CC BY
53
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛИМФОЛОГИЯ
УДК 615.8
О.Ю. Верба, В.Ю. Куликов, Л.Б. Ким, Е.А. Курнявкина, В.Н. Курнявкин
НЕЙРОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ПЕЛОИДОВ НА ЭНДОЭКОЛОГИЧЕСКУЮ СРЕДУ БОЛЬНЫХ ОСТЕОХОНДРОЗОМ
ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск Санаторий «Краснозерский», Новосибирская область
При пелоидотерапии больных остеохондрозом было показано увеличение в крови на втором этапе лечения АКТГ и церулоплазмина, отражающих наступление бальнеологической реакции и характеризующих ее интенсивность. К окончанию пелоидотерапии в крови достоверно увеличивается содержание кортизола и наблюдается стабилизация (до нормативных значений) показателей гуморального иммунитета и церулоплазмина, что адекватно характеризует противовоспалительное действие пелоидотерапии.
Ключевые слова: остеохондроз, пелоидотерапия
Известно, что санаторно-курортные факторы и пелоидотерапия в частности участвуют в регуляции эндоэкологической среды человека, оказывая лимфотропное и иммуномодулирую-щее воздействие [1,7], которое в конечном итоге проявляется в позитивном клиническом эффекте. Эффективность применения пелоидотерапии при хронических воспалительных заболеваниях связывается, естественно, не только с воздействием гормонов, но и с нейрорефлекторными, иммунными и лимфодетоксикационными процессами, которые реализуются за счет трофической функции афферентных и эфферентных нервных цепей, хотя в качестве эфферентного звена при таких системных вариантах реагирования принимают участие гормоны гипофизарно-гонадной, гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой систем [8, 13].
Формирование реакции организма на действие стресс-факторов, к которым могут быть отнесены и естественно-природные факторы, обладающие лечебными свойствами, гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем выступают прежде всего в качестве инструмента, потенцирующего переход регуляторных и гомеостати-ческих систем организма на новый уровень функционирования, в результате чего формируется новая структура межсистемных отношений, которая может быть представлена в виде определенной функциональной системы. В условиях
действия бальнеологических факторов это проявляется в фазовых изменениях метаболизма и бальнеологической реакции, которая, в зависимости от особенностей конституции, тяжести патологического процесса, возраста и пола, может иметь различные варианты, отражающие адекватность и эффективность используемых лечебных воздействий. Она может протекать как с клиническими проявлениями, так и без них. Если обострение возникло в ответ на применение бальнеофактора (пелоида), то его также следует рассматривать как один из вариантов бальнеореакции организма на лечебное воздействие грязи. В зависимости от преобладания направленности того или иного механизма курс грязелечения вызывает саногенетический (улучшение, выздоровление), либо патогенетический эффект (обострение), либо, если не удается изменить сложившиеся между сано- и патогенезом взаимосвязи, — отсутствие эффекта.
Бальнеореакцию при грязелечении В.П. Казначеев рассматривает как частный случай реакции адаптации и в этом плане приводит следующую классификацию процессов адаптации и бальнеореакции [5], которая не потеряла своей значимости до настоящего времени.
Существует местная (очаговая) и общая баль-неореакция. Проявлениями при местной являются обострение боли, местная гиперемия, отечность, припухлость, местное повышение обмена веществ разной степени выраженности.
Выделяют следующие клинические синдромы общей бальнеореакции:
1. вегетативно-неврастенический (бессонница, сонливость, повышенная раздражительность,
быстрая утомляемость, общая слабость, тремор рук);
2. вегетативно-сосудистый (повышение или снижение АД, лабильность пульса, сердцебиение, выраженный дермографизм, головные боли, головокружение, боли в области сердца);
3. диспепсический (неприятные ощущения в желудке, тошнота, изменение аппетита, метеоризм, расстройство стула);
4. кожно-аллергический (кожный зуд, высыпания, шелушение кожи и реакции по типу отека Квинке);
5. суставно-мышечный болевой синдром ( боли в суставах, костях, по ходу сухожилий и мышц);
6. гематологический, биохимический — по типу обострения основного заболевания.
В некоторых случаях отмечают сочетание ряда указанных синдромов.
Характер изменения систем гормональной регуляции при пелоидотерапии больных остеохондрозом свидетельствует о системном влиянии пе-лоидов на организм, в результате чего достигается позитивный противовоспалительный эффект [2, 7, 8], важным звеном которого является, по-видимому, сопряженное изменение активности как желез внутренней секреции, так и системы гуморального иммунитета. Оценка состояния гуморального иммунитета у больных остеохондрозом в динамике пелоидотерапии позволит оценить не только противовоспалительную активность в целом, но и выявить основные регуляторные звенья, являющиеся «мишенью» такого воздействия. Оценка структуры гормонально-иммунных взаимоотношений позволит в перспективе также разработать дифференцированные подходы и методы коррекции заболеваний с различными вариантами иммунологических нарушений, отражающих изменения состояния эндоэкологической среды в целом.
Материалы и методы
С целью оценки клинической эффективности пелоидотерапии на базе Краснозерского санатория было обследовано двадцать пять больных межпозвонковым остеохондрозом. Мужчины из общего количества составляли двенадцать человек (35-39 лет — два человека, 40-49 лет — восемь человек, 50-55 лет — два человека), женщины — семнадцать человек (20-29 лет — два человека, 3039 лет — пять человек, 40-49 лет — четыре человека, 50-59 лет — шесть человек). Неврологические проявления остеохондроза шейного отдела позвоночника диагностированы у двух человек, осте-
охондроза поясничного отдела позвоночника — у шести человек, распространенного остеохондроза — у семнадцати человек.
При поступлении у девятнадцати больных диагностировано обострение, у шести больных — период относительной ремиссии. Длительность заболевания: 1-5 лет — у двенадцати больных, 6-10 лет — у восьми больных, свыше 10 лет — у пяти больных. Обострения у подавляющего числа больных имели место 1-2 раза в год, чаще двух раз в год — у шести пациентов.
Оценку эффективности пелоидотерапии проводили по специально сформированным анкетам [8], в основу которых легли как объективные клинические симптомы (симптом Ласега, болезненность остистых отростков, напряжение мышц спины, болезненность паравертебральных точек, болевая чувствительность), так и показатели субъективного состояния больных (болевой синдром в различных отделах позвоночника, конечностях, суставах; головные боли, нарушение чувствительности, общее состояние больных). Осмотр и опрос пациентов проводили трехкратно: до начала лечения, через семь-восемь дней и в конце лечения. Бальнеореакция была выявлена у четырнадцати больных и выражалась в виде сус-тавно-мышечного, болевого и вегето-сосудистого синдромов. В девяти случаях бальнеореакция наступала на седьмой-восьмой день лечения, в двух случаях — на третий-четвертый день лечения, в трех случаях бальнеореакция развивалась на девятые-десятые сутки после начала лечения.
К концу лечения отмечено улучшение показателей субъективного состояния у семнадцати больных (значительное уменьшение болей в позвоночнике, в суставах конечностей, нормализация вегето-сосудистых изменений, улучшение общего самочувствия пациентов). У восьми больных показатели субъективного состояния практически не изменились либо имели слабоположительную динамику.
При оценке объективных клинических симптомов больных остеохондрозом на фоне пелоидотерапии достоверное улучшение отмечено у девятнадцати больных, у шести больных эти показатели не имели должной положительной динамики.
В лечебных целях использовали пелоиды озера Островное санатория «Краснозерский». Пациентам в течение 21 дня пребывания в санатории через день в утренние часы назначали грязевые аппликации (9-11 на курс) температурой 38-41°С длительностью 15 мин на область позвоночника и по ходу нервов пораженных конечностей. Величина грязевой нагрузки во всех случаях была одинаковой.
Обследование пациентов проводили в три этапа. Первый этап — до начала лечения, второй этап — период бальнеологической реакции (7-9 день), третий этап — после окончания лечебных мероприятий.
Содержание адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола оценивали радиоиммунным методом на базе лаборатории эндокринологии ГУ НЦКЭМ СО РАМН (зав. лабораторией д.б.н. В.Г. Селятицкая). Определение содержания це-рулоплазмина по методу [6]. Результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. При анализе результатов определяли среднее арифметическое (М), ошибку средней (т), проводили оценку значимости различий двух средних арифметических по ^ критерию Стъюдента, высчитывали коэффициент линейной корреляции и его достоверность. Различия сравниваемых показателей принимали за достоверные при Р<0,05.
Собственные данные и их обсуждение
Исследования показали, что во время лечения (период бальнеологической реакции) в крови достоверно увеличивается концентрация АКТГ. Так, если до пелоидотерапии его содержание было равно 1,77±0,23 пг/мл, в процессе пелоидотерапии оно увеличилось до 3,62±0,39 (при Р<0,04), то к окончанию лечения содержание АКТГ практически не отличалось от первоначальных величин (1,94±0,39). Это снижение концентрации АКТГ к окончанию лечения было достоверным по от-
700п
600-
500-
400-
* 300-
200-
■ ■ Кортизол ^ Церулоплазмин
100-
600
500
400
300
200
100
1-й этап 2-й этап 3-й этап
Этапы пелоидотерапии
Рис. 1. Взаимоотношения между содержанием в крови кортизола и церулоплазмина в процессе пелоидотерапии больных остеохондрозом
ношению к периоду бальнеореакции (Р<0,03) и не достоверно к начальной точке. Взаимоотношения между содержанием в крови кортизола и церулоплазмина носили реципрокный характер, из чего следует, что в период бальнеореакции (2-й этап) на фоне достоверного увеличения в крови содержания АКТГ и неизменяющегося содержания кортизола увеличивается концентрация церулоплазмина, характеризующего провоспа-лительный компонент бальнеореакции. Эта про-воспалительная фаза бальнеореакции (как видно из рис. 1) на третьем этапе сменяется фазой, для которой характерно увеличение содержания в крови кортизола и снижение содержания церу-лоплазмина и АКТГ. Эту фазу можно обозначить как противовоспалительную фазу бальнеореак-ции, которую называют в ряде случаев реакцией восстановления.
На следующем этапе работы в крови больных остеохондрозом оценивали содержание иммуноглобулинов как показателей воспалительного процесса.
Согласно существующим представлениям [3], постановку клинико-иммунологического диагноза проводят, как правило, на основании фазности продукции ^ и образования циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
В основу деления на фазы положена динамика продукции ^М:
— первая фаза характеризуется увеличением продукции ^М и отсутствием образования ЦИК. Фаза совпадает с ранними признаками начала заболевания. Подключение в 1-й фазе продукции IgG и/или ^А расценивают как развитие вторичного иммунного ответа на повторный контакт с тем же антигеном;
— вторая фаза характеризуется пиком продукции ^М и выраженной продукцией IgG и/или ^А, началом интенсивного образования ЦИК, что соответствует пику иммунного ответа; диагностическое, и особенно прогностическое значение, имеет высота уровней IgG и/или ^А;
— третья фаза характеризуется снижением ниже нормы ^М, повышенной или несколько снижающейся продукцией IgG и/или ^А;
— четвертая фаза имеет нормативное значение ^М и различные уровни продукции IgG и/или ^А, аналогичные, как правило, 3-й фазе, что является признаком завершения иммунного ответа. Затем наблюдается нормализация уровней IgG и/или ^А и ЦИК.
Полученные данные по определению в крови больных остеохондрозом основных классов иммуноглобулинов и ЦИК представлены в таблице 1.
Анализируя содержание основных классов иммуноглобулинов и ЦИК в крови у обследованных
0
0
Таблица 1
Содержание основных классов иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов у больных остеохондрозом в динамике пелоидотерапии (М±т)
Показатель Нормальные показатели Этапы обследования
1-й этап 2-й этап 3-й этап
^ м 1,1±0,04 2,03±0,02* 1,68±0,23*** 1,41±0,18**
^ G 13,3±1,38 18,1±1,03 12,4±1,43 9,5±1,14-**
1,6±0,08 1,69±0,08* 1,13±0,06*** 1,66±0,17
ЦИК 61,0±4,0 97,1±8,0 111,7±12,5 101,3±9,2
Примечание: ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы, уровень достоверности: (Р<0,05), * — достоверные данные между первым и вторым этапом обследования, ** — достоверные данные между первым и третьим этапом обследования, *** — достоверные данные между вторым и третьим этапом обследования
больных, можно сделать вывод о наличии у них до лечения повышенного содержания IgM и IgG, что с позиций системных механизмов регуляции свидетельствует о стадии ремиссии хронической патологии, в которой находились пациенты до лечения. В динамике пелоидотерапии наблюдали достоверное снижение в крови иммуноглобулинов M и G, в то время как изменение содержания иммуноглобулина A носило фазовый характер, проявляющийся в том, что в процессе пелоидотерапии его концентрация в крови достоверно уменьшалась, а к концу терапии восстановилась до исходного уровня. Содержание ЦИК изменялось не достоверно. Таким образом, поскольку к окончанию пелоидотерапии концентрация практически всех иммуноглобулинов и ЦИК достигла нормативных показателей, можно сделать вывод, что в процессе пелоидотерапии достигается достоверный иммуномодулирующий, противовоспалительный результат.
Оценивая иммунологические аспекты противовоспалительного действия пелоидов, ряд авторов [14] обращает внимание также на тот факт, что в процессе пелоидотерапии в сыворотке крови изменяется содержание ряда простагландинов и лейкотриенов, участвующих в регуляции метаболизма хрящевой ткани и играющих важную роль в патогенезе остеоартритов. Наблюдается снижение ^-1 и TNF-alpha, вовлекаемых в воспалительные процессы в хрящевой ткани и ее деструкции, и увеличение IGF-1, обладающего протективными свойствами. Кроме того, эти же авторы показали снижение в сыворотке крови в процессе пелоидотерапии концентрации PGE(2) и ШВ4, положительно коррелирующих между собой. Следует иметь в виду, что глюкокортико-иды, содержание которых достоверно увеличивается к окончанию пелоидотерапии, обладают выраженными противовоспалительными свойствами и подавляют развитие воспалительных
процессов, действуя при этом на процессы микроциркуляции [4], отечный и болевой синдромы [22], являющиеся важными патогенетическими звеньями, определяющими клиническую картину заболевания. Следовательно, пелоидотерапия оказывает выраженное защитное действие на хрящевую ткань, уменьшает болевые ощущения у больных остеохондрозом и оказывает противовоспалительный эффект, причем этот эффект практически не связан с температурным фактором, что доказывается рядом исследователей при использовании низкотемпературных грязей в лечении заболеваний внутренних органов [19, 20].
Из полученных данных о динамике в крови содержания иммуноглобулинов видно, что наиболее показательно изменение иммуноглобулинов М и G, что позволяет рассматривать их как важные звенья в реализации противовоспалительного эффекта пелоидотерапии в целом, хотя ряд исследователей, рассматривает IgM как главное среди всех иммуноглобулинов «действующее лицо» в реакциях гуморального иммунитета при формировании иммунокомплексного синдрома. Особую значимость для интерпретации полученных нами данных по противовоспалительному эффекту пелоидотерапии представляют результаты исследований ряда авторов, в которых показано наличие тесных корреляций между содержанием IgM, концентрацией CD22-клеток (отрицательная корреляция) и фагоцитарным числом (положительная корреляция). Общеизвестна и не требует доказательств функциональная и структурная зависимость иммунной системы также и от состояния метаболизма, изменения которого отражают характер системных перестроек, в первую очередь нейрогормональной системы. В этом плане особое внимание, по нашему мнению, следует обратить на роль кальция в регуляции ответной реакции организма на пелоидотерапию. Действительно, ранее нами было показано, что в процессе пело-
идотерапии наблюдается достоверное снижение в крови как кальцитонина, так и концентрации ионов кальция [12], роль которого в последние годы в регуляции иммунного ответа активно обсуждается [18, 21]. Так, ряд исследователей показал [23], что при стрессе, в условиях нарастающего дефицита кальция в крови [10] происходит подавление включения Са++ CD4-клетками и увеличение — CD8-клетками. В результате происходит сдвиг соотношения CD4/CD8 в сторону CD8-клеток, что может служить основой супрессии иммунного ответа при стрессе [11]. Изменение содержания ионов кальция в В-лимфоцитах также существенным образом влияет и на активность ряда транскрипционных факторов (NF-kappaB, c-Jun N-terminal kinase (JNK) и NFAT), определяющих про- либо антивоспалительную направленность метаболических процессов [16]. В активности транскрипционных факторов, кроме ионов кальция, важная роль принадлежит как продуктам перекисного окисления липидов, так и антиоксидантам, которые за счет опосредованных эффектов, например, за счет регуляции активности фактора транскрипции NF-kappaB, участвуют в регуляции наработки провоспалительных цито-кинов. Выявленное нами [7] достоверное увеличение в крови жирорастворимых антиоксидантов к окончанию пелоидотерапии позволяет рассматривать их как важное звено в регуляции не только содержания в крови иммуноглобулинов, но и баланса между про- и антивоспалительными системами организма в целом.
Особая роль в активности реакций ПОЛ в последние годы отводится церулоплазмину, который, как и SH-соединения, с одной стороны, участвует в регуляции наиболее ранних этапов генерации перекисных соединений, и с другой, является одним из наиболее информативных показателей воспалительного процесса. Считают также, что в сыворотке крови церулоплазмин совместно с трансферрином образуют специфическую анти-оксидантную систему [17], регулирующую концентрацию восстановленных ионов железа, причем суммарная антиокислительная активность сыворотки крови в отношении Fe-индуцирован-ного ПОЛ в основном определяется содержанием в ней именно этих компонентов. Церулоплазмин является также наиболее сильным среди белков сыворотки ингибитором образования гипогалои-дов в системе миелопероксидаза—Н2О2—^—. Как и SH-соединения, церулоплазмин может взаимодействовать с ОН— радикалами и анионрадикалом кислорода, обладая СОД-подобной активностью [9]. При различных патологических процессах и состояниях, сопровождающихся активацией реакций ПОЛ, когда наблюдается снижение такого
важного фермента, как СОД, он может, за счет увеличения в крови, компенсировать ее снижение. Следовательно, увеличение содержания це-рулоплазмина в процессе пелоидотерапии может свидетельствовать о глубоких изменениях как активности антиоксидантных ферментов [15], так и содержания основных субстратов окисления и их промоторов, в частности, содержания в сыворотке ионов двухвалентного железа. Церуло-плазмин, вероятно за счет его уникальных физико-химических свойств, относят также к белкам острой фазы, чем вызвана важность его определения как в клинической, так и санаторно-курортной практике для прогнозирования наступления рецидивов заболевания, оценки эффективности терапевтических и профилактических мероприятий. По-видимому, как и изменение содержания SH-соединений, изменение концентрации церу-лоплазмина при пелоидотерапии отражает лишь определенную фазу системных перестроек, оценка которых позволяет, с одной стороны, выявить наиболее важные звенья патологического процесса или характер адаптивных, саногенетичес-ких перестроек, с другой — оценить значимость межсистемных отношений как проявления бальнеологической реакции на уровне целостного организма. Следовательно, пелоидотерапию можно рассматривать как один из вариантов направленной метаболической иммунокоррекции, как достаточно новое и оригинальное направление научных исследований, имеющих важное практическое и теоретическое значение в понимании системных механизмов регуляции эндоэкологи-ческой среды в целом.
Neuroimmune mechanisms of peloids impact on endoecological medium of patients with osteochondrosis
O.Yu. Verba, V.Yu. Kulikov, L.B. Kim, E.A. Kurnyavkina, V.N. Kurnyavkin
At peloidotherapy of patients with osteochondrosis, at the second stage, it is shown an increase of ACTH and ceru-loplasmin, reflecting the beginning of a balneological reaction and characterizing its intensity. By the end of peloido-therapy, in blood, there is significant increase of cortisol and stabilization ( up to normal values) of humoral immunity and ceruloplasmin indices is observed, that adequately proves anti-inflammatory action of peloidotherapy.
Литература
1. Бородин Ю.И. Интерстициальный массопере-нос и межсистемные отношения // Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии. — Новосибирск, 2002. — С. 5-9.
2. Верба О.Ю. Особенности эндокринно-мета-болической регуляции у больных остеохондрозом в динамике пелоидотерапии: Автореф. дис. ... канд.
мед. наук / О.Ю. Верба. — Новосибирск, 2001.
3. Выраженность изменений иммунобиохи-мических показателей, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантного потенциала организма у женщин с хроническими ин-фекционно-воспалительными заболеваниями придатков матки (ИВЗ) в стадии клинической ремиссии / А.Н. Трунов , В.М. Кулешов , И.Д. Сафронов и др. // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: Материалы всероссийской конференции. — Новосибирск, 2004.
— С. 76-77.
4. Горбатюк А.Л. Вакуум-фонофорез пелои-дина и водно-грязевого экстракта в комплексной пелоидобальнеотерапии больных с неврологическими синдромами поясничного остеохондроза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Л. Горбатюк.
— Одесса, 1990. — 21 с.
5. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации / В.П. Казначеев. — Новосибирск, 1980.
— 192 с.
6. Ким Л.Б. Активность церулоплазмина у больных ишемической болезнью сердца / Л.Б. Ким, Т.Г. Филатова, Е.Ю. Калмыкова, А.В. Яковлев //Бюлл. СО РАМН, 2001. — № 3. — С. 75-78.
7. Куликов В.Ю. Адаптогенные и лечебные свойства пелоидов / В.Ю. Куликов. — Новосибирск, 2001. — 219 с.
8. Курнявкина Е.А. Саногенетические механизмы пелоидотерапии при остеохондрозе: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Е.А. Курнявкина. — Новосибирск, 1999.
9. Логинов А.С. Новый подход в диагностике холестаза по активности медьсодержащих ферментов / А.С. Логинов, Б.Н. Матюшин, В.Д. Ткачева // Тер. архив, 1993. — № 2. — С. 34-36.
10. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. — М., 1981. — 278 с.
11. Профилактическая иммунология / А.А. Михайленко, Г.А. Базанов, В.И. Покровский, В.И. Коненков. — М.; Тверь, 2004. — 448 с.
12. Содержание микроэлементов у больных остеохондрозом на различных этапах пелоидотерапии: Региональная научно-практическая конференция «Роль санаторно-курортного лечения в процессе реабилитации населения Сибирского
региона» / О.Ю. Верба, О.Ю. Рыбалко, В.Н. Кур-нявкин и др. — Новосибирск, 2003. — С. 120-124.
13. Царфис П.Г. Лечебные грязи и другие природные теплоносители / П.Г. Царфис, В.Б. Киселев. — М., 1990.
14. Belometti S. Serum level of prosraglandin and a leukotriene after thermal mud pack therapy / S. Belometti, L. Galzigma // J. Invest. Med., 1998.
— Vol. 46. — № 4. — P. 1081-1089.
15. Ceruloplasmin and vitamin E levels in toxic multinodular goiter // A.B. Erkilic, Y. Aliciguzel, M. Erkilic, A. Aksu // Nutrition Research, 1996. — Vol. 16. — № 2. — P. 185-189.
16. Differential activation of transcription factors induced by Ca2+ response amplitude and duration / R.E. Dolmetsch, R.S. Lewis, C.C. Goodnow, J.I. Healy // Nature. — 1997 (Jul.). — Vol. 17. — № 388 (6639). — P. 308
17. Ehrenwald E. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein / T. Ehrenwald, G.M. Chisolm, P.L. Fox // Clin. In-vest.,1994. — Vol. 93. — P. 1493-1501.
18. Expression of the ryanodine receptor isoforms in immune cells /Eiji Hosoi, Chiharu Nishizaki, L. Kathleen et al. // The Journal of Immunology, 2001.
— № 167. — Р. 4887-4894.
19. Grigor'eva V.D. The use of low-temperature peloids in treating pationts with rheumatoid artrti-tus (I) / V.D. Grigor'eva, D.R. Mamiliaeva // Vopr-Kururtol-Fizioter-Lech-Fiz-Kult. — 1994 ( Sep-Oct). — № 5. — Р. 17-21.
20. Grigor'eva V.D. The use of low-temperature peloids in treating pationts with rheumatoid artrti-tus (II) / V.D. Grigor'eva, D.R. Mamiliaeva // Vopr-Kururtol-Fizioter-Lech-Fiz-Kult. — 1995 (Jasn-Feb). — № 1. — Р. 20-23.
21. Michael J. Berridge, Peter Lipp, Martin D. Bootman // Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2000. — Vol. 1. — October. — № 1. — Р. 11-21.
22. Schaefer M. Corticotropin-releasing factor in antinociception and inflammation / М. Schaefer, S.A. Mousa, С. Stein // Europ. J. Pharmacol., 1997.
— Vol. 323. — № 1. — P. 1-10.
23. Sei Y. Multiple effects of caffeine on Ca2+ release and influx in human B lymphocytes / Y. Sei, K. Gallagher, J.W. Daly // Cell Calcium, 2001. — Vol. 29. — P. 149-160
