CC BY
17
Раздел - онкология
Нейрохирургические вмешательства у больных раком лёгкого с церебральными метастазами
Алешин В.А.1, Бекяшев А.Х.1, Карахан В.Б.1, Лактионов К.К.1, Измайлов Т.Р.2, Насхлеташвили Д.Р.1, Маринов Д.Т.1, Юдин Д.И.1, Зотов А.В.1, Гаспарян Т.Г.1, Прозоренко Е.В.
1 ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23
ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России, 117997, Москва, Профсоюзная, д. 86
о
3 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2 Информация об авторах
Алешин Владимир Александрович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения нейрохирургического (онкологического) НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Бекяшев Али Хасьянович - профессор, д.м.н., заведующий отделением нейрохирургическим (онкологическим) НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Карахан Владислав Борисович - профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения нейрохирургического (онкологического) НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Лактионов Константин Константинович - профессор, д.м.н., заместитель директора по лечебной работе НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Измайлов Тимур Раисович - д.м.н., заведующий дневным радиотерапевтическим стационаром ФГБУ "РНЦРР" Минздрава России
Насхлеташвили Давид Романович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения нейрохирургического (онкологического) НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Маринов Димитр Тодорович - к.м.н., ведущий научный сотрудник научно-консультативного отделения НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Юдин Денис Иванович - к.м.н., старший научный сотрудник хирургического отделения клинических биотехнологий НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Зотов Андрей Владеленович - к.м.н., врач отделения анестезиологического НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Гаспарян Тигран Грачикович - к.м.н., врач отделения нейрохирургического (онкологического) НИИ КО ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Прозоренко Евгений Владимирович - к.м.н., ассистент кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России
Контактное лицо: Алешин Владимир Александрович, 115478 Москва, Каширское шоссе, д.23, НИИ КО, отделение нейрохирургическое (онкологическое), ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, е-mail: aloshin@mail.ru, тел. + 7(499) 324 9384
Резюме
Цель исследования. Изучение результатов лечения и анализ влияния различных прогностических факторов у пациентов с раком легкого с метастазами в головной мозг для оптимизации результатов нейрохирургического этапа лечения больных с раком легкого с метастатическим поражением головного мозга и выявления факторов, влияющих на прогноз заболевания.
Материалы и методы. В данное исследование включено 97 пациентов с морфологически верифицированным гистологическим диагнозом метастаз рака легкого в головной мозг. При проведении морфологического исследования аденокарцинома выявлена у 66 % больных (n
= 64), плоскоклеточный рак - у 25,8 % (n = 25), мелкоклеточный рак - у 6,2 % (n = 6), крупноклеточный рак - у 2 % пациентов (n = 2). Средний возраст пациентов составил 54,66 лет.
Результаты. Был проведен анализ различных прогностических факторов. Выявлены зависимости результатов лечения от срока развития метастатического поражения, варианта хирургической техники при удалении церебрального метастаза рака легкого. Определены показания и противопоказания к проведению нейрохирургических вмешательств у пациентов с раком легкого с церебральными метастазами.
Выводы. Разумное использование каждого этапа в комплексном лечении больных с диссеминированным раком легкого, с адекватной оценкой прогностических факторов, позволяет надеяться на стойкую ремиссию онкологического процесса и продление жизни пациентов с сохранением функциональной активности.
Ключевые слова: метастазы в головной мозг, олигометастатическая болезнь, рак легкого, нейрохирургия, нейроонкология, прогностические факторы
Neurosurgical interventions in patients with cancer with cerebral metastases
1Aleshin V.A., 1Bekyashev A.H, 1Karakhan V.B., 1Laktionov K.K., 2Izmailov T.R., 1Naskhletashvili D.R., 1Marinov D.T., 1Yudin D.I., 1Zotov A.V., 1Gasparyan T.G.,
"3
Prozorenko E. V.
1"N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia, 115478, Moscow, Kashirskoye highway, 23
"Russian Scientific Center of Roentgenoradiology", Ministry of health of Russia, 117997, Moscow, Profsoyznaya Street, 86
"3
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of health of Russia, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, p.2
Authors
Aleshin Vladimir, PhD - a senior researcher at the Department of neurosurgery "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia
Bekyashev Ali - professor, head of the Department of neurosurgery "N.N. Blokhin NMIC of Oncology " Ministry of health of Russia
Karakhan Vladislav - professor, leading researcher at the Department of neurosurgery "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia
Laktionov Konstantin - professor, director of Research Institute of experimental diagnosis and therapy of tumors, "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia Izmailov Timur Raisovich - MD, head of radiotherapy department, "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology ", Ministry of health of Russia
Naskhletashvili David - PhD, a senior researcher at the Department of neurosurgery "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia
Marinov Dimitr - Ph. D., leading researcher at the "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia
Yudin Denis - PhD, senior researcher of the surgical department of the department of clinical biotechnology, "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia Gasparyan Tigran -PhD, Department of neurosurgery, "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia
Zotov Andrey - PhD, physician of the Department of anesthesiology, "N.N. Blokhin NMIC of Oncology" Ministry of health of Russia
Prozorenko Evgeny - PhD, assistant Professor, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of health of Russia
Contact person: Vladimir Alexandrovich Aleshin, 115478 Moscow, Kashirskoye shosse, 23, Research Institute, Department of neurosurgery (oncology), "N.N. Blokhin NMIC of Oncology"Ministry of health of Russia, e-mail: aloshin@mail.ru; tel: + 7(499) 324 9384
Summary
Objectives. To study the results of treatment and analysis of the influence of various prognostic factors in patients with lung cancer with brain metastases to optimize the results of the neurosurgical stage of treatment and to identify the factors affecting the prognosis of the disease. Materials and methods. This study included 97 patients with morphologically verified histological diagnosis of metastasis of lung cancer in the brain. Morphological analysis showed adenocarcinoma in 66 % of patients (n = 64), squamous cell carcinoma - in 25,8 % (n = 25), small cell lung cancer - in 6,2 % (n = 6), large cell carcinoma - in 2 % of patients (n = 2). The mean age of patients was 54,66 years.
Results. Various prognostic factors were analyzed. We revealed the dependence of the results of treatment from the period of development of metastatic lesions and from a variant of surgical technique in the removal of cerebral metastases. Indications and contraindications to neurosurgical interventions in patients with lung cancer with cerebral metastases were determined. Conclusion. Reasonable use of each stage in the complex treatment of patients with disseminated lung cancer, with an adequate assessment of prognostic factors, promotes stable remission with the preservation of functional activity.
Keywords: brain metastases, oligometastatic disease, lung cancer, neurosurgery, neurooncology, prognostic factors
Введение
В последние годы отмечено увеличение числа пациентов с церебральными метастазами различных форм рака [18]. Такая ситуация объясняется рядом причин. Успешное лечение онкологических заболеваний существенно увеличивает продолжительность жизни пациентов, позволяя иногда достичь сроков появления церебральных метастазов. Совершенствование и распространение различных видов нейровизуализации, ее включение в алгоритм контрольного обследования пациентов с энцефалотропными солидными опухолями позволяет выявить поражение головного мозга при жизни, желательно - на ранних сроках развития [14]. Еще одна причина - старение населения, так как с возрастом частота онкологических заболеваний возрастает.
Рак легкого - наиболее частое онкологическое заболевание у мужчин в развитых странах. В настоящее время рак легкого занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости населения нашей страны [3]. Мужчины заболевают раком легкого в 7 - 10 раз чаще, чем женщины. Заболеваемость повышается пропорционально возрасту. Продолжительность жизни пациентов определяется распространенностью опухолевого процесса и гистологической структурой опухоли. Существует две основные формы рака легкого, отличающиеся морфологическими характеристиками, клиническим течением, характером метастазирования: немелкоклеточный рак (НМРЛ) и мелкоклеточный (МРЛ). К НМРЛ относят плоскоклеточный и крупноклеточный рак, аденокарциному легкого. Пациенты с различными формами рака легкого - МРЛ и НМРЛ требуют разного клинического подхода в связи с особенностями заболевания.
При жизни церебральные метастазы у пациентов МРЛ выявляются почти у половины больных, при аутопсии частота встречаемости церебральных метастазов составляет до 80%. При НМРЛ частота метастатического поражения головного мозга при жизни - около 30%, при аутопсии - более 54% [17].
В случае диагностирования резектабельной опухоли легкого и солитарного метастаза в головном мозге и проведении соответствующего хирургического лечения около 10 % пациентов с НМРЛ могут прожить более 5 лет [16]. При МРЛ метастатическое поражение головного мозга часто мультифокальное, сопровождается экстракраниальными метастазами, медиана выживаемости - менее 8 месяцев [15].
Для диагностики поражения головного мозга у пациента с различными формами рака легкого рутинно используется РКТ (рентгеновская компьютерная томография) головного мозга, однако предпочтительнее использовать МРТ головного мозга с контрастным усилением в связи с более высокой разрешающей способностью магнитно-резонансной томографии, так как в этом случае нейровизуализационная картина информативнее [2, 7].
Тактика лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга до настоящего времени не имеет однозначного определения [1]. Наличие церебральных метастазов однозначно относит пациента к четвертой стадии заболевания, которая, по мнению ряда онкологов, не имеет каких-либо перспектив лечения. В таких ситуациях пациент отправляется на симптоматическую терапию, продолжительность жизни составляет не более пары месяцев. Диаметрально противоположный подход иногда демонстрируется в некоторых клиниках, когда нейрохирургическое вмешательство опережает даже банальное проведение поиска экстрацеребральных опухолевых поражений. Существуют работы, показывающие, что хирургическое лечение метастатического поражения дает возможность во многих случаях достичь значительного регресса неврологических нарушений, продлить сроки жизни больных и повысить уровень их социальной адаптации [6]. Невозможно переоценить роль адекватно выбранного нейрохирургического вмешательства у пациента с метастатическим поражением головного мозга [5]. Но необходимо четко осознавать, когда и какой объем нейрохирургического вмешательства показан в каждой группе пациентов с метастазами в мозг при различных
формах рака легкого. Также необходимо осознавать, что нейрохирургическое вмешательство — это этап комплексного лечения пациента с церебральными метастазами злокачественных опухолей [4].
Нейрохирургические вмешательства у пациентов с церебральными метастазами могут быть подразделены на условно радикальные и паллиативные (циторедуктивные и дренирующие). При наличии резектабельных узлов при НМРЛ, солитарных или мультифокальных, условно радикальное вмешательство с удалением узлов единым блоком выходит на первое место. При МРЛ нейрохирургическое вмешательство показано или по витальным показаниям, или для купирования выраженной неврологической симптоматики, при малой эффективности кортикостероидов и/или антиконвульсантов. В случае крупных кистозных или солидно-кистозных опухолей проводятся малоинвазивные дренирующие вмешательства - имплантации резервуара Оммайа в кистозный компонент опухолей.
Нейрохирургическое вмешательство в комплексе лечения пациентов с церебральными метастазами часто имеет своей целью создание условий для проведения химио- и лучевой терапии. Постоянное развитие микрохирургии с использованием микроскопического увеличения и появлением новых методов анестезиологического обеспечения позволили существенно улучшить результаты лечения больных с метастазами в головной мозг [11]. Часто только операция позволяет быстро добиться стабилизации состояния пациента, обеспечивая шанс на успех всего комплексного лечения.
Химиотерапия и лучевое лечение занимают важное место в лечении пациентов с метастатическим поражением ЦНС при различных формах рака легкого [8, 10, 12]. Для пациентов с мультифокальными метастазами облучение всего головного мозга является принятым методом лечения, однако ее проведение увеличивает среднюю продолжительность жизни только на 4 месяца, а локальный контроль церебральных метастазов достигается лишь в 50 % случаев [9]. Успех химиотерапии при лечении
церебральных метастазов рака легкого достигается примерно у 20 - 40 % пациентов со средней продолжительностью жизни от 3 до 10 месяцев [13].
Выбрать оптимальную тактику лечения пациента с метастатическим поражением головного мозга при раке легкого, определив роль и место нейрохирургического пособия -задача, которая позволит улучшить качество и увеличить продолжительность жизни для данной непростой группы пациентов. Материалы и методы
В течение 2005 - 2015 гг. в нейрохирургическом отделении НИИ Клинической онкологии (КО) МНИЦ им. Н.Н. Блохина подверглись нейрохирургическому вмешательству 97 пациентов с верифицированным гистологическим диагнозом метастаз рака легкого в головной мозг. При сборе катамнеза полные данные были получены для 76 пациентов, в 21 случае либо продолжалось наблюдение, либо были доступны неполные данные. Всего по данным архива МНИЦ за период 2005 - 2015 годов в различные клинические отделения НИИ КО было госпитализировано 456 пациентов с церебральными метастазами различных морфологических форм рака легкого. Таким образом, нейрохирургические вмешательства были проведены у 21 % пациентов с церебральными метастазами рака легкого. Контрольная группа из пациентов с церебральными метастазами различных форм рака легкого, получившими только консервативное лечение, не была сформирована ввиду того, что, если опухоль признавалась технически операбельной, а онкологический прогноз -оптимистичным, пациент подвергался нейрохирургическому вмешательству с последующей химиолучевой терапией. В случае неоперабельности опухоли или пессимистичного прогноза пациент либо получал химиотерапию и/или лучевую терапию, либо переводился на симптоматическую терапию. Таким образом, формирование контрольной группы привело бы к сравнению пациентов с существенно различающимися клинико-рентгенологическими и функциональными данными.
В зависимости от гистологического варианта первичной опухоли легкого распределение было следующим: аденокарцинома - 66 % (n = 64), плоскоклеточный рак -25,8 % (n = 25), мелкоклеточный рак - 6,2 % (n = 6), крупноклеточный рак - 2 % (n = 2). Поражение головного мозга отмечалось как синхронно (57 %, n = 55), так и метахронно (43 %, n = 42). Были определены сроки появления церебральных метастазов у пациентов, страдающих раком легкого, отмечено, что после пика, обусловленного синхронным поражением, следующая волна отмечается в сроки от полугода до года, с дальнейшей тенденцией к снижению частоты появления поражения. При анализе общей продолжительности жизни отмечается статистически достоверная разница в продолжительности жизни у пациентов в зависимости от срока поражения головного мозга. Рак легкого чаще поражает мужское население. В нашей группе пациентов было 79,4 % (n = 77) мужчин и 20,6 % (n = 20) женщин. Средний возраст пациентов составил 54,66 лет.
При проведении статистического анализа было проведено разделение пациентов по возрастным группам старше/младше 50 лет и старше/младше 60 лет. Такая градация использовалась для более равномерного рассмотрения. При дальнейшем анализе были получены данные о различиях влияния прогностических факторов в этих группах.
Всем пациентам проводилось нейровизуализационное обследование - магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастным усилением на аппаратах «Siemens» 1.0 или 1.5 Тесла. Результаты и обуждение
При проведении нейровизуализации было отмечено, что один узел был у 73 % пациентов (n = 71), два узла - у 12 % (n = 11), три - у 8 % (n = 8), более трех - у 7 % пациентов (n = 7). Проведен анализ расположения метастатических узлов в головном мозге. Наиболее часто выявлялось поражение мозжечка - 25 %, затем - лобная (22 %) и теменная (21 %) доли, височная и затылочная доли поражались, соответственно, в 13 и 7,7 % случаев. Мультифокальное поражение отмечено у 12 % пациентов. Среди клинических проявлений
церебральных метастазов рака легкого основным неврологическим симптомом была очаговая симптоматика (60,8 %, п = 59) различной степени выраженности. Вариант выпадений зависел от локализации узла. В 15,5 % (п = 15) случаев отмечалась общемозговая симптоматика. Мозжечковая симптоматика наблюдалась в 14,4 % (п =14) случаев. Пароксизмальная симптоматика, без какой-либо другой симптоматики, отмечалась лишь у 3,1 % (п = 3) пациентов, однако в сочетании с общемозговой и/или очаговой симптоматикой пароксизмальная симптоматика проявлялась у 9,3 % (п = 9) пациентов. Окклюзионная симптоматика была отмечена у 6,2 % (п = 6). Учитывая то, что пароксизмальная симптоматика отмечена только у 9 % пациентов, антиконвульсанты рутинно не назначались. Все пациенты до операции получали стероидную дегидратационную терапию. Все пациенты перед обсуждением тактики лечения проходили комплексное обследование, включающее в себя рентгеновское исследование грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, а также периферических лимфоузлов, сцинтиграфию костей скелета. В зависимости от состояния первичного очага, распределение было следующим: в 62,9 % (п = 61) случаев первичный очаг не был удален, в 37,1 % (п = 36) - удален. При анализе первичной опухоли было отмечено, что более чем в половине случаев мы имели дело с опухолью легкого Т2 (54 %), реже Т3 (22 %), Т1 (13 %) и Т4 (11 %) стадий. Была произведена оценка пациентов по наличию или отсутствию поражения регионарных лимфатических узлов при оценке первичной опухоли. Поражение имело место в 73,2 % (п =71), отсутствовало в 26,8 % (п = 26) случаев. При анализе данных пациентов оценивалось экстрацеребральное распространенение опухолевого процесса на момент выявления поражения головного мозга - оно имелось в 62,9 % (п = 61) случаев. Все пациенты нашей группы подвергались нейрохирургическому вмешательству в различных объемах. Нейрохирургическое вмешательство выполнялось в условно радикальном объеме (удаление единым блоком) у 60 % пациентов (п = 58); имплантация хронической подкожной
дренирующей системы (резервуар Оммайа) проводилась у 11 % (п = 11); удаление, не соответствующее критериям «единого блока» было проведено у 29 % (п = 28) пациентов.
Полный регресс неврологической симптоматики отмечен в 49 % (п = 47) случаев, частичный - в 43 % (п = 42) случаев. Сохранение симптоматики на дооперационном уровне и нарастание клинических проявлений поражения головного мозга наблюдалось у 4 % пациентов (п = 4; п = 4).
Нами был проведен анализ различных прогностических факторов. Метастазы определялись в различные сроки после начала заболевания, синхронно в 57 % случаев, метахронно - в 43 % наблюдений. Среднее время развития церебрального поражения составило 10,07 месяцев после начала заболевания. Больше чем в половине случаев церебральное метастазирование было синхронным. Для пациентов, страдающих раком легкого, наибольшая церебральная настороженность должна быть в начале заболевания и в сроки от 5 до 15 месяцев от выявления первичной опухоли. Мы проследили зависимость продолжительности жизни от срока выявления метастаза и получили следующие данные -пациенты с метахронным вариантом церебрального метастазирования имеют достоверно лучший прогноз, чем при синхронном варианте (Р = 0,002). Высокая частота синхронного поражения головного мозга говорит о низкой выявляемости первичной опухоли: пациент отмечает неврологическую симптоматику, проходит нейровизуализационные исследования и только после выявления поражения головного мозга проходит дообследование, выявляющее заболевание легкого. При другом варианте развития событий, пациент, проходя комплексное обследование перед планируемой операцией легкого,, на рутинном КТ-исследовании узнает о поражении головного мозга. Традиционный вывод о необходимости ежегодной диспансеризации очевиден. При раннем выявлении первичной опухоли перспективы лечения лучше даже при последующем церебральном поражении, и эта разница достоверна.
Нейрохирургическое вмешательство может быть с успехом проведено пациенту любого возраста, при отсутствии грубых соматических нарушений и анестезиологических противопоказаний.
Общепринято, что рак легкого является основным онкологическим заболеванием у мужчин, рак молочной железы - у женщин, однако в последние годы различные формы рака легкого начинают «успешно конкурировать» в борьбе за первое место в онкологической патологии у женщин. При анализе результатов лечения достоверной разницы в продолжительности жизни после нейрохирургического вмешательства в зависимости от пола не выявлено. Церебральные метастазы различных форм рака легкого могут проявляться разнообразной клинической симптоматикой. Вариабельность клинической симптоматики обусловлена топографо-анатомическими особенностями поражения, общим состоянием пациентов, реакцией на проводимою терапию. Разница в биологических особенностях различных морфологических форм рака легкого и их церебральных метастазов также обусловливает неоднородность клинической картины. При анализе нашей группы пациентов в 60,8 % случаев ведущей в картине заболевания была очаговая симптоматика. У 15,5 % пациентов отмечалась общемозговая симптоматика в виде головной боли. Наличие этой симптоматики не является патогномоничным для пациентов с церебральными метастазами, ввиду обширного количества причин. Мозжечковая атаксия различной степени выраженности зарегистрирована у 14,4 % пациентов, при этом необходимо отметить, что метастатическое поражение мозжечка было у 25 % пациентов. Также, несмотря на это, окклюзионная симптоматика отмечена только у 6,2 % пациентов. Пароксизмальная симптоматика не являлась ведущей в нашей группе пациентов. Церебральные метастазы проявились реализовавшейся эпилептической активностью только в 9,3 % случаев совместно с другой симптоматикой и в 3,1% случаев - только пароксизмальной симптоматикой. При анализе влияния морфологической формы рака легкого на продолжительность жизни статистически достоверной разницы не получено.
Использование резервуара Оммайя - хронической субкутанной дренирующей системы -позволяет добиваться регрессии неврологической симптоматики при церебральных метастазах с выраженным кистозным компонентом. Стенки кистозного компонента опухоли часто продуцируют экссудат, тем самым нивелируя целесообразность однократного выведения содержимого. Тотальное удаление всех стенок кистозного компонента опухоли технически не всегда выполнимо, вследствие чего в послеоперационном периоде может наблюдаться быстрое нарастание объема жидкостного компонента и продолжающаяся неврологическая симптоматика. Проведение необходимого химио-лучевого лечения в таких случаях откладывается. Имплантация хронической субкутанной дренирующей системы дает возможность контроля количества жидкостного компонента в церебральном метастазе, тем самым устраняя неврологическую симптоматику, улучшая состояние пациента и позволяя проводить лучевую и химиотерапию в комфортных условиях. Учитывая конструкцию хронической субкутанной дренирующей системы, нами неоднократно обсуждалась возможность и целесообразность использования ее для проведения интратекальной химиотерапии при церебральных метастазах, как различных форм рака легкого, так и других солидных опухолей.
При анализе нейровизуализационных данных нашей группы в 73 ,2 % случаев отмечалось одиночное поражение головного мозга, в 11,3 % - два узла, в 8,2 % - три узла, у 7, 2 % пациентов былот множественное. поражение Достоверной разницы в результатах лечения в нашей группе не было выявлено ни по общей продолжительности жизни, ни по продолжительности жизни после нейрохирургического вмешательства. Данные нейровизуализации позволяют судить о макроструктуре опухолевого поражения: солидного, кистозного, смешанного.
При анализе расположения метастазов рака легкого в головном мозге были получены данные о том, что наиболее часто узлы располагаются в лобной и теменной доле (22 % и 21 %). Соотношение супра- и субтенториального поражения было 75:25, гораздо чаще
поражался большой мозг. Височная и затылочная доли поражались с частотой 13 % и 7 %. Мультифокальное поражение определялось у 7 % пациентов. Такое распределение может быть обусловлено особенностями гематогенной формы распространения церебральных метастазов рака легкого. Достоверной разницы в продолжительности жизни в зависимости от локализации поражения головного мозга не выявлено.
При выявлении церебральных метастазов, в большинстве случаев синхронно с первичной опухолью, к моменту определения нейроонкологической тактики первичный очаг не был удален у 63 % пациентов, у 37 % - удален. Выявлена статистически значимая разница в продолжительности жизни пациентов от начала заболевания в зависимости от наличия первичного очага (Р = 0,002). У большинства пациентов первичная опухоль была Т2, реже Т3 и наиболее редко - Т1 и Т4 стадий. Распространенность первичной опухоли у больных раком легкого с метастатическим поражением головного мозга, подвергнутых нейрохирургическому вмешательству, не оказала значимого влияния на продолжительность жизни.
При анализе влияния поражения регионарных лимфоузлов на результаты лечения наших пациентов, статистически значимой разницы ни для общей, ни для послеоперационной продолжительности жизни не получено.
Распространенность опухолевого процесса кроме первичного узла и церебрального поражения с формированием висцеральных метастазов является негативным прогностическим фактором, нейрохирургическое вмешательство не рассматривалось при наличии множественного церебрального поражения, активном прогрессировании опухолевого процесса, особенно на фоне исчерпания резервов консервативной терапии, при плохом соматическом статусе кандидата.
При анализе зависимости от наличия экстракраниальных проявлений заболевания выявлена значимая разница в продолжительности жизни пациентов от начала заболевания,
но достоверных различий в результатах лечения в периоде после нейрохирургического вмешательства не было выявлено.
Хирургические вмешательства при церебральных метастазах злокачественных опухолей при описании в отечественной литературе не имели каких-либо особенностей, связанных с онкологическими принципами хирургии. Хирургическая идеология описывалась схожей, как при первичных, так и при метастатических опухолях. По нашему мнению, такой подход абсолютно не учитывал биологических особенностей этих разнородных групп опухолей. В лечении церебральных метастазов необходимо учитывать онкологические принципы хирургии. Хирургия церебральных метастазов может быть подразделена на условно радикальную и паллиативную. Идеалом нейроонкологической операции является удаление внутримозгового метастаза en bloc - единым блоком. В такой ситуации, при ее физиологической дозволенности, риск локального рецидивирования стремится к минимуму. Структура опухоли не всегда позволяет выделить ее узлом, проводится фрагментирование опухоли, в таких ситуациях необходимо тщательно исключать какие-либо остатки опухолевой ткани. Знание о структуре поражения позволяет выбрать адекватную тактику хирургического вмешательства - условно радикальное удаление (единым блоком или фрагментированием) или хроническое дренирование. При планировании нейрохирургического вмешательства для удаления мультифокального поражения, во многом по данным нейровизуализации, оценивается степень риска при удалении каждого из узлов, физиологическая дозволенность, особенности позиционирования. При близости поражений в пределах одной или соседних долей больших полушарий приемлемо проведение одной широкой краниотомии, с одним или отдельными участками вскрытия твердой мозговой оболочки. Предоперационное планирование частичного удаления метастатического узла является в корне неверным с онкологической точки зрения. При церебральных метастазах с преимущественно кистозным компонентом, особенно больших размеров, имплантация хронической
субкутанной дренирующей системы - резервуара Оммайа - является оптимальным вариантом решения проблемы. Стенки кистозного компонента далеко не всегда могут быть включены в блок удаляемого узла, их фрагментирование в таких случаях не может дать уверенности в хорошем локальном контроле. Необходимо отметить, что нередко церебральные метастазы поражают функционально значимые участки головного мозга, и в таких случаях во время операции не вполне оправданно ограничиваться частичным удалением узла (как при глиальной опухоли). В отличие от глиомы, метастатическое поражение имеет границы и не преобразует, а раздвигает мозговое вещество, позволяя рассчитывать на регресс неврологической симптоматики после удаления опухоли.
Радикальность лечения не может быть достижимой в полном объеме в связи с особенностями онкологического заболевания. Пациент с церебральным поражением - это пациент с отдаленными метастазами, и даже при солитарном очаге нейрохирургическое вмешательство можно считать радикальным лишь условно. В нашей группе пациентов условно радикальное вмешательство «единым блоком» было проведено 59,8 % пациентов, удаление путем фрагментации - 28,9 %. пациентов Имплантация резервуара Оммайа была выполнена у 11,3 % пациентов.
При анализе результатов лечения в зависимости от техники операции получена статистически значимая разница в продолжительности жизни после нейрохирургического вмешательства. Лучшие результаты ожидаемо отмечены при операции по удалению метастаза «единым блоком» (Рис. 1).
Рисунок 1. (а) Церебральный метастаз аденокарциномы легкого солидной структуры в правой височной доле. (б) Тотальное удаление единым блоком. (о) Макропрепарат. Макропрепарат метастаза аденокарциномы легкого солидного строения (разрез).
Для уточнения результатов мы разделили пациентов на две группы - удаление
«единым блоком» и остальные, а также удаление «единым блоком», удаление «не единым
блоком» и имплантация резервуара Оммайа. Мы провели анализ зависимости от объема
нейрохирургических вмешательств в градациях «единым блоком»/не «единым блоком». В
общей группе пациентов статистически достоверной разницы не было выявлено. При
анализе данных оказалось, что пациенты, оперированные с учетом онкологических
принципов, имеют лучшие результаты лечения. Мы также оценили результаты лечения в
группах пациентов старшего возраста, у них была получена статистически достоверная
18
разница, показывающая преимущество проведения нейрохирургического вмешательства с учетом онкологических принципов - удаления опухолей вторичного генеза en bloc.
Метастазы рака легкого могут иметь различные структурные особенности, даже у одного пациента. Метастатические узлы кистозной формы некрупного размера, планируемые к хирургическому воздействию, могут выделяться единым блоком по периферической ткани. Возможно проведение удаления нескольких узлов из одного доступа (Рис. 2). Крупные узлы с выраженным кистозным компонентом, особенно располагающиеся в функционально значимых зонах головного мозга, чаще не могут быть выделены без травматизации, в таких случаях используется имплантация дренирующей системы.
Рисунок 2. Метастазы аденокарциномы легкого различной структуры. (а) МРТ-снимок, Т-1 сагиттальная проекция, с контрастным усилением. (Ь) Интраоперационный снимок (после удаления узлов).
Имплантация резервуара показана пациентам, имеющим клинически значимые
церебральные метастазы кистозной формы, проявляющиеся неврологической
симптоматикой и провоцирующие масс-эффект. Использование не однократного
дренирования, а фракционной системы обусловлено тем, что стенка кистозного компонента
опухоли может продуцировать патологическую жидкость (Рис. 3).
19
Ранний рецидив Состояние после дренирования
Рисунок 3. Метастазы плоскоклеточного рака легкого различной структуры. Снимки: до операции, (о) после удаления солидного экстра-интракраниального узла и раннего рецидива кистозного узла; после имплантации хронической субкутанной дренирующей системы. (Ь) Резервуар Оммайа и катетер, имплантируемый в кистозный компонент опухоли.
Тотальное удаление всех стенок кистозного компонента опухоли технически не всегда выполнимо, вследствие чего в послеоперационном периоде может наблюдаться быстрое нарастание объема жидкостного компонента и продолжающаяся неврологическая симптоматика. Проведение необходимого химио-лучевого лечения в таких случаях откладывается. Имплантация хронической субкутанной дренирующей системы дает возможность контроля количества жидкостного компонента в церебральном метастазе, тем самым устраняя неврологическую симптоматику, улучшая состояние пациента и позволяя проводить лучевую и химиотерапию в комфортных условиях.
Все пациенты после хирургических вмешательств по поводу церебральных метастазов различных форм рака легкого получали консервативное противоопухолевое лечение. Медиана продолжительности жизни после нейрохирургического вмешательства составила 9 месяцев, средняя продолжительность - 14,5 месяцев. Ряд пациентов имеет многолетний катамнез после проведения нейрохирургического вмешательства, сохраняя при этом полную социальную адаптацию.
Мы неоднократно указывали на существенную разницу в результатах лечения у пациентов с синхронным и метахронным поражением. Анализируя результаты лечения у больных раком легкого с различными сроками развития и выявления вторичного поражения головного мозга, мы смогли выявить различия: медиана общей продолжительность жизни от начала заболевания при синхронном поражении составляет 11,7 месяцев, а при метахронном поражении достигает 28,6 месяцев. Медиана послеоперационной продолжительности жизни при синхронном поражении составляет 8,3 месяца, а при метахронном - 10,1 месяцев.
На основании полученных данных и клинического опыта нашей клиники разработан алгоритм действия при подозрении на поражение головного мозга у больного раком легкого.
Представлена тактика ведения пациента с церебральным метастазом немелкоклеточного рака легкого (Рис. 4). Обычно, как мы уже упоминали, используют нейровизуализацию в плане рутинного обследования пациента с 3 В стадией немелкоклеточного рака легкого. Однако чаще курирующий врач ориентируется на наличие неврологической симптоматики. Как показали наши данные, поражение головного мозга возможно при любой стадии поражения опухолью легкого, таким образом, с учетом энцефалотропности заболевания, проведение томографии головного мозга важно при обследовании любого пациента, страдающего раком легкого. При наличии неврологического дефицита необходимо осуществить консультацию невролога - для оценки статуса, и офтальмолога - для оценки внутричерепной гипертензии. Также на этом этапе необходимо проведение нейровизуализации. В качестве рутинного скрининга возможно проведение КТ головного мозга: вначале нативное исследование, затем - с контрастным усилением.
Рисунок 4. Лечебно-диагностический алгоритм для больного раком легкого при
подозрении на появление метастатического поражения головного мозга.
При подозрении на наличие патологических изменений и планировании хирургических действий рекомендуется проведение МРТ-исследования головного мозга в стандартной модальности с обязательным использованием контрастного усиления. При выявлении церебрального поражения необходимо понимание экстрацеребральной распространенности заболевания - проведение онкопоиска. Нейрохирургическое вмешательство может обсуждаться у пациентов с солитарным метастазом; с целью коррекции состояния пациента (ВЧГ, грубая очаговая симптоматика, не купирующиеся консервативными методами) для создания условий химио-лучевой терапии - с единичным или множественными метастазами. При солитарных метастазах солидного строения, а
также при наличии требующих хирургического воздействия единичных или множественных метастазов, проводится резекция опухоли. Неоднозначной является клиническая ситуация с резектабельным бессимптомным солитарным внутримозговым метастазом, не подходящим для радиохирургического воздействия. С одной стороны, удаление солитарной опухоли дает хороший шанс для длительной ремиссии, с другой -целесообразность операции при отсутствии симптоматики может вызывать дискуссии. По нашему мнению, оправдан агрессивный подход. Удаление солитарного метастаза дает перспективы стойкой и длительной ремиссии заболевания. Даже при клинико-рентгенологических признаках, обусловливающих возможность проведения радиохирургического лечения, если метастатический узел резектабелен, то преимущество за удалением. При клинически значимых метастазах кистозной формы производится имплантация хронической субкутанной дренирующей системы - резервуара Оммайа. Отказ в хирургическом лечении может быть обусловлен распространенностью заболевания, отсутствием резервов лечения, соматическим статусом пациента, а также клинико-рентгенологическими особенностями поражения, позволяющими рассматривать консервативные способы лечения с использованием лучевых и лекарственных воздействий. После нейрохирургического вмешательства все пациенты должны получать стандартную лучевую терапию, а также должен обсуждаться вопрос о выборе лекарственного противоопухолевого лечения с учетом гистологического диагноза и данных иммуногистохимического исследования. При церебральных метастазах мелкоклеточного рака легкого схема подобна вышеописанной и варианты нейрохирургических вмешательств те же, с основной разницей, что операция может быть показана лишь в исключительных случаях, при необходимости коррекции острой неврологической симптоматики. Заключение
Выбор пациентов с различными формами рака легкого для нашего исследования обусловлен разницей заболеваний - МРЛ и НМРЛ. Определение тактики лечения этих
групп пациентов позволит экстраполировать выводы на пациентов с метастатическим поражением головного мозга в целом, и, тем самым попытаться выработать стандарты диагностики и лечения. Целью нашего исследования было оптимизировать результаты нейрохирургического этапа лечения больных раком легкого с метастатическим поражением головного мозга и выявить факторы, влияющие на прогноз заболевания.
Нами была определена роль различных прогностических факторов у больных раком легкого с вторичным поражением головного мозга. Определена зависимость результатов лечения пациентов с церебральными метастазами рака легкого от техники операции. Выявлена зависимость показателя общей выживаемости больных раком легкого с вторичным поражением головного мозга от сроков появления поражения, наличия экстракраниального распространения и состояния первичного очага. Показано отсутствие зависимости эффективности удаления церебрального метастаза от пола, гистологической формы метастаза рака легкого, возраста, распространенности первичной опухоли, поражения регионарных лимфоузлов первичной опухолью, количества церебральных узлов.
Распространенный рак легкого - это часто встречающаяся проблема. В поисках решения важно избегать крайностей, то есть, отказа от операции при наличии резервов лечения и выполнения нейрохирургических операций у пациентов с активным прогрессированием, не имеющих перспектив лечения. Разумное использование каждого этапа в комплексном лечении больных диссеминированным раком легкого, с адекватной оценкой прогностических факторов, позволяет рассчитывать на стойкую ремиссию онкологического процесса и продление жизни пациентов с сохранением функциональной активности.
Список литературы
1. Алешин В.А., Карахан В.Б., Насхлеташвили Д.Р. и др. Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга - пришло ли время для стандартов? Опухоли головы и шеи. 2011. № 2. С. 31-33.
2. Голанов А., Пронин И., Долгушин М. и др. Стереотаксическая радиохирургия в лечении больных с метастатическим поражением головного мозга. Материалы IV съезда нейрохирургов России. Москва, 2006. С. 160.
3. Под редакцией Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. Москва. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). РИИС ФИАН. 2016. с. 250.
4. Карахан В.Б. Роль хирургии в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головном мозге. Материалы X Российского онкологического конгресса. Москва. 2006. С. 129-131.
5. Ротин Д.Л. Клинико-морфологические факторы прогноза при метастазах рака легкого в головной мозг. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2013. Т. 77. № 1. С. 24-29.
6. Улитин А.Ю., Олюшин В.Е., Сафаров Б.И., Мацко Д.Е. Метастатические опухоли головного мозга. Санкт-Петерург. 2010. 384 с.
7. Ammirati M., Cobbs C.S., Linskey M.E., et al. The role of retreatment in the management of recurrent/progressive brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. V. 96. No. 1. P. 85-96.
8. Berge E.M., Doebele R.C. Targeted therapies in non-small cell lung cancer: emerging oncogene targets following the success of epidermal growth factor receptor. Semin Oncol. 2014. V. 41. No. 1. P. 110-125.
9. Bohlen G., Meyners T., Kieckebusch S., et al. Short-course whole-brain radiotherapy (WBRT) for brain metastases due to small-cell lung cancer (SCLC). Clin Neurol Neurosurg. 2010. V. 112. No. 3. P. 183-187.
10. Gaspar L.E., Mehta M.P., Patchell R.A., et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. V. 96. No. 1. P. 17-32.
11. Kalkanis S.N., Kondziolka D., Gaspar L.E., et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. V. 96. No. 1. P. 33-43.
12. Kim K., Lee J., Lee J., et al. Can upfront systemic chemotherapy replace stereotactic radiosurgery or whole brain radiotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer patients with asymptomatic brain metastases. Lung Cancer. 2010. V. 68. P. 258-263.
13.Mehta M.P., Paleologos N.A., Mikkelsen T., et al. The role of chemotherapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. V. 96. No. 1. P. 71-83.
14.Mintz A., Perry J., Spithoff K., et al. Management of single brain metastasis: a practice guideline. Curr Oncol. 2007. V. 14. No. 4. P. 131-143.
15. Patchell R.A. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev. 2003. V. 29. No. 6. P. 533-540.
16. ReadR.C., Boop W.C., Yoder G., Schaefer R. Management of nonsmall cell lung carcinoma with solitary brain metastasis. J Thorac Cardiovasc Surg. 1989. V. 98 (5 Pt. 2). P. 884-990.
17. Schouten L., Rutten J., Huveneers H., Twijnstra A. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer. 2002. V. 94. No. 10. P. 2698-2705.
18. Sperduto P.W., Kased N., Roberge D., et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol. 2012. V. 30. No. 4. P. 419-425.
