CC BY
42
УДК616.831-005.4:612.017.2:616-002.1: 616-08-039.73
СОЛОДОВН1КОВА Ю.О.1, ТОРБИНСЬКА I.A.2, СОН A.C.1 10деський нацональний медичний унверситет 2 КУ МКЛ № 1 м. Одеси
НЕЙР01МУНН1 ЗМНИ ТА IX КОРЕЩЯ У ХВОРИХ У ГОСТРОМУ nEPiOAi ¡ШЕМ1ЧНОГО ¡НСУЛЬТУ
Резюме. 1нтенсивш деструктивт процеси речовини головного мозку, що розвиваються при rneMi4H0My iнсyльтi, супроводжуються порушенням проникностi гематоенцефалiчного бар'ера, що призводить до розвитку автоiмyннихреакцш, реакцилокального запалення.
Вивчення особливостей iмyнного статусу, а також впливу лкарських препаратiв на динамку iмyнопа-тологiчнихреакцш у хворих у гострому перiодi шемiчного тсульту дозволить наблизитися до розумння патогенезу гострог церебральноi шеми й обТрунтувати необхiднiсть застосування препаратiв з iмyно-коригуючою дiею в даног категори хворих.
Ключовг слова: шемiчний тсульт, нейротунолог1я, нейроiмyнокорекцiя.
ш
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Вивчення особливостей iMyHHoro статусу, а також впливу лшарських препаратав на динам!ку iмyнопатологiчних реакцш у хворих у гострому перюд! iшемiчного шсульту (II) дозволяе наблизитися до розумшня патогенезу гостро! церебрально! шеми. Формування шдив!дуально! !мунолог!чно! неспроможност у хворих iз гострою цере-броваскулярною патолопею й сучасш пiдходи до piзних видiв !мунокоригуючо! терапй' роблять актуальним про-ведення комплексно! терапй' з метою корекц!! pозладiв неспецифiчно! pезистентностi, проф!лакгики й лкування вторинних гнiйно-септичних ускладнень.
Ниш штерес до вивчення патолог!! iмyнно! системи при ураженнях центрально! нервово! системи надзви-чайно великий [6]. На думку пров!дних досл!дник!в, важ-ливу роль у патогенез! шем!! мозку в!д!грае п!двищення проникност! гематоенцефал!чного бар'ера. Гостре пору-шення мозкового кровооб!гу (ГПМК) супроводжуеться порушенням функц!! гематоенцефал!чного бар'ера, а !нод! й розвиваеться внасл!док цього [1]. У наш час визнаним е факт, що мозок не повнютю в!дмежований в!д ефекторних кл!тин !мунно! системи. Активоваш л!мфоцити проникають у тканину мозку, беручи участь в !мунолопчному захист!, при патолог!! — у розвитку авто!мунних реакц!й i захворювань. Теор!я про авто!мунне ушкодження мозку пояснюе прогред!ентшсть його ураження у частини хворих шсля перенесеного ГПМК [4]. Нервова та !мунна системи виконують спшьну функц!ю збереження динам!чного гомеостазу в орган!зм!. Взаеморегуляц!я систем забезпечуе надшшсть !х сптьно! д!яльностг У той же час вона визначае ризик розвитку
функцюнальних розладав загально! системи при первин-ному порушенш будь-яко! однie!. Так! розлади лопчно визначати як дисрегуляторну патологш, патогенез яко! може бути пов'язаний iз первинно-нервовими i/або iмунними мехашзмами [7].
Нещодавнi дослiдження [3, 8, 11 — 13] показали, що iшемiчнi процеси головного мозку, з одного боку, шдукують тривалу депресш клiтинного iмунiтету. З iншого боку, церебральна шем1я e пусковим механiзмом для гострого запалення, що пдсилюе неврологiчний дефщит та збiльшуe розмiр зони шеми [9, 10, 15]. Змши iмунно! вiдповiдi вiдiграють основну роль у розвитку шфекцшних ускладнень [2]. Розвиток шфекцшно-запальних ускладнень iстотно попршуе прогноз, збтьшуе тяжкiсть перебiгу шсульту й вимагае використання препарат, що справляють не тльки нейропротективний, але й iмунокоригуючий ефект [14].
У зв'язку з цим проблеми пошуку ефективних методiв впливу на патолопчш ланки порушення iмунiтету при II зберкають свою актуальнiсть.
На цей момент розроблеш принципи iмунокорекцl!, що базуються на застосуваннi цiлого ряду препаратав, у тому числi з досить рiзноспрямованою дieю [5]. 1мунокорекц1я являе собою вплив на патолопчно змiнену iмунну систему з метою '!! стимуляц!! або послаблення [7].
Мета — вивчити динамку нейроiмунних порушень у гострому перiодi II.
© Солодовшкова Ю.О., Торбинська ГЛ., Сон А.С., 2013 © «Мжнародний невролопчний журнал», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
Матер1али та методи
Були обстеженi в динашщ 53 XBopi, яких розподлили на 3 групи. 1-ша група — 21 хворий (63,2 ± 4,7 року) у го-строму перiодi II в каротидному басейш, як! отримували Кортексин по 10 мг внутршньом'язово протягом 10 дшв; 2-га група — 14 хворих (61,4 ± 5,8 року) в гострому перiодi II в каротидному басейш, ят отримували Кортексин по 10 мг внутршньом'язово протягом 21 дня; 3-тя група — 18 пащенлв того ж вiку без клИчних проявiв цереброваску-лярних захворювань.
Критерй' включення: чоловiки вiком 50—69 роыв; перше в життi гостре порушення мозкового кровообiгу; локалiзашя вогнища шемп в каротидному басейнi, верифтэвана за допомогою КТ/МРТ; вiдсутнiсть го-стрих або загострення хронiчних запальних захворювань упродовж 1 мiсяця до появи симптс^в II. Програма дослщження включала проведення клiнiчного обсте-ження пащентав, використання параклiнiчних методiв дослщження (КТ/МРТ, УЗД судин головного мозку, ЕКГ), ощнку неврологiчного статусу за NIHSS, роз-горнуту iмунограму (дослщження рiвнiв мембранних лiмфоцитарних маркерiв — CD7+, CD16+, CD25+, CD95+, CD54+, CD38+). Рiвень CD дослщжували за допомогою iмуноферментного PAP-методу.
Оцiнка динамки неврологiчного та iмунного статусу виконувалася тричi: у 1-шу добу вщ моменту розвитку ГПМК — при надходженш хворого в стацiонар, у 8-му — 10-ту i 21-шу добу.
Статистичну обробку отриманих результат проводили за допомогою програми Statistica 5.0.
Результати та ix обговорення
Як видно з даних, наведених на рис. 1—3, умют лiмфоцитарних маркерiв CD7+, CD16+, CD25+, CD95+, CD54+, CD38+ у хворих як 1-1, так i 2-1 груп вiдрiзнявся вiд значень контрольно! групи упродовж усього гострого перюду II. Данi показники свiдчать про те, що навiть у хворих у найгостршому перiодi II спостеркаються ознаки гостро! запально! реакцй', активащя апоптичних процесiв, метаболiчнi змiни, що мають стiйкий у часi характер.
Пщ час дослщження було виявлено вiрогiдне пщвищення абсолютного вмiсту CD7+ лiмфоцитiв. Так, у 1-й груш вм^ вiдрiзнявся вщ значень контрольно! групи (р < 0,01) у 1-шу — 3-тю добу майже в 6 разiв i становив вщповщно 576,2 ± 67,4 кл/мкл, а у хворих 2-! групи — майже в 5 разiв (532,3 ± 62,6 кл/мкл). При подальшому спостереженнi вiдмiчалося поступове зменшення цього показника, бiльш суттеве у 2-й груш, у якш хворi отримували Кортексин упродовж усього перюду дослщження. Так, на 8-му — 10-ту добу спостереження вмiст CD7+ лiмфоцитiв у хворих 1-! групи становив 468,4 ± 56,8 кл/мкл (р < 0,05), у хворих 2-! групи — 456,7 ± 59,2 кл/мкл. Наприкiнцi дослiдження вмют CD7+ лiмфоцитiв у хворих 2-! групи був вiрогiдно нижчим (р < 0,01), нш у хворих 1-! групи, та наблизився до верхньо! меж норми для цього показника (215,1 ± ± 38,4 кл/мкл).
Умiст CD16+ лiмфоцитiв вiдрiзнявся вiд значень контрольно! групи (р > 0,1) упродовж усього перюду спостереження i становив вiдповiдно 175,7 ± 47,4 кл/мкл у хворих 1-! групи та 189,4 ± 52,6 кл/мкл — у хворих 2-! групи та мав тенденщю до збiльшення в обох групах упродовж першого тижня II: у хворих 1-! групи — 225,4 ± ± 67,2 кл/мкл, у хворих 2-! групи — 218,7 ± 69,3 кл/мкл. У той же час виявлене зниження цього показника до 21-! доби, а вмют CD16+ лiмфоцитiв у хворих 1-! групи був вищим (р > 0,1), н1ж у хворих 2-! групи.
В обох групах дослщження виявлено значне переви-щення рiвнiв CD25+, CD95+, CD54+, CD38+ порiвняно з нормою, а вщповщш показники контрольно! групи в деят перiоди спостереження було перевищено у 3—6
576,2
650,2
586,5 576,2 589,8
1532,3
¡112,1
95,4
91,4
1613,7
CD7+ CD16+ CD25+ CD95+ CD54+ CD38+
□ 1-ша група ■ 2-га група □ 3-тя група
Рисунок 1. Р1вень л1мфоцитарних маркер1в CD у 1-шу — 3-тю добу ГПМК
468,4
-456,7
533Д 544.8 526,4 518,7
195,4
495,4 478,8
91,4
89,7
CD7+ CD16+ CD25+ CD95+ CD54+ CD38+
□ 1-ша група ■ 2-га група □ 3-тя група
Рисунок 2. Р'1вень л 'мфоцитарних маркер 'в CD на 8-му — 10-ту добу ГПМК
601,7
531,4
439,6
318,4
_ 1Я.1 22Л
1503,7
533,7
91,4
498,9
CD7+ CD16+ CD25+ CD95+ CD54+ CD38+
□ 1-ша фупа ■ 2-га група □ 3-тя група
Рисунок 3. Р'вень л'мфоцитарних маркер 'ш CD на 21-шу добу ГПМК
разiв. Проведеним досл!дженням установлено вiрогiдне збшьшення в!дносно! кiлькостi СБ25+ лiмфоцитiв (активованих, як експресують а-ланцюг рецептора штерлейкшу-2), що свiдчить про бурхливий розвиток раншх активацiйних реакцiй лiмфоцитiв у хворих у го-строму перiодi II. Так, умiст активованих лiмфоцитiв iз фенотипом СБ25+ в обох групах хворих був вiрогiдно вищим (р < 0,01) за показники контрольно! групи i стано-вив в!дпов!дно 321,0 ± 67,3 кл/мкл (1-ша група) та 304,4 ± ± 58,6 кл/мкл (2-га група) в 1-шу — 3-тю добу ГПМК, iз вiрогiдним пiдвищенням на 8-му — 10-ту добу до 388,6 ± ± 54,7 кл/мкл у хворих 1-! групи та до 356,4+59,8 кл/мкл — у хворих 2-! групи. При подальшому спостереженш вiдмiчалось зниження вмiсту СБ25+ лiмфоцитiв, так що результати 2-! групи наблизились до верхньо! межи норми для даного показника — в!дпов!дно 318,4 ± 4,8 кл/мкл та 202,1 ± 34,6 кл/мкл у хворих 1-! та 2-! груп.
Умiст активованих лiмфоцитiв, як! експресують ЕЛБ-рецептор та готов! до апоптозу, також залежав в!д перiоду хвороби i був найвищим у найгостр!шому перiод II. Це може бути пов'язане з високою концентращею у сироватцi кровi хворих прозапальних цитокiнiв, проведенням !нтенсивно! медикаментозно! терап!!. В!дносний умiст активованих СБ95+ лiмфоцитiв був вiрогiдно вищим за показники контрольно! групи в обох групах хворих упродовж усього перюду спостереження i становив: 650,2 ± 79,5 кл/мкл — 586,5 ± 71,4 кл/мкл у 1-шу — 3-тю добу ГПМК; 533,9 ± ± 69,9 кл/мкл — 544,8 ± 72,8 кл/мкл у 8-му — 10-ту добу ГПМК; 531,4 ± 56,7 кл/мкл — 397,7 ± 41,5 кл/мкл на 21-шу добу ГПМК у 1-й та 2-й групах вщповщно. При цьому вмiст дано! субпопуляц!! лiмфоцитiв у найгостршому перiодi за-хворювання був вiроriдно вищим (р < 0,01), н!ж наприкiнцi гострого перiоду. До того ж рiвень СБ95+ лiмфоцитiв у 2-й групi наприкiнцi дослщження був вiрогiдно (р < 0,01) нижчим, нiж у 1-й груш.
Абсолютна кшьысть лiмфоцитiв, якi експресують молекулу адгези 1САМ-1 (СБ54+) була в 6 разiв бiльшою (576,2 ± 69,8 кл/мкл — у 1-й групi; 589,8 ± 73,2 кл/мкл — у 2-й) у хворих у найгостршому перiодi II порiвняно з контрольною групою та зберкалася на майже незмiнному рiвнi в обох групах упродовж усього перюду дослщження (рис. 1—3), що може свщчити про глибокi порушення процеав мiжклiтинно! взаемод!! iмунокомпетентних клггин у гострому перiодi II.
Умют СБ38+лшфоцитш, що в!дображае змши обмшу Са2+, значно перевищував показники контрольно! групи (р < 0,01) протягом усього перюду спостереження i становив вщповщно 649,2 ± 47,4 кл/мкл у хворих 1-! групи та 613,7 ± 52,6 кл/мкл — у хворих 2-! групи та мав тенденцш до незначного (р > 0,1) зменшення в обох групах при подальшому спостереженш. Наприкшщ гострого перюду II вмют СБ38+ становив: у хворих 1-! групи — 533,7 ± ± 47,2 кл/мкл; у хворих 2-! групи — 498,9 ± 48,4 кл/мкл.
При дослщженш динам!ки неврологiчного статусу в!рог!дних вщмшностей м!ж даними 1-! та 2-! груп нами не знайдено (рис. 4).
16,4 16,8
13,5
12,7
9,7 10,4
1-шадоба 8-ма — 10-та доба 21 -ша доба
□ 1-ша група ■ 2-га група
Рисунок 4. Динамка неврологчного статусу за NIHSS (бали)
Висновки
1. Ьмунолопчними особливостями гострого перiоду II е бурхливий розвиток активацшних процесiв у лимфоцитах, що супроводжуеться збтьшенням вмiсту лiмфоцитарних маркерiв CD7+, CD16+, CD25+, CD95+, CD54+, CD38+.
2. Разом i3 системною запальною в!дпов!ддю при II виникають вираженi змiни регуляторних маркерiв метаболiзму, активацiя апоптозу, автоiмуннi реакци'.
3. Реакц1я iмунноï системи при II мае раннш i в той же час стшкий характер: iмуннi порушення виникають уже в першi години захворювання i збертаються впродовж усього гострого перiоду.
4. Застосування Кортексину у хворих у гострому перiодi II сприяе нормалiзацiï нейроiмунних порушень.
5. Отриманi даш дають пiдставу для дослiдження можливост!, необхiдностi i безпечност! застосування препарапв з iмунокоригуючою даею у хворих у гострому перюда II.
Список л1тератури
1. Грудень М.А. Участие аутоантител к факторам апоп-тоза HTOF и S-100 в развитии артериальной гипертензии и атеротромботического инсульта / Е.И. Елистратова, И.С. Денещук // Нейроиммунология. — 2003. — Т. 1, № 2. — С. 41-42.
2. Журавель Т.В. Обоснование нейроиммунопротективной терапии в комплексе восстановительного лечения больных ишемическим инсультом / Т.В. Журавель, Л.Ф. Чернецова // Аллергология и иммунология. — 2005. — Т. 6, № 2. — С. 176.
3. Земсков А.М. Типовые реакции иммунной системы при различных патологических процессах/'А.М. Земсков, М.А. Земсков, В.И. Золодедов, Ю.Г. Притулина, В.И. Болотских // Журнал теоретической и практической медицины. — 2004. — Т. 2, № 1. — С. 6-12.
4. Магаева С.В. Нейроиммунофизиология / С.В. Магаева, С.Г. Морозов. — М.: НИИ биофизики РАМН, 2005. — 158 с.
5. Скворцова В.И. Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга / В.И. Скворцова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — № 8. — С. 39-41.
6. СонА.С. Оптимiзацiяякостiнаданнямедичноi допомоги хворим з мозковим шсультом/А.С. Сон, Ю.О. Солодовткова// Украгнський неврологiчний журнал. — 2010. — Т. 18, № 3(64). — С. 106.
7. Современное состояние вопроса нейроиммунных взаимодействий и их нарушений у больных в остром периоде ишемического инсульта / А.С. Сон, Ю.А. Солодовникова, А.Н. Макаренко, И.Л. Торбинская //Нейронауки: теоретичш та клшЫш аспекти. — 2009. — Т. 5, № 1—2. — С. 89-95.
8. Черенько Т.М. Клтко-патогенетичне обГрунтування корекцизапально-нейроiмуннихпорушеньу хворихз шемiчним шсультом / Т.М. Черенько // Дис... д-ра мед. наук: 14.01.15. — Кигв, 2008. — 336 с.
9. Шишкина А.А. Особенности течения гнойно-воспалительных осложнений при инсульте и их иммунокоррекция / А.А. Шишкина//Дис... канд. мед. наук: 14.00.13. — Москва, 2005. — 158 с.
10. A randomisedphase II study ofinterleukin-1 receptor antagonist in acute stroke patients/H.C. Emsley, C.J. Smith, R.F. Georgiou
et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2005. — Vol. 76. — P. 1366-1372.
11. Acute Stroke Therapy by Inhibition ofNeutrophils (ASTIN): an adaptive dose-response study of UK-279, 276 in acute ischemic stroke/M. Krams, K.R. Lees, W. Hacke et al. //Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 2543-2548.
12. Chamorro A. Infection after acute ischemic stroke: a manifestation of brain-induced immunodepression/A. Chamorro, X. Urra, A.M. Planas// Stroke. — 2007. — № 38. — P. 1097-1103.
13. Hayashi T. Ischemic neuronal cell death and organelle damage / T. Hayashi, K. Abe//Neurological Resurge. — 2004. — № 26. — P. 827-834.
14. Hedley C.A. Acute ischaemic stroke and infection: recent and emerging concepts/ C. Hedley, A. Emsley, Stephen J. Hopkins//The Lancet Neurology. — 2005. — V. 7(4). — P. 341-353.
15. Petrovsky N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune interaction/N. Petrovsky//Immunol. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 79(4). — P. 350-357.
OmpuMaHO 10.10.12 D
Солодовникова Ю.О.1, Торбинская И.Л.2, Сон A.C.1
1 Одесский национальный медицинский университет
2 КУ ГКБ № 1 г. Одессы
НЕЙРОИММУННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Резюме. Интенсивные деструктивные процессы вещества головного мозга, развивающиеся при ишемическом инсульте, сопровождаются нарушением проницаемости гематоэнцефа-лического барьера, что приводит к развитию аутоиммунных реакций, реакции локального воспаления.
Изучение особенностей иммунного статуса, а также воздействия лекарственных препаратов на динамику иммунопатологических реакций у больных в остром периоде ишемического инсульта позволит приблизиться к пониманию патогенеза острой церебральной ишемии и обосновать необходимость применения препаратов с иммунокорригирующим действием у данной категории больных.
Ключевые слова: ишемический инсульт, нейроиммунология, нейроиммунокоррекция.
Solodovnikova Yu.0.1, Torbynska I.L.2, Son A.S.1
1 Odessa National Medical University
2 Municipal Institution City Clinical Hospital № 1, Odessa, Ukraine
NEUROIMMUNOLOGICAL CHANGES AND THEIR CORRECTION IN PATIENTS WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE
Summary. Intense destructive processes ofbrain substance, developing in ischemic stroke, are associated with impaired blood-brain barrier permeability, which leads to the development of autoimmune reactions, local inflammation.
The study of immune status features, and the impact of drugs on the dynamics of immunopathological reactions in patients with acute ischemic stroke, providing insight into the pathogenesis of acute cerebral ischemia, and justify the need for the use of drugs with im-munocorrective action in these patients.
Key words: ischemic stroke, neuroimmunology, neuroimunocor-rection.
