CC BY
962
С.Н. САИДХОДЖАЕВА, Ё.Н. МАДЖИДОВА
Кафедра «Неврология, Детская Неврология и Медицинская генетика» Ташкентский Медицинский Институт
УДК 616.831.
НЕИРОМЕДИАТОРНЫИ ДИСБАЛАНС - КАК ОСНОВА
РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ С ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ
В статье представлены краткие сведения результатов различных исследований о нейромедиаторных и нейротрансмиттерных изменениях при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью у детей Ключевые слова: поведенческая неврология; СДВГ; дети; тики; дофамин; серотонин; норадреналин; дофаминергическая система; серотонинергическая система; генетические механизмы нейромедиации.
Актуальность. ^ндром дефицита внимания с гиперактивностью(СДВГ) в детском возрасте относится к одной из актуальнейших проблем современной нейропедиатрии, в силу высокой распространенности и недостаточной изученности патогенетических механизмов. В последние десятилетия активно разрабатывается раздел неврологии - поведенческая неврология, изучающая связь проблем поведения и обучения с неврологической основой, в которой важнейшее место занимают нейромедиаторные и нейротрансмиттерные нарушения. Согласно Международной классификации (МКБ-10) поведенческие и эмоциональные расстройства, начинающиеся обычно в детском и подростковом возрасте включают синдром дефицита внимания с гиперактивностью (гиперкинетические
расстройства) (F90);
Особая роль в развитии СДВГ принадлежит нарушению баланса биогенных аминов - в первую очередь дофамина и серотонина [11]. Колебания уровня дофамина и серотонина и активности соответствующих рецепторов при СДВГ часто определяется наследственностью и воздействием факторов окружающей среды [7]. Существуют данные, что для пациентов с СДВГ характерны генетические отклонения со стороны белков, транспортирующих дофамин, усиление
взаимодействия генов, определяющих снижение содержания дофамина и расстройство дофаминергической медиации в целом [9,16]. В этой связи уделяется большое внимание генам рецептора дофамина D4 (DRD4) и D5 (DRD5) и гену рецептора дофамина DRD1 [14]. Предполагается, что в результате взаимодействия этих генов снижается чувствительность дофаминовых рецепторов. В развитии СДВГ предполагается участие и гена-переносчика дофамина DAT1, определяющего обратный захват дофамина [6]. Были получены результаты о влиянии на развитие заболевания и генов, отвечающих за серотониновый обмен, в частности регулятора транспорта серотонина (SERT) и гена рецептора серотонина 5HT1B [5]. Возможно влияние на развитие СДВГ и гена протеина SNAP-25, контролирующего высвобождение
нейротрансмиттеров и гена альфа2а-рецепторов (ADRA2A) [5,21]. Предполагается, что фокусирование внимания на сложных двигательных операциях обеспечивается балансом дофамин и ацетилхолинергических систем левого полушария, который обеспечивает готовность к выполнению движений. Дофамин придает двигательным актам
целесообразность и точность, расширяет поступление информации и участвует в регуляции работы систем поощрения (лимбическая система). Снижение активности дофаминергической системы делает двигательную активность бесцельной и неточной, что и наблюдается у гиперактивных детей. С этим же связывают импульсивость при гиперактивных расстройствах с дефицитом внимания [17]. Избыток же дофамина вызывает стереотипное поведение, персеверации, что может проявляться сверхфиксацией, негибкостью психических процессов вплоть до картины обсессивного поведения Отвлекаемость объясняется гиперфункцией норадренергической системы, вызывающей возбуждение, усиление поисковой активности и повышение восприимчивости нового. Повышением активности НА-ергической системы объясняется и дефицит внимания при СДВГ. Серотонин оказывает противоположное действие и при избытке может приводить к сверхфокусированному вниманию. В целом поддержание общего уровня внимания и активации контролируется балансом уровня норадреналина и серотонина в правом полушарии. Часто у детей с СДВГ наблюдается снижение содержания серотонина, повышение уровня которого до нормальных величин стабильно купирует клинические проявления заболевания [19]. Между контролирующими нейромедиаторными системами двух полушарий установлено тесное взаимодействие. Исходя из этого, СДВГ можно рассматривать с позиций гипофункции дофаминергической системы передне-вентральных отделов левого полушария и/или гиперфункции норадренергической системы задне-дорзального отдела правого полушария [12]. Уровень дофамина при СДВГ снижается преимущественно в префронтальных регионах мозга [16]. У детей с СДВГ выявлено нарушение созревания лобно-стриарных дофаминергических систем, со снижением их функции, и повышение норадренергической активности locus coeruleus (голубое пятно) моста мозга [13]. Нарушениям функций лобной доли с расстройством управляющих функций придается основное значение В случаях СДВГ со сверхфокусированным вниманием предполагается гиперфункция дофаминергической системы. Этим объясняется избегание социальных контактов, персеверации, стереотипное поведение, гиперактивность при данном синдроме, так как дофамин является активатором поведения, поисковой, исследовательской активности (направленных главным образом на вознаграждение биологического характера). Помимо этого при данной
КазНМУ
№2-2016
форме отмечается усиление активности и серотонинергической системы.
Существует мнение, что избегание социальных контактов в этих случаях правильнее понимать как результат когнитивной ригидности, а не как следствие чрезмерной активности
дофаминергической системы [4]. Явлениями гиперактивации серотонинергической системы объясняются тревожные расстройства у детей со сверхфокусированным вниманием. У некоторых детей с СДВГ отмечается рискованное, агрессивное, с патологическим поиском ощущений поведение, которое иногда носит асоциальный характер. Это объясняется гиперактивностью норадренергической системы с параллельным снижением серотонинергической активности или гипофункцией дофаминергической системы. При этом норадренергическая активация является
составляющим элементом тревожности, страхов. Эти формы патологического поведения часто развиваются вследствие антенатальных воздействий и/или генных модификаций [3]. Синтез дофамина и норадреналина в мозге постепенно возрастает от рождения до трехлетнего возраста, имея при этом характерное онтогенетическое распределение в различных зонах мозга. Баланс этих веществ обеспечивает равновесие между поиском ощущений и избеганием чрезмерной стимуляции, что необходимо для уравновешенного формирования психики [4]. Распространенным страданием, особенно в детском возрасте, являются тикозные гиперкинезы - тики. В последние годы большинство авторов связывает появление тиков с нейромедиаторными и нейротрансмиттерными нарушениями, где основная роль отводится дофаминергическим расстройствам. При этом предполагается наличие пресинаптической дисфункции вследствие увеличения продукции дофамина, либо постсинаптической дисфункции, связанной с повышенной активностью дофаминового рецепторного аппарата, которая обусловлена как увеличением числа дофаминовых рецепторов, так и повышением их чувствительности к медиатору. Подтверждением данного предположения явилось снижение интенсивности тиков после назначения нейролептиков - антагонистов дофаминовых рецепторов. Использование же средств, усиливающих дофаминергическую активность (амфетамины, метилфенидат и др.) обостряет течение заболевания. Исследования показали, что при тиках, связанных с перинатальной патологией, отмечается достоверное повышение экскреции дофамина, а при длительном течении заболевания наблюдается снижение выделения адреналина. Снижение выделения всех катехоламинов наблюдается при предшествующем тикам воздействии экзогенных факторов и наличии очагов хронической инфекции [2]. При тиках, развившихся на резидуально-органическом фоне и у больных с синдромом Туретта наблюдается усиление экскреции всех катехоламинов. У больных с невротическими тиками уровень катехоламинов не отличается от показателей контрольной группы. Исследование рецепторного аппарата при тиках выявило несколько вариантов его изменений, приводящих к дофаминергической активации. Так в ликворе больных с СТ отмечается снижение уровня основного метаболита дофамина гомованилиновой кислоты, который нормализуется после назначения
галоперидола, что свидетельствует в пользу гиперчувствительности дофаминовых рецепторов [18]. В ряде случаев отмечено относительное увеличение числа пресинаптических
дофаминергических терминалей в стриатуме. Определенную роль в развитии данного заболевания играет повышенное количество Д2-рецепторов в хвостатом ядре, которое в норме должно уменьшаться во второй половине первого и в течение второго десятилетия жизни [10]. Считается, что хвостатое ядро оказывает тормозное влияние на премоторные зоны коры мозга и само в свою очередь находится под тормозным влиянием дофамина. Увеличение дофаминергической активности ведет к торможению хвостатого ядра, снижению его влияния на премоторную кору и как следствие к моторной активации. Тесная взаиморегулирующая связь с другими медиаторными системами может обусловливать вторичный характер нарушений дофаминовой медиации при тиках. Это отмечено по отношению к нарушению тормозных ГАМК-ергических систем и возбуждающих глутаматергических воздействий. Существует мнение о возможном влиянии на активность дофаминергической системы первичного дефекта аппарата вторичных менеджеров, в частности АМФ, посредника активации дофаминовых рецепторов.
Гиперкинезы могут развиваться и в результате нарушений в сложной двигательной системе по причине повышения возбуждающих холинергических воздействий на кору головного мозга и выпадения тормозящих адренергических и серотонинергических влияний [1]. При тикозных гиперкинезах наблюдается повышение концентрации в цереброспинальной жидкости эндогенных опиатов. Положительный результат при лечении СТ антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном свидетельствует о гиперактивности опиатергических систем при данном заболевании [20]. У больных с СТ выявлено повышение содержания в цереброспинальной жидкости кортикотропин-релизинг-фактора взаимодействием которого с норадреналином при развитии стрессовых реакций можно объяснить усиление тиков при психофизиологическом напряжении [2]. Что касается связи генов, отвечающих за развитие данного гиперкинеза, то есть предположение о возможном сцеплении гена СТ с 01-дофаминовыми рецепторами. Ген рецептора дофамина Э4 (0К04) и ген рецептора Э2 (0К02), регулируют дофаминовую медиацию. Существуют данные о связи тикозного гиперкинеза с генами, реализующими серотониновый и норадреналиновый метаболизм [8]. Обобщая полученные данные, большинство исследователей сходятся во мнении, что механизм развития тиков связан с нарушением созревания подкорковых ганглиев и фронтальной коры, дисфункцией кортико-стрио-паллидо-таламических кругов, сопровождающихся дофаминергическими расстройствами и нарушением в целом их моноаминергической модуляции. Таким образом, определенные нейромедиаторные и нейротрансмиттерные изменения, часто вызываемые антенатальными воздействиями и генными модификациями, являются важнейшим фактором развития поведенческих нарушений у детей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека. - Л.: Наука, 1988.-262 с.
2 Л.С. Чутко Детская поведенческая неврология. Руководство для врачей. - СПб.: Наука, 2009. - 288 с.
3 Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. Избранные разделы: Учебное пособие. - СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004. - 200 с.
4 Asherson P. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder in the post-genomic era // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. - 2004. -Vol. 13. - Suppl. 1. - P. 150 - 170.
5 Barr C.L., Feng Y., Wigg K.G., Schachar R., Tannock R., Roberts W., Malone M., Kennedy J.L. 5'-untranslated region of the dopamine D4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder // Am. J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 105. - № 1. -P. 84 - 90.
6 Cleren C., Calingasan N.Y., Chen J., Beal M.F. Celastrol protects against MPTP- and 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity // J. Neurochem. - 2005. - 94(4). - Р 995-1004.
7 Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., Wu S., Muhleman D., Blake H., Dietz G., Saucier G., MacMurray J.P. Comparison of the role of dopamine, Serotonin and noradrenaline genes in ADHD, ODD and conduct disorder: multivariate regression analysis of 20 genes // Clin. Genet. - 2000. - Vol. 57. - № 3. -P-178 - 196.
8 Gill M., Daly G. Confirmation of association between attention deficit hyperactivity disorder and a dopamine transporter polymorphism // Mol. Psychiatry. -1997. - Vol. 2. - № 4. - P. 464 - 468.
9 Kienast T., Heinz A. Dopamine and the diseased brain // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2006. - Vol. 5. - № 1. - P. 109
- 131.
10 Luciana M., Collins P.F., Depue RA. Opposing roles for dopamine and serotonin in the modulation of human spatial working memory functions // Cereb Cortex. - 1998. - 8 (3). - Р. 218-226.
11 Malone M.A., Kershner J.R., Swanson J.M. Hemispheric processing and methylphenidate effects in attention-deficit hyperactivity disorder // J. Child Neurol.- 1994. - Vol. 9. - P. 181 - 189.
12 McCracken J.T. A two-part model of stimulant action on attention-deficit hyperactivity disorder in children // J. Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 1991. - №3. - Р. 201 - 209.
13 Mill J., Sagvolden T., Asherson P. Sequence analysis of Drd2, Drd4, and Dat1 in SHR and WKY rat strains // Behav. Brain Funct. - 2005. - Vol.1. - № 1. - P.24-28.
14 Robinson P.D., Schutz C.K., Macciardi F. et al. Genetically determined low maternal serum dopamine B-hydroxylase levels and etiology of autism spectrum disorders // Am. J. Med. Genet. - 2001. - №100. - Р. 30-36.
15 Russell V.A., Sagvolden T., Johansen E.B. Animal models ofattention-deficit hyperactivity disorder // Behav. Brain Funct. -2005. - №1. - Р. 9-14.
16 Shaywitz S.E., Shaywitz B.A., Cohen D.J. et al. Monoaminergic mechanisms in hyperactivity // In: M Rutter (ed) Developmental neuropsychiatry // Churchil Livingstone, Edinburgh. - 1984. - P. 330 - 347.
17 Singer H.S. Tourette syndrome: from behavior to biology // Lancet Neurol. - 2005. - Vol. 4. - P. 149 - 159.
18 Strauss L. Attencion-Deficit/Hyperactivity Disorder // J. Biomed. Ther. - 2010. - 4 (1). - Р.18-21.
19 Van Wattum P.J., Chappell P.B., Zelterman D., Scahill L.D., Leckman J.F. Patterns of response to acute naloxone infusion in Tourette's syndrome // Mov.Disord. - 2000. - Vol. 15. - № 6. - P. 1252 - 1254.
20 Wang B., Wang Y., Zhou R., Li J., Qian Q., Yang L., Guan L., Faraone S.V. Possible association of the alpha-2A adrenergic receptor gene (ADRA2A) with symptoms of attention-deficit / hyperactivity disorder // Am. J. Med. Genet. - Genet: 2006.
- Vol. 141. - № 2. - P. 130 - 134.
21 Zuckerman M. Behavioral expressions and biosocial bases of sensation seeking // Cambridge University Press. -Cambridge: 1994. - P. 463-468.
С.Н. САИДХОДЖАЕВА, Ё.Н. МАДЖИДОВА
Медицина Ташкент медицина институты
МЕДИАТОР ТЕН.ГЕРШШД1К - ГИПЕРБЕЛСЕНД1Л1Г1 БАР НАЗАР ТАПШЫЛЬ^Ы СИНДРОМЫ
НЕГ1З1 РЕТ1НДЕ
Тушн: Медиатор мен балалардын, гипербелсендшп бар назар тапшылыгы синдромы кезшде езгерютер бойынша эртYрлi зерттеулер нэтижелерш ;ыск;аша усынады
ТYЙiндi сездер: Мшез-;улык; неврологиясы; ADHD; балалар; КННК; допамин; серотонин; норадреналин; допаминергическа ЖYЙесi; серотонинергической ЖYЙесi; генетикалык; механизмдерi neuromediation.
C.H.SAIDHODJAEVA, Y.N. MAJIDOVA
Tashkent Pediatric Medical Institute
NEUROMEDIATOR DISBALANCE - AS THE BASIS OF SYNDROME ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER
Resume: The article represents a brief analysis of research results about neuromediator and neurotransmitter changes in children's with syndrome of attention deficiency with hyperactivity.
Keywords: behavioural neurology; ADHD; tics; dopamine; serotonin; noradrenaline; dopaminergic system; serotonergic system; genetic mechanisms of neuromediation.
