CC BY
11Нейрональный цероидный липофусциноз 6-го типа: клиническое наблюдение
Д.м.н. Л.М. Щугарева12, к.м.н. О.В. Потешкина12, Е.Л. Думов1
1СПб ГБУЗ «Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий», Санкт-Петербург 2ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург
резюме
Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ, CLN, болезнь Баттена) — группа генетически детерминированных прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний с преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования, липидозов, обусловленных аномальным накоплением липофусцин-подобных веществ в клетках. НЦЛ характеризуются возраст-зависимым дебютом, преимущественным поражением ЦНС с развитием прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, интеллектуальных и двигательных расстройств, а также поражением органа зрения. В основе патогенеза заболевания лежит нарушение утилизации пигмента липофусцина, который в норме также накапливается в тканях организма человека, но гораздо медленнее. В случае НЦЛ накопление пигмента происходит стремительно и приводит к атрофии тканей. В настоящее время данную группу заболеваний рассматривают в рамках концепции «ген-ассоциированноерасстройство» и используют генетическую классификацию. Различают 14 типов НЦЛ в зависимости от повреждения «ответственного» гена, при этом один и тот же генотип может давать различные клинические фенотипы и наоборот, т. е. наблюдается фенотипическая конвергенция генетически разнородных заболеваний. В последнее время в связи с развитием нейрофизиологии, генетики, нейрофармакологии и с разработкой таргетной терапии НЦЛ особенно актуальна своевременная и точная диагностика генетического типа заболевания и мутации «ответственного» гена. В статье представлено клиническое наблюдение вариантного типа заболевания, поздняя диагностика которого была обусловлена использованием селективных панелей вместо полноэкзомного секвенирования.
Ключевые слова: нейрональный цероидный липофусциноз, прогрессирующие нейродегенеративные заболевания, миоклонус-эпи-лепсия, полноэкзомное секвенирование.
Для цитирования: Щугарева Л.М., Потешкина О.В., Думов Е.Л. Нейрональный цероидный липофусциноз 6-го типа: клиническое наблюдение. РМЖ. 2023;3:39-44.
abstract
Neuronal ceroid lipofuscinosis type 6: clinical case L.M. Shchugareva12, O.V. Poteshkina12, E.L. Dumov1
'Children City Multidisciplinary Clinical Specialized Center of High Medical Technologies, St. Petersburg 2I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg
Neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs, CLN6, Batten disease) are a group of genetically determined progressive neurodegenerative diseases with a predominantly autosomal recessive inheritance type, lipidoses caused by abnormal accumulation of lipofuscin-like substances in cells. NCLs are characterized by age-dependent onset, predominant CNS damage with the progression of myoclonic epilepsy, intellectual and motor disorders, as well as damage to the visual organ. The disease pathogenetic mechanism is based on a disorder of the lipofuscin pigment removal, which normally accumulates in the body tissues, but much more slowly. In the case of NCL, the pigment accumulation occurs rapidly and leads to tissue atrophy.
Currently, this group of diseases is considered within the framework of the "genetic disorder" concept, in which genetic classification is used. There are '4 types of NCLs depending on the damage of the "responsible" gene, while the same genotype can give different clinical phenotypes and vice versa, i.e. there is a phenotypic convergence of genetic heterogeneity diseases. Recently, due to the development of neurophysiology, genetics, neuropharmacology and the development of NCL targeted therapy, timely and accurate diagnosis of the genetic disease type and mutation of the "responsible" gene is especially relevant.
The article presents a clinical case concerning a disease type, the late diagnosis of which was due to the use of selective biomarker panels instead of whole exome sequencing.
Keywords: neuronal ceroid lipofuscinosis, progressive neurodegenerative diseases, myoclonic epilepsy, whole exome sequencing. For citation: Shchugareva L.M., Poteshkina O.V., Dumov E.L. Neuronal ceroid lipofuscinosis type 6: clinical case. RMJ. 2023;3:39-44.
Введение
Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) представляют собой группу генетически детерминированных прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний с преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленных аномальным накоплением липофусцин-подобных веществ в клетках. НЦЛ характеризуются
возраст-зависимым дебютом, преимущественным поражением ЦНС с развитием прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, интеллектуальных и двигательных расстройств, а также поражением органа зрения. Липофусцин представляет собой зернистый желто-бурый аутофлуоресцент-ный пигмент, гликолипопротеид, состоящий из продуктов окисления полиненасыщенных жирных кислот, углеводной
и белковой части и, как правило, содержащий металлы (ртуть, алюминий, медь, цинк). По современным представлениям, липофусцин — продукт лизосомальной дегенерации митохондрий и в норме постепенно накапливается в цитоплазме клетки в виде гранул, сконцентрированных вокруг ядра. Содержание липофусцина обычно выше в не-делящихся или редко делящихся клетках (в нейронах, клетках сетчатки, ганглиоцитах, в сердечной и скелетной мышечной ткани, в меньшей степени в клетках печени, почек и сетчатой зоны коры надпочечников).
Классификация НЦЛ [1-5]
Существуют клиническая (фенотипическая) и генотипи-ческая классификации НЦЛ.
Вначале появилась клиническая классификация, основанная на возрасте дебюта и связанных с ним особенностях течения заболевания:
♦ Инфантильный фенотип (возраст дебюта 6-24 мес.).
♦ Поздний инфантильный фенотип (возраст дебюта 2-3 года).
♦ Ювенильный фенотип (возраст дебюта 5-7 лет).
♦ Взрослый фенотип.
В настоящее время наиболее актуальна генетическая классификация. На сегодняшний день описано 14 генетических типов НЦЛ:
♦ 1-й тип («инфантильный» тип, болезнь Хагберга — Сантавуори);
♦ 2-й тип («поздний инфантильный» тип);
♦ 3-й тип («ювенильный классический» тип, болезнь Баттена, болезнь Шпильмейера — Фогта);
♦ 4-й тип («взрослый» тип, болезнь Куфса):
— подтип А;
— подтип В;
♦ 5-й тип («финский» вариант «позднего инфантильного» типа);
♦ 6-й тип («индийский»/«цыганский» вариант «позднего инфантильного» типа);
♦ 7-й тип («турецкий» вариант «позднего инфантильного» типа);
♦ 8-й тип («северная эпилепсия», прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью);
♦ 9-й тип («ювенильная форма», выявлена в Германии и Сербии);
♦ 10-й тип («врожденный», катепсин-Д-дефицит-ный тип, тип Нормана — Вуда);
♦ 11-й тип («взрослый»);
♦ 12-й тип («ювенильная форма», синдром Куфор — Ракеб);
♦ 13-й тип («взрослый» тип, вариант болезни Куфса);
♦ 14-й тип («инфантильная прогрессирующая миокло-ническая эпилепсия 3-го типа»).
ЭпидЕмиология
Распространенность НЦЛ в мире составляет около 1:25 000. В европейской и североамериканской популяциях патология встречается с частотой 1:12 500.
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез НЦЛ в большинстве случаев не вполне ясен. Известно, что при некоторых формах заболевания дефицит ферментов лизосом приводит к накоплению аутофлуоресцентного материала в тканях нервной системы и последующей гибели нейронов (именно поэ-
тому НЦЛ можно рассматривать как лизосомальные заболевания), однако аномалии структурных белков с неизвестными функциями также участвуют в патогенезе. Кроме того, по-видимому, в патогенезе НЦЛ участвует нейроиммунное воспаление, связанное с поражением глии и дисфункцией микроглии [6, 7]. Основные неврологические проявления — эпилепсия, миоклонус и когнитивная деградация — отражают преимущественное поражение серого вещества головного мозга.
КлиниЧЕСКАЯ КАРТиНА
Для всех форм НЦЛ характерно неуклонно прогрессирующее течение с развитием деменции, утратой приобретенных навыков и прогрессирующей миоклонус-эпилепсией. Согласно клинической классификации для классической формы НЦЛ инфантильного типа характерен ранний дебют заболевания — в конце первого года жизни. Первыми симптомами заболевания являются задержка психомоторного развития ребенка и атаксия. В течение второго года жизни происходит быстрая утрата ранее приобретенных навыков, отмечаются миоклонические подергивания. На начальных этапах заболевания развивается диффузная мышечная гипотония, затем нарастает спастичность. Постепенно формируется аутистическое поведение в сочетании с аномальными стереотипными движениями кистей («движения вязальщицы»). К возрасту 24-36 мес. развивается грубая деменция, спастический тетрапарез. Летальный исход наступает через несколько лет от появления первых симптомов болезни.
Поздний инфантильный тип НЦЛ дебютирует чаще на третьем году жизни и характеризуется развитием прогрессирующей фармакорезистентной миоклонус-эпи-лепсии с потерей двигательных навыков и нарушением когнитивных функций, утратой зрения и ранней смертью (средняя продолжительность жизни 10-15 лет).
Ювенильный тип НЦЛ обычно дебютирует в возрасте 4-10 лет. Наиболее часто данная форма заболевания начинается с прогрессирующего ухудшения зрения, начинающегося с гемералопии и приводящего к резкому снижению остроты зрения вплоть до полной слепоты в течение 2-4 лет от начала заболевания. Изначально на первый план выступают нарушения поведения, что может привести к ошибочному установлению психиатрического диагноза. Через 2-3 года от начала заболевания присоединяются эпилептические приступы, наиболее часто — миоклониче-ские. Особый тип дизартрии (подкорковая дизартрия) формируется к 10-15 годам. Паркинсоноподобные симптомы возникают на втором десятилетии жизни. Пирамидная и мозжечковая симптоматика выражена слабо и прогрессирует медленно. Течение заболевания прогрессирующее, продолжительность жизни 20-30 лет.
Диагностика
Нейрофизиологическое обследование
Нейрофизиологическое обследование включает электроэнцефалографию (ЭЭГ), электроретинографию (ЭРГ), а также исследование зрительных (ЗВП) и соматосенсор-ных вызванных потенциалов (ССВП).
Раннее изменение на ЭЭГ при НЦЛ 1-го типа — снижение реакции основного ритма на открывание-закрывание глаз, а также исчезновение сонных веретен при ночном мониторинге. В последующем постепенно нарастает депрессия основного ритма, вплоть до формирования изо-
электрической кривой на третьем году жизни. Для «поздних инфантильных форм» НЦЛ характерно появление спайков по задним отведениям в ответ на низкочастотную фотостимуляцию.
Дегенерация сетчатки приводит к снижению амплитуды ЭРГ при всех «детских» формах НЦЛ. При НЦЛ 1-го типа ЭРГ перестает регистрироваться на 1-4-м году жизни, ЗВП исчезают с 2-5 лет. Для НЦЛ 2-го типа характерно раннее затухание ЭРГ, однако гигантские ЗВП в ответ на стимуляцию вспышками света продолжают регистрироваться вплоть до терминальных стадий заболевания.
Нейровизуализация
Для НЦЛ характерны 4 основных признака по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ): церебральная и церебеллярная атрофия; умеренная гиперинтенсивность белого вещества головного мозга и гипоинтенсивность таламусов на Т2-взвешенном изображении; истончение коры головного мозга. Однако нормальная картина МРТ не исключает НЦЛ [8].
Гистологическое и электронно-микроскопическое исследование
Указанные исследования используют, главным образом, для дифференциальной диагностики НЦЛ с другими ней-родегенеративными заболеваниями. Материалом может служить биоптат кожи и/или конъюнктивы (или культура фибробластов), лимфоциты, мочевой осадок. При световой микроскопии лимфоцитов отличительной особенностью НЦЛ 3-го типа служит вакуолизация их цитоплазмы. Отсутствие этого признака, даже при типичной клинической картине НЦЛ «ювенильного» типа, требует исключения других типов заболеания (прежде всего, атипичного течения НЦЛ 1-го и 2-го типов). В то же время обнаружение вакуолизации цитоплазмы лимфоцитов позволяет сразу, без дополнительных методов обследования, переходить к прицельному молекулярно-генетическому исследованию на мутации в ^N3. При электронной микроскопии в цитоплазме клеток при всех типах НЦЛ обнаруживают специфические депозиты — цитосомы, представляющие собой скопления цероида.
Лечение [9-11]
На сегодняшний день применяют препараты, замедляющие дегенерацию нервных клеток и улучшающие течение НЦЛ. Выделяют пять основных терапевтических направлений:
— субстрат-редуцирующая терапия;
— антиапоптотическая терапия;
— ферментзаместительная терапия;
— генотерапия;
— блокада нейроиммунного воспаления.
К препаратам для субстрат-редуцирующей терапии относят цистеамина битартрат (препарат не зарегистрирован в РФ) [12]. Этот препарат изначально применяли для лечения цистиноза, однако с 2001 г. известно его протективное действие при НЦЛ 1-го типа, в основе патогенеза которого лежит патологическое накопление цистеина в лизосомах вследствие дефицита фермента пальмитоил-протеинтио-эстеразы 1 (РРТ1). Лучшие результаты были получены при комбинировании цистеамина битартрата с ацетилци-стеином.
Флупиртин [13] — ненаркотический анальгетик центрального действия, оказывает антиапоптотическое, а также нейропротективное (за счет снижения синтеза цера-
мидов) действие на клетки, в первую очередь при НЦЛ 3-го типа, в меньшей степени — при других типах НЦЛ [14].
Наиболее перспективно использование препаратов третьей и четвертой групп. В 2017 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США был одобрен первый препарат для специфического лечения НЦЛ — церлипоназа альфа (препарат не зарегистрирован в РФ). Этот рекомбинантный фермен-тозаместительный препарат для лечения НЦЛ 2-го типа является проферментом. Препарат вводят интравентрикуляр-но через резервуар Оммайя в дозе 300 мг крайне медленно, каждые 2 нед. пожизненно. Среди побочных эффектов наиболее распространены лихорадка, нарушения сердечного ритма, рвота, судороги, головная боль, раздражительность. В связи с высоким риском аллергических реакций перед введением препарата рекомендовано применение антигистаминных средств (а по показаниям — и антипиретиков) либо глюкокортикостероидов за 30-60 мин до каждого введения препарата.
На сегодняшний день разрабатываются таргетные гено-модифицирующие препараты на основе аденовируса человека 2-го и 5-го типов [14-16]. Кроме того, имеются данные об эффективности иммунодепрессанта микофенолата мо-фетила, клиническое испытание которого у пациентов с НЦЛ 3-го типа в настоящее время проводится в Университете Ро-честера [11]. Предполагается, что его нейропротективное действие обусловлено блокированием иммунного поражения нервных клеток, которое отмечалось в патогенезе НЦЛ 3-го типа на моделях животных.
Неоднократные попытки терапии НЦЛ стволовыми клетками не увенчались успехом [8, 14].
Клиническое наблюдение
Пациент Г., 15 лет, поступил в стационар в связи с эпилептическим статусом. Из анамнеза известно: ребенок рожден от близкородственного брака. Родители и две сестры пациента здоровы. Родился в срок. Масса тела 3250 г, рост 52 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Выписан из роддома на 5-е сутки. До дебюта заболевания рос и развивался по возрасту. В возрасте 4 года 8 мес. во время ночного сна впервые в жизни возник судорожный приступ в виде адверсии головы и глаз вправо с отсутствием реакции на внешние раздражители, продолжительностью около 1 мин. Ребенок обследован в стационаре: при клиническом обследовании очаговая неврологическая симптоматика не выявлена, ЭЭГ без патологии. Выписан без проти-восудорожной терапии. В 5 лет во время бодрствования возник эпизод генерализованных тонико-клонических судорог с адверсией головы и глаз вправо. Повторно госпитализирован. При осмотре контактен, владеет навыками самообслуживания, поведение адекватное, речь не нарушена. Отмечается очаговая неврологическая симптоматика: ограничение отведения левого глазного яблока кнаружи, мышечный гипертонус и гиперрефлексия в правых конечностях, положительный симптом Бабинского с двух сторон. Глазное дно без патологии. Данные МРТ головного мозга: атрофические изменения коры больших полушарий, преимущественно в лобных областях, умеренно выраженная наружная гидроцефалия заместительного характера. Расширение большой цистерны мозга, сообщающейся с расширенным IV желудочком. Вариант аномалии Денди — Уокера. По данным ЭЭГ — задержка фор-
мирования корковой ритмики, очаг пароксизмальной активности (пики, комплексы «пик — медленная волна» 2,5-3 в 1 с) в проекции теменно-затылочной области левого полушария, с тенденцией к генерализации. Начата антиэпилептическая терапия вальпроевой кислотой из расчета 30 мг/кг/сут.
В течение последующих 3 мес., на фоне приема вальпроевой кислоты, судорожных приступов не отмечалось. Однако появились и стали доминировать речевые, когнитивные нарушения, вялость, заторможенность. По данным ЭЭГ — отрицательная динамика в виде преобладания па-роксизмальной активности генерализованного характера (атипичные комплексы «пик — медленная волна» 2,5-3 в 1 с), с максимальной выраженностью в проекции темен-но-затылочных областей; в некоторых записях обнаружен очаг в лобных отделах правого полушария со вторичной генерализацией. Пациент переведен на комбинированную терапию вальпроевой кислотой 30 мг/кг/сут и топираматом 5 мг/кг/сут.
Данные МРТ головного мозга в 5 лет: отмечается отрицательная динамика по сравнению с предыдущим исследованием в виде прогрессирования атрофических изменений коры головного мозга. Картина лейкоэнцефалопатии.
В возрасте 5 лет 9 мес. мальчик перестал говорить, усилилась атаксия, отмечено нарушение тазовых функций. Появились миоклонические приступы. Консультирован в медико-генетическом центре Санкт-Петербурга — характер генетической патологии не установлен. В 6 лет 2 мес. ребенок вновь находился на обследовании в стационаре: выявлены высокие глубокие рефлексы, клонусы стоп, ин-тенционный тремор, шаткая походка, атетоидные движения в руках, миоклонии. Офтальмологом впервые диагностирована частичная атрофия дисков зрительных нервов. По данным ЭЭГ выявлены билатеральные очаги эпилепти-формной активности в лобных отделах. Данные МРТ головного мозга без существенной динамики.
В возрасте 6,5 года был госпитализирован в стационар в связи с ухудшением состояния. Появились выраженная вялость, заторможенность, гиперсомния (сон по 15-16 ч в сутки), ухудшилась речь (дизартрия), возникли поперхи-вания пищей, ребенок перестал жевать. Стал плохо понимать обращенную к нему речь. Самостоятельно не ходил, только с поддержкой, наблюдались выраженная диффузная мышечная гипотония, атаксия. Перестал контролировать тазовые функции. По данным ЭЭГ — грубые диффузные изменения преимущественно в передних отведениях, мультифокальная эпилептиформная активность с вторичной билатеральной синхронизацией (с индексом >80%). Отмечена высокая фотосенситивность при стимуляции низкими частотами (до 12 Гц). Заподозрено нейродеге-неративное заболевание. На протяжении последующих 4 лет обследование ребенка было направлено на поиск наследственных болезней обмена веществ: данных за наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты митохондриального ß-окисления не выявлено. Трижды определяли содержание лактата в крови — уровень был нормальный или умеренно повышенный, а также креатинфосфокиназы и белка S-100 — содержание в пределах допустимых значений. При этом по данным электронейромиографии зарегистрирован миопатический паттерн. Исключены наиболее частые митохондриальные заболевания — синдромы MELAS, MERRF и NARP: отклонений от нормы при исследовании митохондриальной ДНК не обнаружено. В 7 лет проведено обследование для исключения болезни Унферрихта — Лундборга: экспансия повторов в гене CSTB не выявлена. Однако полностью диагноз не исключили в связи с вероятными точечными мутациями в гене CSTB. Ген EPM2A проанализирован методом прямого секвенирования в 1, 2, 3, 4 экзонах — патогенных мутаций не выявлено, что исключило болезнь Лафоры. Проведена энзимодиагностика на предмет Gm2-ганглиози-дозов: патология не выявлена. При исследовании скелет-
Рис. 1. Данные ЭЭГ с видеомониторингом пациента Г., 10 лет. Угнетение корковых структур головного мозга, региональная эпилептиформная активность в лобных и височных отделах обоих полушарий
ной мышцы для исключения митохондриальной патологии и болезни Лафоры типичные маркеры предполагаемых заболеваний не были обнаружены, однако в биоптате отмечены включения, похожие на липофусцин. Проведено обследование на НЦЛ. Вакуолизация лимфоцитов в мазке крови не выявлена. Уровень ферментов РРТ1 и трипепти-дилпептидазы 1 (ТРР1) не снижен, частые мутации гена СЬЫ2)ТРР\ не выявлены. Было проведено полное секвени-рование гена СЬШ, диагноз «НЦЛ 5-го типа» не подтвержден. При электронной микроскопии биоптата кожи обнаружены специфические изменения, характерные для НЦЛ 6-го и 7-го типов, однако с помощью стандартных панелей ответственный ген так и не был установлен.
В динамике отмечалось прогрессирующее ухудшение состояния пациента. Ребенок полностью потерял зрение, перестал сидеть и ходить, себя не обслуживал. Сохранялись резистентные тонико-клонические и миоклонические судорожные приступы. По данным ЭЭГ, в динамике отмечалось прогрессирующее угнетение корковых структур головного мозга, на фоне чего постепенно снижался индекс патологической активности, с сохранением регионарной эпилептиформной активности в лобных и височных отделах обоих полушарий (рис. 1).
Пациент впервые поступил в наш стационар в возрасте 15 лет. Общее состояние тяжелое. Продуктивному контакту не доступен. Положение глазных яблок с фиксацией вверх. Взгляд не фиксирует. На лица и голос не реагирует. Зрачки D=S, фотореакция положительная с двух сторон. Лицо гипомимично. Псевдобульбарный синдром. Получает питание через гастростому. Дышит через тра-хеостому. Полный регресс навыков: не стоит, не сидит, не говорит, обращенную к нему речь не понимает. Постоянные миоклонические подергивания мыщц лица, конечностей, усиливающиеся при пассивных движениях. Спастический тетрапарез, грубее в нижних конечностях. Выраженный кифосколиоз. Контрактуры сгибательно-при-водящего типа в конечностях. Спонтанные клонусы стоп.
Рис. 2. Пациент Г., 15 лет, НЦЛ 6-го типа. Данные МРТ головного мозга. Диффузные атрофические изменения (кортикальная атрофия, атрофия мозолистого тела и мозжечка). А — FLAIR-последовательность, фронтальный срез; B — Т1 ВИ-последовательность, сагиттальный срез
Тазовые функции не контролирует. По результатам офтальмологического осмотра — полная атрофия зрительных нервов. По данным МРТ головного мозга — диффузное нарастание атрофических изменений (кортикальная атрофия, атрофия мозжечка, мозолистого тела) (рис. 2).
По данным ЭЭГ — выраженное диффузное угнетение корковой активности без эпилептиформной активности (рис. 3).
Повторно проведена мышечная биопсия: выявлены признаки лизосомной болезни накопления (гликогеноз?). С целью поиска нозологической формы проведено полно-экзомное секвенирование на секвенаторе нового поколения HiSeq (Illumina, США) методом парно-концевых чтений (2x150 п.о.) со средним покрытием целевых регионов 70х. Выявлены мутации в генах PGAM2, CLN6 , SEMA6B, PHKA2, KIF5A с неизвестным клиническим значением. Ген PGAM2 (MIM612931) (гетерозиготная мутация) кодирует фосфоглицерат мутазу 2 [17]. Мутация этого гена клини-
чески проявляется болями и судорогами в мышцах, повышением уровня креатининфосфокиназы, манифестирует у взрослых. При отсутствии клинических признаков этот вариант является бессимптомным носительством. Ген РНКА2 (МШ300798) (гемизиготная мутация) кодирует а-субъе-диницу киназы фосфорилазы [17, 18]. Мутация клинически проявляется гепатомегалией, задержкой роста, гипогликемией, дисфункцией печени. Ген SEMA6B (М1М608873) (гетерозиготная мутация) кодирует sema-домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен (сема-форин) 6В [18, 19]. Изменения этого гена ассоциированы с развитием прогрессирующей миоклонической эпилепсии 11 -го типа (МШ618876) с аутосомно-доминантным типом наследования, а выявленный вариант c.2638delG по совокупности сведений следует расценивать как вероятно патогенный. Для повреждения этого гена характерна манифестация заболевания в 2 года после периода нормального развития, прогредиентное течение, множественные изменения по данным ЭЭГ, спастичность, пирамидные/экстрапирамидные нарушения, тремор, атаксия, тонико-кло-нические судороги. Требуется молекулярно-генетическое обследование семьи с целью определения наследования выявленного варианта. Ген К1Р5А (ШШ602821) (гетерозиготная мутация) кодирует белок семейства кинезинов [18, 19]. Клиническая картина при его мутации варьирует в зависимости от возраста манифестации: от миоклоний, прогрессирующей лейкоэнцефалопатии, апноэ после рождения, спастической параплегии, напоминающей течение болезни Шарко — Мари — Тута 2-го типа в старшем возрасте, до прогрессирующей мышечной слабости с нарушением функции дыхания у взрослых. Ген ^N6 (ШШ606725) (гомозиготная мутация) кодирует бета-уреидопропионазу, которая катализирует последнюю стадию пути деградации пиримидина [17, 18]. Изменения в данном гене ассоциированы с цероидным липофусцинозом (МШ601780, 204300) с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выявленный вариант c.666-1G>C по совокупности сведений следует расценивать как вероятно патогенный. Клинически характерна манифестация в возрасте 5 лет, атаксия, миоклонии, снижение когнитивных функций, аномальные движения глаз, судороги, ухудшение зрения, атрофия зрительного нерва, атрофические изменения головного мозга, пирамидные/экстрапирамидные нарушения.
С учетом клинико-анамнестических данных, а также результатов проведенной ранее электронной микроскопии биоптата кожи у пациента диагностирован НЦЛ 6-го типа.
Заключение
С учетом разработки таргетной терапии НЦЛ своевременная и точная диагностика генетического типа заболевания с выявлением мутации «ответственного» гена на сегодняшний день приобретает не только научное, но и клиническое значение. На наш взгляд, наиболее целесообразно при подозрении на НЦЛ проведение полноэкзом-ного секвенирования, минуя стадию использования пане-
лей наиболее частых мутаций. В противном случае можно легко пропустить значительное количество редких мутаций, что приведет не только к удорожанию обследования, но и к поздней диагностике заболевания, как было в представленном клиническом наблюдении. Кроме того, следует отметить, что в связи с ежегодным обновлением базы данных необходимо возвращаться к обследованию пациентов с неуточненными состояниями и продолжать поиск причины заболевания.
Литература
1. Fietz M., AlSayed M., Burke D. et al. Diagnosis of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2 disease): Expert recommendations for early detection and laboratory diagnosis. Mol Genet Metab. 2016;119(1-2):160-167. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.07.011.
2. Kousi M., Lehesjoki A.E., Mole S.E. Update of the mutation spectrum and clinical correlations of over 360 mutations in eight genes that underlie the neuronal ceroid lipofuscinoses. Hum Mutat. 2012;33(1):42-63. DOI: 10.1002/humu.21624.
3. Schulz A., Kohlschfltter A., Mink J. et al. NCL diseases — clinical perspectives. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(11):1801-1806. DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.04.008.
4. Williams R.E., Mole S.E. New nomenclature and classification scheme for the neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurology. 2012;79(2):183-191. DOI: 10.1212/ WNL.0b013e31825f0547.
5. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю. Поздний нейрональный цероид-липофусциноз (болезнь Куфса). Медицинская генетика. 2013;11(137):12—16. [Rudenskaya G.E., Zakharova E.Y. Late neuronal ceroid-lipofuscinosis (Kufs disease). Medical genetics. 2013;11(137):12-16 (in Russ.)].
6. Macauley S.L., Wong A.M., Shyng C. et al. An anti-neuroinflammatory that targets dysregulated glia enhances the efficacy of CNS-directed gene therapy in murine infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. J Neurosci. 2014;34(39):13077-13082. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2518-14.2014.
7. Skaper S.D., Facci L., Zusso M., Giusti P. Neuroinflammation, Mast Cells, and Glia: Dangerous Liaisons. Neuroscientist. 2017;23(5):478-498. DOI: 10.1177/1073858416687249.
8. Краева Л.С., Алифирова В.М., Королева Е.С., Кузьмина А.В. Нейрональный це-роидный липофусциноз 2 типа. Клинический случай. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(4):244-248. [Kraeva L.S., Alifirova V.M., Koroleva E.S., Kuzmina A.V. Neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. A clinical case. Bulletin of Siberian Medicine. 2019;18(4):244-248 (in Russ.)].
9. Donsante A., Boulis N.M. Progress in gene and cell therapies for the neuronal ceroid lipofuscinoses. Expert Opin Biol Ther. 2018l;18(7):755-764. DOI: 10.1080/14712598.2018.1492544.
10. Specchio N., Ferretti A., Trivisano M. et al. Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: Potential for Targeted Therapy. Drugs. 2021;81(1):101-123. DOI: 10.1007/s40265-020-01440-7.
11. Velinov M., Dolzhanskaya N., Gonzalez M. et al. Mutations in the gene DNAJC5 cause autosomal dominant Kufs disease in a proportion of cases: study of the Parry family and 8 other families. PLoS One. 2012;7(1):e29729. DOI: 10.1371/journal.pone.0029729.
12. Wen G.Y., Wisniewski K.E., Messing J. et al. Cystagon Treatment for Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: An 8-Year Case Study. J. Clinic Case Reports. 2012;2:3. DOI: 10.4172/2165-7920.1000108.
13. Makoukji J., Saadeh F., Mansour K.A. et al. Flupirtine derivatives as potential treatment for the neuronal ceroid lipofuscinoses. Ann Clin Transl Neurol. 2018;5(9):1089-1103. DOI: 10.1002/acn3.625.
14. Macauley S.L., Roberts M.S., Wong A.M. et al. Synergistic effects of central nervous system-directed gene therapy and bone marrow transplantation in the murine model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Ann Neurol. 2012;71(6):797-804. DOI: 10.1002/ ana.23545.
15. Нейрональный цероидный липофусциноз 1 типа. (Электронный ресурс.) URL: https://rare-diseases.ru/rare-diseases/encyclopediadiseases/115-1-35353811 (дата обращения: 18.02.2023). [Neuronal ceroid lipofuscinosis type 1. (Electronic resource.) URL: https://rare-diseases.ru/rare-diseases/encyclopediadiseases/115-1-35353811 (access date: 18.02.2023) (in Russ)].
16. Worgall S., Sondhi D., Hackett N.R. et al. Treatment of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis by CNS administration of a serotype 2 adeno-associated virus expressing CLN2 cDNA. Hum Gene Ther. 2008;19(5):463-474. DOI: 10.1089/hum.2008.022.
17. PGAM2 gene (phosphoglycerate mutase 2). (Electronic resource.) URL: https:// medlineplus.gov/genetics/gene/pgam2. (access date: 18.02.2023).
18. GeneCards®: The Human Gene Database. (Electronic resource.) URL: https://www. genecards.org. (access date: 18.02.2023).
19. SEMA6B semaphorin 6B [Homo sapiens (human) ] Gene ID: 10501, updated on 29-Mar-2023. (Electronic resource.) URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10501. (access date: 18.02.2023).
