые осуществляют запуск метаболических процессов, изменяющих возбудимость нервных афферентов, путем воздействия на мембрану нервных окончаний, а также принимают непосредственное участие в передаче нервного импульса [51].
При проведенной комплексной оценке нейропеп-тидов (нейрокинина А и В, вещества Р, ß-эндорфина) у детей с атопическим дерматитом, характеризующемся определенными клиническими симптомами, среди которых основным является зуд кожных покровов, приводящий, в свою очередь, к нарушению сна и невротическим расстройствам, выраженность которых зависит от степени разбалансирования иннервации кожи и особенностей нейропептидного обмена, установлена взаимосвязь между продукцией нейро-пептидов и общего уровня IgE, что свидетельствует об участии нейрокининов в реализации иммунопатологического процесса [51].
Основываясь на исследованиях большинства ученых, регуляторные пептиды переносят определенную информацию, которая закодирована в виде аминокислотной последовательности, от клетки к клетке. С учетом того, что первыми были открыты нейро-пептиды, выделенные, как следует из самого их названия, из нервной системы, нельзя не отметить факт обнаружения этих же пептидных регуляторов во многих других системах организма: пищеварительной, сердечно-сосудистой, дыхательной и др. Этот факт позволил сформулировать понятие об APUDсистеме (англ.: Amine Precursor Uptake and Decarboxilation), часто называемой рассеянной нейроэндокринной системой. Последний термин указывает на то, что эта система работает автономно и осуществляет контроль над деятельностью всех без исключения внутренних органов.
Одним из представителей данной системы является нейропептид, обладающий гормональным действием, - нейротензин. Нейротензин обнаруживается преимущественно в гипоталамусе, мезокортиколим-бической и нигростриарной зонах, вентральной покрышке, поясной извилине, а также слизистой тонкого кишечника и желудка млекопитающих и человека. Введение нейротензина оказывает стимулирующее влияние на содержание антителообразующих клеток в селезенке мышей. Однократное введение данного
пептида оказывает угнетающее действие на адгезивную способность макрофагов, а многократное применение, напротив, ее стимулирует [58].
Пептиды как терапевтические агенты применяются в различных клинических ситуациях, но хотелось бы остановить свое внимание на такой значимой и актуальной проблеме, как терапия инфекционных заболеваний, в патогенезе которых наблюдается дисбаланс продукции и рецепции нейропептидов, цито-кинов и гормонов, в частности заболевания вирусной этиологии, особенно плохо контролируемые, например, такие как герпес и грипп, несмотря на широкий арсенал иммуномодулирующих и противовирусных препаратов. Установлено, что селанк обладает выраженным дозозависимым ингибиторным эффектом в отношении вируса гриппа. Применение препарата по профилактической и лечебно-профилактической схемам превышало эффективность IFNa. Доказана антивирусная активность препарата селанк в отношении вируса простого герпеса, используемого по лечебной схеме в эксперименте, что сравнимо с известным индуктором интерферона ридостином. Полученные данные дают основание предположить, что введение препаратов в макроорганизм в условиях прямого повышения устойчивости клеток к инфекции, способно активировать противоинфекционный иммунитет через изменения спектра продуцирующих цитокинов (IFNa, IFNy IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNFa) [59].
Механизм противовирусной активности обусловлен активацией иммуномедиаторной регуляции, что подтверждено способностью пептидов оказывать влияние на экспрессию генов цитокинов. Установлено, что дипептид Lys-Glu и тетрапептид Ala-Glu-Asp-Gly способны взаимодействовать с генами различных цитокинов: TNFa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-5, lL-10 [60]. Тетрапептид Ala-Glu-Asp-Gly, проникая в ядро и ядрышко клетки, может регулировать экспрессию генов IL-2 и IL-5 по механизму, характерному для транскрипционных факторов. Данные цитокины реализуют запуск каскада молекулярно-клеточных реакций: индукцию дифференцировки и пролиферации лимфоцитов на уровне организма, что выражается в усилении иммуномодулирующей и противоопухолевой активности [61].
Современный период развития медицины и фармации характеризуется значительными достижениями в области создания лекарственных средств на основе пептидов, изучением их эффективности и обоснованием целесообразности применения их в комплексной терапии опухолей, с целью модуляции иммунного профиля организма.
В ряде исследовательских работ были изучены механизмы действия пептидов в фибробластах эмбриона человека, клетках рака мочевого пузыря, моноцитар-ного лейкоза, почек зеленой мартышки, почек собак в норме и при заражении различными вирусами, а также in vivo на здоровых и зараженных вирусом энцефаломиокардита мышах. Пептиды по разному влияют на синтез цитокинов на транскрипционном
уровне, как в нормальных клетках, что необходимо учитывать при выборе препарата для коррекции нарушений цитокинового профиля, и, как следствие, профилактики иммунодефицитных состояний, так и в зависимости от вида опухолевых клеток и времени действия препарата, что важно при выборе лечебных средств для коррекции нарушений цитокинового баланса при опухолевой прогрессии и возможной терапии новообразований. Например, пептид Arg-Pro ингибирует на уровне транскрипции синтез IFNy и IL-10, что свидетельствует о возможном антиканцерогенном действии [59].
В исследованиях на культурах клеток невриномы, моноцитарной лейкемии и фибробластов легкого эмбриона человека показано цитокин-стимулирующее и интерферон-индуцирующее действие таких нейро-пептидов, как семакс и селанк [62].
Клинической реализацией концепции нейропеп-тидной регуляции иммунитета является многолетний опыт успешного применения аналогов эндогенных пептидов в лечении заболеваний, сопровождающихся иммунным дисбалансом. Например, пептидные препараты тимуса и костного мозга, такие как тима-лин, Т-активин и миелопид, с успехом применяются в клинике для лечения многих заболеваний, сопровождающихся воспалением и иммунодефицитными состояниями (иммунодефицит, вызванный циклофос-фамидом, эмбриональная бурсэктомия, тимэктомия и
др.) [63].
На сегодняшний день сформировалось четкое представление о существовании в организме функционально-непрерывной совокупности пептидных регуляторов, способных стимулировать или подавлять любые процессы жизнедеятельности. Многие ученые считают, что короткие пептиды, полученные из высокомолекулярных соединений, это новый путь, осуществляющий регуляцию и координирование физиологических функций организма. Формирование концепции пептидной регуляции физиологических функций организма с самого начала сопровождалось попытками применить полученную информацию для разработки новых высокоэффективных лекарств на основе регуляторных пептидов. Можно предположить, что в скором будущем начнется масштабное применение лекарственных веществ пептидной природы. Обнаружение цитокин-модулирующих, интерферон-индуцирующих и противовирусных свойств пептидов, позволяет рассматривать их как новый класс иммуномодуляторов, перспективных для предупреждения и лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний. В настоящий момент активно ведутся эксперименты по изучению влияния различных дипептидов, тетрапептидов и олигопеп-тидов на иммунную систему, с целью направленного конструирования новых иммуномодулирующих лекарственных средств.
Таким образом, рассмотренные в представленном обзоре литературы иммунотропные свойства нейропептидов позволяют существенно дополнить представления о механизмах передачи сигналов от
REVIEWS
нервной системы к иммунной. Обнаруженные на иммунокомпетентных клетках рецепторы ко многим известным нейропептидам доказывают их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. В то же время остается достаточно неизученным вопрос о специфическом влиянии отдельных групп нейропептидов на иммунную систему, что делает актуальными дальнейшие исследования в данном аспекте.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
1. Судаков К.В. Функциональные системы. М.: Издательство РАМН; 2011.
2. Самотруева М.А., Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Башкина О.А., Галимзянов Х.М., Тюренков И.Н. Нейроиммуноэндокри-нология: современные представления о молекулярных механизмах. Иммунология. 2017; 38(1): 49-59.
3. Ашмарин И.П. Гипотеза о существовании новой высшей категории в иерархии регуляторных пептидов. Нейрохимия. 1987; 6(1): 23-7.
4. Ашмарин И.П., Королева С. В., Мясоедов Н.Ф. Синактоны функционально связанные комплексы эндогенных регуляторов. Один из путей создания новых лекарств (концептуальный обзор). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006; 69(5): 3-6.
5. Королева С.В., Мясоедов Н.Ф. Динамическая иерархия регуля-торных пептидов. Структура индукционных связей регуляторов как мишень для терапевтических воздействий. Успехи физиологических наук. 2012; 43(3): 38-47.
6. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Ляпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Самонина Г.Е., Левицкая Н.Г. и др. Высокостабильные регулятор-ные олигопептиды: опыт и перспективы применения. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2003; 4: 2-5.
7. de Wied D. The neuropeptide concept. Prog Brain Res. 1987; 72: 93-108.
8. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН; 1996.
9. Габбясова Ю.Р., Третьяков Д.А., Плетень А.П. Пептиды головного мозга (обзор). Новая наука: современное состояние и пути развития. 2017; 3(3): 36-41.
10. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов. Вестник РАМН. 1994; 10: 28-34.
11. Гомазков O.A. Мозг и нейропептиды. Справочно-информационное издание. М.: Хр. Изд-во; 1997.
12. Гомазков O.A. Нейропептиды универсальные регуляторы. Почему? Природа. 1999; 4: 18-24.
13. Hershkowitz M., Zwiers H., Gispen W.H. The effect of ACTH on rat brain synaptic plasma membrane lipid fluidity. Biochim Biophys Acta. 1982; 692(3): 495-7.
14. Судаков К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы. Иммунология. 2003; 6: 372-81.
15. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология: учеб. пособие. М.: Медицинское информационное агентство; 2002.
16. Громов Л.А. Нейропептиды. Киев: Здоровье; 1992.
17. Новосёлова Е.Г., Лунин С.М., Хренов М.О., Новосёлова Т.В., Фесенко Е.Е. Участие сигнального каскада NF-kB в реализации антивоспалительной активности тимусных пептидов. Доклады Академии наук. 2009; 428(5): 707-9.
18. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. Санкт-Петербург: Наука; 1998.
19. Степанов А.В., Цепелев В.Л., Цепелев С.Л., Аюшиев О.Д. Пептидные регуляторы гуморального иммунитет. Чита: Поиск; 2002.
20. Кустовская Е.М., Малинин В.В., Гвоздева О.В. Влияние вилона и эпиталона на иммунитет и гемостаз. Аллергология и иммунология. 2007; 8(1): 181.
ОБЗОРЫ
21. Розенберг В.Я., Корсаков С.В., Кузник Б.И., Кустовская Е.М. Применение вилона в лечении онкопатологии у пожилых больных с неоперабельными формами рака. Дальневосточный медицинский журнал. 2008; 1: 80-82.
22. Цепелев В.Л., Цепелев С.Л., Курупанов С.И. Изучение активности синтетических бурсопептидов при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2003; 23(1): 84-86.
23. Холназаров Б.М., Бунятян Н.Д., Шахматов А.Н., Бобиев Г.М. Синтез потенциально иммуноактивных лизинсодержащих пептидов. Доклады академии наук Республики Таджикистан. 2013; 56(6): 476-478.
24. Черешнев В.А., Гейн C.B. В-эндорфин эндогенный регулятор иммунных процессов. РФЖ им. Сеченова. 2009; 95(12): 1279-90.
25. Smith E.M. Neuropeptides as signal molecules in common with leukocytes and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Brain, Behavior, and Immunity. 2008; 22(1): 3-14.
26. Sharp B.M. Multiple opioid receptors on immune cells modulate intracellular signaling. Brain Behav. Immun. 2006; 20: 9-14.
27. Гейн C.B. Опиоидергическая регуляция иммунных реакций. Молекулярная медицина. 2010; 4: 17-21.
28. Сеин О.Б., Беседин М.В., Сеин Д.О., Выдрин А.М., Найденков А.В. Иммунотропные эффекты опиоидных пептидов. Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии. 2009; 5: 74-7.
29. Каменский А.А., Левицкая Н.Г. Меланокортиновая система. Успехи физиологических наук. 2009; 1: 44-64.
30. Lipton J.M., Glyn J.R., Zimmer J.A. ACTH and alpha-melanotropin in central temperature control. Fed Proc. 1981; 40(13): 2760-4.
31. Chiao H., Foster S., Thomas R., Lipton J., Star R.A. Alfa-melano-cyte-stimulating hormone reduces endotoxin-induced liver inflammation. J. Clin. Invest. 1996; 97 (9): 2038-44.
32. Mountjoy K.G., Robbins L.S., Mortrud M.T., Cone R.D. The cloning of a family of genes that encode the melanocortin receptors. Science. 1992; 257(5074):1248-51.
33. Bhardwaj R., Becher E., Mahnke K., Hartmeyer M., Schwarz T., Scholzen T. et al. Evidence for the differential expression of the functional a-melanocyte-stimulating hormon receptor MC-1 on human monocytes. J. Immunol. 1997; 158(7); 3378-84.
34. Hartmeyer M., Scholzen T., Becher E., Bhardwaj R.S., Schwarz T., Luger T.A. Human dermal microvascular endothelial cells express the melanocortin receptor type 1 and produce increased levels of IL-8 upon stimulation with alpha-melanocyte-stimulating hormone. J. Immunol. 1997; 159(4): 1930-7.
35. Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Каменский А.А. и др. Влияние модификации N-концевой области молекулы на выраженность ноотропного действия аналогов семакса. Известия Академии Наук, серия Биологическая. 2005; 4: 460-6.
36. Левицкая Н.Г., Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Виленский Д.А., Андреева Л.А. и др. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гептапептида семакс. Нейрохимия. 2008; 25(1): 111-8.
37. Северьянова Л.А., Бобынцев И.И., Крюков А.А. Нейропептиды и активные аминокислоты: эффекты на различные виды болевой чувствительности и вызванное болью поведение. Патогенез. 2005; 3(1): 23-4.
38. Зозуля А.А., Кост Н.В., Мешавкин В.К., Сюняков Т.С., Телешова Е.В., Андреева Л.А. и др. Пептидные фармакопрепараты с психотропной и нейротропной активностью. Психиатрия. 2007; 4(28): 55-61.
39. Najjar V.A., Nishioka K. Tuftsin: a natural phagocytosis stimulating peptide. Nature. 1970; 228: 672-3.
40. Moghimi S.M., Rajabi-Siahboomi A.R. Recent advances in cellular, subcellular and molecular targeting. Adv. DrugDeliv. Rev. 2000; 41(2): 129-33.
41. Перельмутер В.М., Одинцов Ю.Н., Климентьева Т.К. Тафтсин - естественный иммуномодулятор. Возможная роль в опухолевой прогрессии. Сибирский онкологический журнал. 2004; 12(4): 57-62.
42. Babcock G.F., Amoscato A.A., Nishioka K. Effect of tuftsin on the migration, chemotaxis and differentiation of macrophages and gran-ulocytes. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1983; 419: 64-74.
43. Philips J.H., Babcock G.F, Nishioka K. Tuftsin: a natural occurring immunopotentiating factor. In vitro enhancement of murine natural
cell-mediated cytotoxity. J. Immunology. 1981; 126(3): 915-21.
44. Paulesu L., Di Stefano A., Luzzi E., Bocci V., Silvestri S., Nencioni L. Effect of tuftsin and its retro-inverso analogue on the realease of interferon (IFN-y) and tumor necrosis factor (TNF-a) by human leucocytes. Immunol. Lett. 1992; 34(1): 7-11.
45. Скребицкий В.Г., Касян А.П., Поваров И.С., Кондратенко Р.В., Сломинский П.А. Нейропептидный препарат Селанк: биологическая активность и фундаментальные механизмы действия. Нервные болезни. 2016; 4: 52-6.
46. Kolomin T., Shadrina M., Morozova M., Volkova A., Andreeva L., Slominsky P. et al. The temporary dynamics of inflammation-related genes expression under tuftsin analog Selank action. Molecular Immunology. 2014; 58(1): 50-5.
47. Volkova A., Shadrina M., Kolomin T., Andreeva L., Limborska S., Myasoedov N. et al. Selank аdministration affects the expression of some genes involved in gabaergic neurotransmission. Front. Pharmacol. 2016; 7: 31.
48. Ванина В.И., Малкова Н.В., Ковалицкая Ю.А., Колобов А.А., Кампе-Немм Е.А., Липкин В.М. и др. Действие АКТГ(11-24) и АКТГ-подобных пептидов иммунокортина и лейкокортикотропи-на на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов селезенки крысы in vitro. Российский иммунологический журнал. 2007; 1(2(10): 139-43.
49. Абдурасулова И.Н., Клименко В.М., Людыно В.И., Лангель У, Краснова И.Н. Участие галанинергических структур мозга в реакции на системное введение липополисахарида. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998; 125(4): 430-2.
50. Лев Н.С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей. Российский вестник перинатoлогии и педиатрии. 2000; 2: 19-23.
51. Ревякина В.А., Агафонов А.С., Сенцова Т.Б., Фабрика М.П. Участие нейропептидов и Р-эндорфина в патогенезе атопического дерматита. Оценка эффективности левоцетирезина и его влияние на уровни нейропептидов у детей с атопическим дерматитом. Российский аллергологический журнал. 2010; 2: 72-8.
52. Borici-Mazi R., Kouridakis S., Kontou-Fili K. Cutaneous responses to substance P and calcitonin gene-related peptide in chronic urticaria: the effect cetirisine and dimethindene. Allergy. 1999; 54(1): 46-56.
53. Tedeschi A., Lorini M., Asero R. No evidence of increased serum substance P levels in chronic urticaria patients with and without demonstrable circulating vasoactive factors. Clinical Experimental Dermatology. 2005; 30(2): 171-5.
54. Гилер У, Нимайер Ф., Купфер Й., Львов А.Н. Атопический дерматит - нейрогенная воспалительная реакция? Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006; 4: 46-52.
55. Хагаманова И.В., Павлова О.В. Роль стрессовых факторов в развитии хронической крапивницы. Вестник последипломного мед. образования. 2001; 2: 52-3.
56. Kemeny L, von Restorff B, Michel G, Ruzicka T. Specific binding and lack of growth-promoting activity of substance P in cultured human keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 1994; 103(4): 605-6.
57. Nsouli T.M., Nsouli S.M., Bellanti J.A. Neuroimmunoallergic infla-mation: new patogenetic concepts and future perspectives of immediate and late allergic reaction. P.I. Ann. Allergy. 1988; 60(5): 379-89.
58. Лазарев А.И., Солин А.В., Ляшев Ю.Д. Влияние нейропепти-да нейротензина на развитие гуморального иммунного ответа, функциональную активность макрофагов и нейтрофилов. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2005; 2: 39-43.
59. Андреева Л.А., Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Нагаев И.Ю., Шаповал И.М., Щербенко В.Э. и др. Перспективы создания новых пептидных лекарственных препаратов, обладающих противоинфекционной и иммуномодулирующей активностью. Инфекция и иммунитет. 2011; 1(2): 171-6.
60. Кузник Б.И., Тарновская С.И., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Влияние дипептида LYS-GLU и тетрапептида ALA-GLU-ASP-GLY на экспрессию генов провоспалительных, противовоспалительных и иммунных цитокинов. Вестник гематологии. 2013; 9(4): 4-10.
61. Кузник Б.И., Линькова Н.С., Тарновская С.И., Дудков А.В., Алексеев Н.П. Тетрапептид и транскрипционные факторы: влияние на экспрессию генов иммунных интерлейкинов. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2012; 22(141), выпуск 20/2: 5-10.
62. Учакина О.Н. Противовирусные и иммуномодулирующие свой-
REVIEWS
ства глипролинов: автореф. дис. канд. биол. наук. Москва; 2007.
63. Торховская Т.И., Белова О.В., Зимина И.В., Крючкова А.В., Москвина С.Н., Быстрова О.В. и др. Нейропептиды, цитокины и тимические пептиды как эффекторы взаимодействия тимуса и нейроэндокринной системы. Вестник РАМН. 2015; 70(6): 72733.
references
1. Sudakov K.V. Functional systems. [Funktsional'nye sistemy]. Moscow: Izdatel'stvo RAMN; 2011. (in Russian)
2. Samotrueva M.A., Yasenyavskaya A.L., Tsibizova A.A., Bash-kina O.A., Galimzyanov Kh.M., Tyurenkov I.N. Neuroimmu-noendocrinology: modern ideas about molecular mechanisms. Immunologiya. 2017; 38(1): 49-59. (in Russian)
3. Ashmarin I.P. Hypothesis about the existence of a new higher category in the hierarchy of regulatory peptides. Neyrokhimiya. 1987; 6(1): 23-7. (in Russian)
4. Ashmarin I.P., Koroleva S.V., Myasoedov N.F. Synactons are functionally related complexes of endogenous regulators. One way to create new drugs (conceptual review). Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2006; 69(5): 3-6. (in Russian)
5. Koroleva S.V., Myasoedov N.F. Dynamic hierarchy of regulatory peptides. Structure of induction couplings of regulators as a target for therapeutic effects. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2012; 43(3): 38-47. (in Russian)
6. Ashmarin I.P., Kamenskiy A.A., Lyapina L.A., Myasoedov N.F., Samonina G.E., Levitskaya N.G. et al. Highly stable regulatory oligopeptides: experience and prospects of use. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2003; 4: 2-5. (in Russian)
7. de Wied D. The neuropeptide concept. Prog Brain Res. 1987; 72: 93-108.
8. Ashmarin I.P., Stukalov P.V. Neurochemistry. [Neyrokhimiya]. Moscow: Izd. Instituta biomeditsinskoy khimii RAMN; 1996. (in Russian)
9. Gabbyasova Yu.R., Tret'yakov D.A., Pleten' A.P. Peptides of the brain (review). Novaya nauka: sovremennoe sostoyanie i puti raz-vitiya. 2017; 3(3): 36-41. (in Russian)
10. Ashmarin I.P., Obukhova M.F. The current state of the hypothesis of a functional continuum of regulatory peptides. Vestnik RAMN. 1994; 10: 28-34. (in Russian)
11. Gomazkov O.A. Brain and neuropeptides. Reference and information edition. [Mozg i neyropeptidy. Spravochno-informatsionnoe izdanie]. Moscow: Khr. Izd-vo; 1997. (in Russian)
12. Gomazkov O.A. Neuropeptides are universal regulators. Why? Priroda. 1999; 4: 18-24. (in Russian)
13. Hershkowitz M., Zwiers H., Gispen W.H. The effect of ACTH on rat brain synaptic plasma membrane lipid fluidity. Biochim Biophys Acta. 1982; 692(3): 495-7.
14. Sudakov K.V. Immune mechanisms of the systemic activity of the organism: facts and hypotheses. Immunologiya. 2003; 6: 372-81. (in Russian)
15. Karaulov A.V. Clinical Immunology and Allergology: Textbook. [Klinicheskaya immunologiya i allergologiya : ucheb. posobie]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2002. (in Russian)
16. Gromov L.A. Neuropeptides. [Neyropeptidy]. Kiev: Zdorov'e; 1992. (in Russian)
17. Novoselova E.G., Lunin S.M., Khrenov M.O., Novoselova T.V., Fesenko E.E. The involvement of the NF-kB signaling cascade in the realization of the anti-inflammatory activity of thymic peptides. DokladyAkademii nauk. 2009; 428(5): 707-9. (in Russian)
18. Kuznik B.I., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Cytomedines. 25 years of experience in experimental and clinical research. [Tsito-mediny. 25-letniy opyt eksperimental'nykh i klinicheskikh issledo-vaniy]. St. Petersburg: Nauka; 1998. (in Russian)
19. Stepanov A.V., Tsepelev V.L., Tsepelev S.L., Ayushiev O.D. Pep-tide regulators of humoral immunity. [Peptidnye regulyatory gumoral'nogo immunitet]. Chita: Poisk; 2002. (in Russian)
20. Kustovskaya E.M., Malinin V.V., Gvozdeva O.V. Effect of vilon and epithalon on immunity and hemostasis. Allergologiya i immu-nologiya. 2007; 8(1): 181. (in Russian)
21. Rozenberg V.Ya., Korsakov S.V., Kuznik B.I., Kustovskaya E.M. Vilon application in the treatment of oncology in elderly patients
with inoperable forms of cancer. Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal. 2008; 1: 80-2. (in Russian)
22. Tsepelev V.L., Tsepelev S.L., Kurupanov S.I. Study of the activity of synthetic bursopeptides in immunodeficiency caused by cyclophosphamide. Byulleten' Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2003; 23(1): 84-6. (in Russian)
23. Kholnazarov B.M., Bunyatyan N.D., Shakhmatov A.N., Bobiev G.M. Synthesis of potentially immunoactive lysine-containing peptides. Doklady akademii naukRespubliki Tadzhikistan. 2013; 56(6): 476-8. (in Russian)
24. Chereshnev V.A., Geyn C.B. ß-endorphin is an endogenous regulator of immune processes. RFZh im. Sechenova. 2009; 95(12): 1279-90. (in Russian)
25. Smith E.M. Neuropeptides as signal molecules in common with leukocytes and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Brain, Behavior, and Immunity. 2008; 22(1): 3-14. (in Russian)
26. Sharp B.M. Multiple opioid receptors on immune cells modulate intracellular signaling. Brain Behav. Immun. 2006; 20: 9-14.
27. Geyn C.B. Opioidergic regulation of immune reactions. Molekul-yarnaya meditsina. 2010; 4: 17-21. (in Russian)
28. Sein O.B., Besedin M.V., Sein D.O., Vydrin A.M., Naydenkov A.V. Immunotropic effects of opioid peptides. Vestnik Kurskoy gosu-darstvennoy sel 'skokhozyaystvennoy akademii. 2009; 5: 74-7. (in Russian)
29. Kamenskiy A.A., Levitskaya N.G. Melanocortin system. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2009; 1: 44-64. (in Russian)
30. Lipton J.M., Glyn J.R., Zimmer J.A. ACTH and alpha-melanotropin in central temperature control. Fed Proc. 1981; 40(13): 2760-4.
31. Chiao H., Foster S., Thomas R., Lipton J., Star R.A. Alfa-melano-cyte-stimulating hormone reduces endotoxin-induced liver inflammation. J. Clin. Invest. 1996; 97(9): 2038-44.
32. Mountjoy K.G., Robbins L.S., Mortrud M.T., Cone R.D. The cloning of a family of genes that encode the melanocortin receptors. Science. 1992; 257(5074): 1248-51.
33. Bhardwaj R., Becher E., Mahnke K., Hartmeyer M., Schwarz T., Scholzen T., Luger T.A. Evidence for the differential expression of the functional a-melanocyte-stimulating hormon receptor MC-1 on human monocytes. J. Immunol. 1997; 158(7); 3378-84.
34. Hartmeyer M., Scholzen T., Becher E., Bhardwaj R.S., Schwarz T., Luger T.A. Human dermal microvascular endothelial cells express the melanocortin receptor type 1 and produce increased levels of IL-8 upon stimulation with alpha-melanocyte-stimulating hormone. J. Immunol. 1997; 159(4): 1930-7.
35. Glazova N.Yu., Sebentsova E.A., Levitskaya N.G., Andreeva L.A., Alfeeva L.Yu., Kamenskiy A.Aet al. Effect of modification of the N-terminal region of the molecule on the expression of nootropic action of Semax analogues. Izvestiya Akademii Nauk, seriya Bio-logicheskaya. 2005; 4: 460-6. (in Russian)
36. Levitskaya N.G., Glazova N.Yu., Sebentsova E.A., Manchenko D.M., Vilenskiy D.A., Andreeva L.A. et al. Investigation of the spectrum of physiological activity of analogue ACTG4-10 hepta-peptide semax. Neyrokhimiya. 2008; 25(1): 111-8. (in Russian)
37. Sever'yanova L.A., Bobyntsev I.I., Kryukov A.A. Neuropeptides and active amino acids: effects on various types of pain sensitivity and pain-induced behavior. Patogenez. 2005; 3(1): 23-4. (in Russian)
38. Zozulya A.A., Kost N.V., Meshavkin V.K., Syunyakov T.S., Tele-shova E.V., Andreeva L.A. et al. Peptide pharmacological preparations with psychotropic and neurotropic activity. Psikhiatriya. 2007; 4(28): 55-61. (in Russian)
39. Najjar V.A., Nishioka K. Tuftsin: a natural phagocytosis stimulating peptide. Nature. 1970; 228: 672-3.
40. Moghimi S.M., Rajabi-Siahboomi A.R. Recent advances in cellular, subcellular and molecular targeting. Adv. Drug Deliv. Rev. 2000; 41(2): 129-33.
41. Perel'muter V.M., Odintsov Yu.N., Kliment'eva T.K. Taftsin is a natural immunomodulator. Possible role in tumor progression. Si-birskiy onkologicheskiy zhurnal. 2004; 12(4): C. 57-62. (in Russian)
42. Babcock G.F., Amoscato A.A., Nishioka K. Effect of tuftsin on the migration, chemotaxis and differentiation of macrophages and granulocytes. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1983; 419: 64-74.
43. Philips J.H., Babcock G.F, Nishioka K. Tuftsin: a natural occurring immunopotentiating factor. In vitro enhancement of murine natural cell-mediated cytotoxity. J. Immunology. 1981; 126(3): 915-21.
ОБЗОРЫ
44. Paulesu L., Di Stefano A., Luzzi E., Bocci V., Silvestri S., Nencioni L. Effect of tuftsin and its retro-inverso analogue on the realease of interferon (IFN-y) and tumor necrosis factor (TNF-a) by human leucocytes. Immunol. Lett. 1992; 34(1): 7-11.
45. Skrebitskiy V.G., Kasyan A.P., Povarov I.S., Kondratenko R.V., Slominskiy P.A. Neuropeptide Selank: biological activity and fundamental mechanisms of action. Nervnye bolezni. 2016; 4: 52-6. (in Russian)
46. Kolomin T., Shadrina M., Morozova M., Volkova A., Andreeva L., Slominsky P., et al. The temporary dynamics of inflammation-related genes expression under tuftsin analog Selank action. Molecular Immunology. 2014; 58(1): 50-5.
47. Volkova A., Shadrina M., Kolomin T., Andreeva L., Limborska S., Myasoedov N., Slominsky P. Selank administration affects the expression of some genes involved in gabaergic neurotransmission. Frontiers in Pharmacology. 2016; 7: 31.
48. Vanina V.I., Malkova N.V., Kovalitskaya Yu.A., Kolobov A.A., Kampe-Nemm E.A., Lipkin V.M. et al. The effect of ACTH (1124) and ACTH-like peptides of immunocortin and leukocorticotro-pin on the proliferation of rat spleen T and B lymphocytes in vitro. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2007; 1 (2(10): 139-43. (in Russian)
49. Abdurasulova I.N., Klimenko V.M., Lyudyno V.I., Langel' U., Krasnova I.N. Participation of galaninergic brain structures in response to systemic administration of lipopolysaccharide. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 1998; 125(4): 430-2. (in Russian)
50. Lev N.S. Neuropeptides and other neurohumoral regulators in the pathogenesis of bronchial asthma in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 2000; 2: 19-23. (in Russian)
51. Revyakina V.A., Agafonov A.S., Sentsova T.B., Fabrika M.P. The participation of neuropeptides and ß-endorphin in the pathogenesis of atopic dermatitis. Evaluation of the efficacy of levocetisine and its effect on the levels of neuropeptides in children with atopic dermatitis. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2010; 2: 72-8. (in Russian)
52. Borici-Mazi R., Kouridakis S., Kontou-Fili K. Cutaneous responses to substance P and calcitonin gene-related peptide in chronic urticaria: the effect cetirisine and dimethindene. Allergy. 1999; 54(1): 46-56.
53. Tedeschi A., Lorini M., Asero R. No evidence of increased serum substance P levels in chronic urticaria patients with and without demonstrable circulating vasoactive factors. Clinical Experimental Dermatology. 2005; 30(2): 171-5.
54. Giler U., Nimayer F., Kupfer Y., L'vov A.N. Atopic dermatitis - a neurogenic inflammatory reaction? Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney. 2006; 4: 46-52. (in Russian)
55. Khagamanova I.V., Pavlova O.V. The role of stress factors in the development of chronic urticaria. Vestnik poslediplomnogo med. obrazovaniya. 2001; 2: 52-3. (in Russian)
56. Kemeny L, von Restorff B, Michel G, Ruzicka T. Specific binding and lack of growth-promoting activity of substance P in cultured human keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 1994; 103(4): 605-6.
57. Nsouli T.M., Nsouli S.M., Bellanti J.A. Neuroimmunoallergic in-flamation: new patogenetic concepts and future perspectives of immediate and late allergic reaction. P.I. Ann. Allergy. 1988; 60(5): 379-89.
58. Lazarev A.I., Solin A.V., Lyashev Yu.D. Influence of the neuro-peptide neurotensin on the development of the humoral immune response, the functional activity of macrophages and neutrophils. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Chelovek i ego zdorov'e". 2005; 2: 39-43. (in Russian)
59. Andreeva L.A., Mezentseva M.V., Narovlyanskiy A.N., Nagaev I.Yu., Shapoval I.M., Shcherbenko V.E. et al. Prospects for the creation of new peptide drugs that have anti-infectious and immuno-modulating activity. Infektsiya i immunitet. 2011; 1(2): 171-6. (in Russian)
60. Kuznik B.I., Tarnovskaya S.I., Lin'kova N.S., Khavinson V.Kh. Effect of dipeptide LYS-GLU and tetrapeptide ALA-GLU-ASP-GLY on the expression of the genes of pro-inflammatory, anti-inflammatory and immune cytokines. Vestnik gematologii. 2013; 9(4): 4-10. (in Russian)
61. Kuznik B.I., Lin'kova N.S., Tarnovskaya S.I., Dudkov A.V., Alek-seev N.P. Tetrapeptide and transcription factors: the effect on the expression of immune interleukin genes. Nauchnye vedomosti. Seriya Meditsina. Farmatsiya. 2012; 22(141), vypusk 20/2: 5-10. (in Russian)
62. Uchakina O.N. Antiviral and immunomodulatory properties of glyiprolines. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences. Moscow; 2007. (in Russian)
63. Torkhovskaya T.I., Belova O.V., Zimina I.V., Kryuchkova A.V., Moskvina S.N., Bystrova O.V. et al. Neuropeptides, cytokines and thymic peptides as effectors of the interaction of the thymus and neuroendocrine system. Vestnik RAMN. 2015; 70(6): 727-33. (in Russian)
Поступила 26.09.18 Принята в печать 16.11.18
