CC BY
87
Нейрохимические и метаболические нарушения при морфиновой интоксикации
Лелевич С.В.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Lelevich S.V.
Grodno State Medical University, Belarus
Neurochemical and metabolic violations at morphiine intoxication
Резюме. В обзоре приводится информация о нарушениях различных метаболических процессов в организме при морфиновой интоксикации. Обсуждаются вопросы влияния острой и хронической морфиновой интоксикации на нейрохимические процессы в головном мозге, а также обменные процессы в периферических органах и тканях. Ключевые слова: морфин, головной мозг, печень, мышцы.
Медицинские новости. — 2017. — №9. — С. 13—17. Summary. In the review information on violations of various metabolic processes is provided in an organism at morphine intoxication. Questions of influence of sharp and chronic morphine intoxication on neurochemical processes in a brain, and also exchange processes in peripheral bodies and fabrics are discussed. Keywords: morphine, brain, live, muscles.
Meditsinskie novosti. - 2017. - N9. - P. 13-17.
Рост распространения потребления наркотиков и зависимости от них является одной из острых медико-социальных проблем современного общества. Представления о патогенезе морфиновой наркомании претерпели определенную эволюцию в последнее время в связи с достижениями в области молекулярной биологии, биохимии, фармакологии. Важным в практическом отношении является изучение токсического действия наркотика на отдельные органы и ткани, а также поиск эффективных способов его предупреждения и коррекции. Одну из ведущих ролей в патогенезе опи-атной наркомании играют нарушения функционирования отдельных нейроме-диаторных систем и их взаимодействия. Изменения биохимического гомеостаза в самых разнообразных его проявлениях при действии морфина определяют его центральные эффекты, характерные изменения на периферии и токсические проявления.
Острая морфиновая интоксикация
В патогенезе морфиновой интоксикации важную роль играют нарушения взаимодействия нейромедиаторных систем головного мозга [1, 10, 68]. Это утверждение относится практически ко всем основным нейротрансмиттерам: опиоидам, дофамину, норадреналину, глу-тамату, ГАМК и др. Изменения в системе нейропередачи имеют прямое отношение к формированию феномена пристрастия, признаков абстинентного синдрома, а также толерантности. Именно нарушения взаимодействия отдельных нейроме-диаторных систем могут считаться начальным звеном патогенеза морфиновой
наркомании. Они же выступают в качестве основной мишени фармакологических препаратов, используемых при лечении абстинентного синдрома, а также в период ремиссии.
Важнейшим звеном опиоидной нейро-медиаторной системы являются соответствующие рецепторы. Опиоидные рецепторы относятся к семейству метаботропных, так как передача информации внутрь нейрона после связывания с агонистом осуществляется через модуляцию различных систем вторичных мессенджеров [55, 61, 71]. Существуют места связывания опиоидов в пределах кальциевых каналов - таким образом, они способны влиять на обмен калия и натрия [27]. Основным путем передачи внутриклеточного сигнала с участием опиоидных рецепторов является модуляция активности аденилатциклазы, фосфолипазы С, а также потенциалзави-симых кальциевых и калиевых каналов [23].
Предполагается, что иммуносупрес-сирующее влияние острой морфиновой интоксикации обусловлено включением эндокринной оси гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников с усиленной секрецией глюкокортикоидов [44, 63]. Выраженность центральных эффектов морфина связана с определенными структурами головного мозга, участвующими в процессах нейроиммуномодуляции. Это, в частности, подтверждается глубоким до-зозависимым подавлением пролиферации Т- и В-лимфоцитов, стимулированного митогенами, снижением продукции цито-кинов и увеличением концентрации кор-тикостерона в крови при микроинъекции морфина в гипоталамус или предлежащее ядро [45, 75].
Опубликован ряд работ, посвященных влиянию однократного введения морфина на уровень различных медиаторов в головном мозге [66, 72]. Наибольшее внимание при этом привлекают моноамины. Однократное введение морфина приводит к интенсификации метаболизма и выделения дофамина в медиальной префронтальной коре, а также в предлежащем ядре и стриа-туме. Острая морфиновая интоксикация (5 мг/кг) сопровождается ростом концентрации дофамина в предлежащем ядре и его снижением при отмене наркотика. Однократные инъекции морфина ведут к снижению уровня дофамина в среднем мозге, гипоталамусе, гиппокампе и коре больших полушарий на фоне повышенного его обмена и увеличенного синтеза в некоторых подкорковых структурах, а также усиленного высвобождения при активации D1-рецепторов [34].
О влиянии острой морфиновой интоксикации на серотонинергическую ней-ромедиацию известно гораздо меньше. Существуют данные о том, что морфин способен увеличивать синтез серотонина в ядрах гипоталамуса и стриатуме крыс, а количество его основного метаболита - 5-оксииндолуксусной кислоты -возрастает при этом в целом мозге экспериментальных животных [48]. В исследованиях с использованием микродиализа установлено, что однократные инфузии морфина в дорзальные ядра шва среднего мозга крыс вызывают локальное увеличение синаптического уровня амина [73]. Количество и достаточно сложная организация серотонинергических рецепторов не позволяет с точностью утверждать о взаимодействии ц-агонистов и амина на
уровне рецептора. Вместе с тем, в ряде экспериментов показано, что в снижении анальгезирующего эффекта морфина при его введении в высоких дозах в желудочки головного мозга мышей принимают участие 5-НТ-рецепторы [42]. Установлено, что при однократном введении морфина большинство нейронов ретикулярной формации перестают реагировать на микроионофоретические аппликации серотонина [73].
Влияние острой морфиновой интоксикации на ГАМК-ергическую нейро-медиаторную систему определяется анатомическим распределением опио-идных рецепторов на соответствующих нейронах [60]. Показано, что однократное введение морфина снижает высвобождение из синаптосом ГАМК [60]. При этом уровень данной нейромедиаторной аминокислоты возрастает в спинном мозге, таламусе, гипоталамусе, околоводопроводном сером веществе и снижается в стволе мозга, ядрах шва, ретикулярной формации, мозжечке и коре больших полушарий.
Введение наркотика в организм приводит к многочисленным последствиям, включая нейротоксичность и нейронную дисфункцию, печеночную и почечную патологию, окислительный стресс и апоптоз [77]. Это объясняет тот факт, что большинство исследований, посвященных действию морфина на организм, связано с определением эффектов, вызванных его хроническим введением. Однако уже однократное поступление наркотика в организм сопровождается многочисленными метаболическими нарушениями в разных органах и тканях и требует детального изучения.
Печень является одним из центральных органов метаболизма морфина в организме, а признаки ее поражения наблюдаются в первые часы после введения наркотика лабораторным животным [51]. Однократное введение морфина вызывает окислительное повреждение и клеточный апоптоз в ткани печени [36]. При внутрибрюшинной инъекции крысам 50 мг/кг морфина активность аминотрансфераз в сыворотке крови через час возрастает в 4 раза [76]. Ряд данных свидетельствуют в пользу центральных механизмов ожирения печени под действием морфина [12]. Во-первых, введение морфина в желудочки мозга в дозах от 20 до 100 мг/кг через 16 часов приводит к 1-, 4- и 6-кратному возрастанию активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови [65]. Во-вторых, повышение уровня аминотрансфераз полностью блокировалось гипофизэктомией. Таким образом,
повреждающие эффекты морфина на печень могут быть опосредованы его активирующим действием на гипофи-зарно-адреналовую секрецию. В ткани печени потенцирование токсических свойств морфина при его однократном введении происходит в результате окисления цитохромом Р-450 в микросомах и морфин-6-дегидрогеназой в цитозоле [58]. Продукты микросомальной активации наркотика пока не идентифицированы. Имеются данные, что индуктор цитохрома Р-450 - фенобарбитал - способствует более заметной утечке аминотрансфераз из клеток печени в кровь, а ковалентное связывание дигидроморфина с белками зависит от концентрации О2 и НАДФ Н [58].
Анализ литературных данных по разным аспектам острых отравлений опиатами, в частности морфином, показывает, что последний обладает иммунотоксиче-ским действием на печень, причем большим, чем у других опийных алкалоидов [29]. Уже при его однократном введении резко падает активность естественных киллеров в данном органе, а также функциональная активность Т-лимфоцитов [20]. Ишемизация поперечно-полосатой мускулатуры, развивающаяся при острой морфиновой интоксикации, приводит к рабдомиолизу в миокарде и скелетных мышцах, что проявляется болью, пара-стезиями, расстройствами чувствительности, судорогами, а также парезами и параличами [56]. Острая ишемия и денервация в мышечной ткани может служить непосредственной причиной смерти вследствие остановки дыхания или сердечной недостаточности [38]. Описаны случаи поражения скелетных мышц при однократном введении морфина [49], при которых развивалось нарушение сознания и легочной вентиляции, острый некроз мышечных волокон с высокой плазменной активностью креатинкиназы и опасная для жизни гиперкалиемия. При гистологическом исследовании скелетной мускулатуры после однократного введения морфина отмечались признаки острого воспаления и некроза [54]. Клинико-анатомический анализ, судебно-химические, морфологические, бактериологические и иммунологические исследования секционного материала умерших от острого отравления морфином выявляли типичные для наркотического отравления изменения внутренних органов, в том числе дистрофические нарушения в скелетной мускулатуре [38].
Данных о влиянии острой морфиновой интоксикации на метаболизм глюкозы в печени и мышечной ткани и его гормо-
нальной регуляции крайне недостаточно. Так, известно о стимуляции секреции гормонов щитовидной железы при однократном введении морфина, о чем свидетельствовало наличие зон резорбции во многих фолликулах, обилие секреторных гранул в апикальной части тироцитов, увеличение цистерн гранулярного эндоплазматиче-ского ретикулума [41]. Выявлено угнетение гликолиза в печени при введении морфина в дозе 30 мг/кг [69].
Хроническая морфиновая
интоксикация
Хроническая морфиновая интоксикация приводит к возникновению целого ряда изменений, которые обусловливают формирование патологического влечения, направленного на поиск и потребление наркотика [2, 37]. Процесс формирования влечения к морфину при этом проходит ряд стадий: на первой - потребляется для получения приятных ощущений, связанных с непосредственным влиянием на специфические рецепторные образования мозга [50]. Известно, что всем рецепторам, в том числе опиатным, в той или иной степени присуще свойство адаптации [39, 47], что в случае повторяющегося потребления морфина для получения положительного подкрепления требуется все большее количество. Постоянное наличие в крови морфина и его метаболитов, формирующееся при хронической интоксикации, приводит к развитию ярко выраженного положительного эмоционального состояния, которое возникает при взаимодействии наркотика с соответствующими рецепторами в центральной нервной системе (ЦНС) [40]. Это в конечном итоге ведет к тому, что определенная концентрация морфина в крови становится для организма метаболической константой. Любое изменение этой величины сопровождается активацией соответствующих рецепторных образований и, как следствие, приводит к возникновению специфической консолидации элементов головного мозга, на основе которой формируется непреодолимое влечение к дополнительному приему морфина [33]. В данных условиях у организма есть только два пути регуляции уровня наркотика: снижение за счет постоянно происходящей инактивации, а также увеличение по причине его поступления извне. Рост доз вводимого морфина вызывает постепенную перестройку функциональной системы, которая выражается в том, что для организма необходимым становится все более высокий уровень наркотика в крови, а для его поддержания необходимы все большие количества вводимого морфина [78].
Таким образом, при длительном введении морфина в организме формируется специфическая функциональная система, результатом деятельности которой является получение положительного эмоционального подкрепления [19]. Итогом хронического потребления наркотика становятся метаболические нарушения в разных структурах ЦНС, которые начинают выступать в качестве причин, инициирующих организацию функциональной системы потребления наркотических препаратов [21]. Сложившаяся система становится патологической и разрушает в первую очередь мозг и психику [9].
В формировании признаков хронической морфиновой интоксикации значительную роль играют нарушения функционального состояния, а также взаимодействия основных нейро-медиаторных систем: опиоидной, ГАМК-, дофамин-, серотонин- и нор-адренергической и др. [11]. Данные изменения имеют непосредственное отношение к формированию феномена пристрастия [26]. Аддиктивный потенциал длительно вводимого морфина реализуется как на уровне синаптической передачи, так включает и изменения систем вторичных мессенджеров [43].
Важнейшее место в патогенезе хронической морфиновой интоксикации занимает церебральная «система подкрепления». Активация именно этой системы играет одну из определяющих ролей в развитии феномена пристрастия к наркотику. Центральным звеном «системы подкрепления» являются до-фаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки и проекции этих нейронов в прилежащее ядро (nucleus accumbens), а также префронтальную кору [16]. Активация данной системы опосредуется высвобождающимся в прилежащем ядре дофамином через D1- и Dj-рецепторы [16], находящиеся в тесной функциональной взаимосвязи, в том числе и в процессах нейроиммуномодуляции [13, 14]. Вклад данных типов рецепторов в механизмы формирования хронической морфиновой интоксикации, в частности, был установлен при изучении нейронных связей, которые лежат в основе процесса самовведения наркотика экспериментальными животными [31]. Данный факт также подтверждают результаты исследований сложной системы внутреннего подкрепления морфином, в деятельность которой вовлечены нейромедиаторные механизмы [67, 80].
Важным элементом патогенеза хронической морфиновой интоксикации являются нарушения и других нейроме-диаторных систем. Так, при длительном введении наркотика во фронтальной коре головного мозга крыс наблюдается снижение содержания рецепторов 5-НТ3 [17]. В других исследованиях показано, что в центральных морфининдуцированных эффектах принимают участие рецепторы типа 5-НТ4 [74]. Существуют данные о том, что в процессе ослабления морфиновой анальгезии у экспериментальных животных имеется тесное взаимодействие нейромедиаторных систем серотонина и ГАМК [62]. Причем оно оказалось более эффективным, чем воздействие каждой из них по отдельности.
Хроническая морфиновая интоксикация относится к болезням патологической зависимости (БПЗ) [37]. Они возникают при длительном злоупотреблении психоактивными веществами. К ним, помимо морфина, также относятся этанол и другие химические вещества, которые оказывают стимулирующее, седативное, снотворное и галлюциногенное действие на ЦНС. Для БПЗ характерно изменение толерантности к эффектам действующего вещества и формирование патологической зависимости от психоактивных веществ [37]. Индивидуальная чувствительность и реакция на морфин проявляется разной степенью риска формирования синдрома зависимости, наличием или отсутствием выраженной эйфории, различной врожденной толерантностью и нетипичными реакциями [37]. К факторам риска развития хронического морфинизма относятся функциональная недостаточность ме-золимбической системы мозга, которая может быть генетически обусловлена.
Формирование признаков, свойственных хронической морфиновой интоксикации, связано с нарушением функционирования различных биохимических и физиологических процессов, многие из которых являются патогенетическими факторами развития заболевания. Среди них необходимо выделить образование в печени метаболических форм морфина, обладающих выраженной токсичностью, повреждающее воздействие наркотика на мембраны клеток мозга, торможение синтеза РНК и белков в ЦНС, а также изменение функциональной активности нейромедиа-торных систем головного мозга [37].
Признаки поражения печени при хронической морфиновой интоксикации описаны достаточно давно [4]. Выявленные при этом изменения проявлялись
в виде атрофии, центрального ожирения и цирроза. Хорошо известно, что печень является органом, в котором в основном происходит метаболизм ксенобиотиков, в частности морфина, поэтому именно здесь при длительном поступлении они накапливаются в высоких концентрациях, образуя токсичные метаболиты [4]. В этой связи печень становится главной мишенью для проявления токсичности наркотических препаратов при их длительном введении в организм.
Ряд исследователей пытались интерпретировать атрофию гепатоцитов и кругло-клеточную инфильтрацию портальных трактов, характерные для повреждения печени при хронической морфиновой интоксикации, как лекарственную ге-патопатию [25]. Это объясняется тем фактом, что при исследовании ткани печени на фоне длительного введения наркотика в организм в ней обнаруживаются снижение активности ряда ферментов и другие биохимические нарушения [25]. Доказано, что опиаты являются ингибиторами альдегидоксидазы, морфин вызывает снижение концентрации глутатиона в печени, способствуя ее повреждению [59].
Считается, что одним из определяющих механизмов гепатотоксич-ности морфина является развитие окислительного стресса [81]. Так, при его хроническом введении возникает нарушение свободнорадикального гомеостаза печени, которое приводит к цитолизу гепатоцитов, проявлением которого является увеличение активности аминотрансфераз в сыворотке крови [46]. Развитие окислительного стресса в печени при хронической морфиновой интоксикации связывают со снижением содержания низкомолекулярных антиоксидантов (глутатион, витамин Е), накоплением свободнорадикальных метаболитов наркотика и продуктов перекисного окисления липидов [37]. Особое внимание при этом привлекает оксид азота, являющийся свободноради-кальной молекулой с широким спектром функций в печени в норме и при патологии [37]. Свободные радикалы способны выступать в качестве вторичных посредников при проведении внутриклеточного сигнала и таким образом участвуют в экспрессии генов в клетках иммунной системы [32]. Имеются данные как экспериментальных, так и клинических исследований, свидетельствующие о развитии вторичного иммунодефицитного состояния при хронической морфиновой интоксикации [52].
Таким образом, одним из преобладающих вариантов поражения печени при хронической морфиновой интоксикации является лекарственный (токсический) гепатит [18]. Морфологическими изменениями, характерными для данной патологии, выступают жировая дистрофия гепатоцитов, центролобулярные очаги некроза, наличие липофусцина в гепа-тоцитах, неспецифических гранулем, отсутствие выраженного склероза, а также поражение междольковых желчных протоков с дистрофией [30]. Токсическое действие морфина на печень проявляется главным образом на внутриклеточном уровне в виде гиперплазии эндоплаз-матического ретикулума, повышения объемной плотности митохондрий и их размеров. Имеются данные о том, что при гепатите на фоне хронической морфи-новой интоксикации часто наблюдается значительная примесь эозинофилов и макрофагов в инфильтратах [30].
Выявлено, что выраженность метаболических нарушений в печени при хронической интоксикации наркотиками опийной группы достоверно коррелирует с длительностью их введения в организм [28]. Обнаруженная при этом вакуолизация гепатоцитов, стеатоз, хронический гепатит и цирроз считаются прямым следствием злоупотребления опиатами. Частым морфологическим изменением в печени при хронической морфиновой интоксикации является белковая дистрофия, реже это состояние сопровождается гидропической и жировой дистрофией [70]. Характерный признак поражения печени при длительном введении морфина - лейкоцитарная инфильтрация портальных трактов с преобладанием лимфоцитов и наличием макрофагов [79].
Поражения мышечной ткани среди висцеральных осложнений при хронической морфиновой интоксикации занимают второе, после заболеваний печени, место [79]. Наиболее частыми проявлениями при этом являются прямое кардиотоксическое действие наркотика, проявляющееся признаками вегетативной дисфункции, а также рабдомиолиз миокарда и инфекционное поражение сердца [3, 5, 35]. Патология сердечно-сосудистой системы при хронической морфиновой интоксикации может проявляться в форме поражения коронарных сосудов и эндокардита, а при морфологическом исследовании при этом обнаруживаются очаговые нарушения, сформированные из мононуклеарных воспалительных клеток и нейтрофилов [6, 24]. При длительном употреблении опиатов развиваются дегенеративные и
некротические изменения миокарда, а при их передозировке они сочетаются со случаями некроза скелетной мускулатуры [6, 57].
В отличие от миокарда данных о влиянии длительной морфиновой интоксикации на метаболические процессы в скелетной мускулатуре относительно немного. Данная ткань составляет достаточно большой процент от массы тела, что делает ее потенциально широко доступной для количественного анализа ксенобиотиков
[56]. Результаты ряда исследований показали, что скелетная мускулатура является достаточно чувствительной матрицей для обнаружения морфина [56]. Однако при этом отсутствует корреляция с концентрацией наркотика в крови. Согласно другим данным, морфин нарушает метаболизм в мышечной стенке тонкого кишечника у мышей [54].
Степень нарушений углеводного обмена при действии опиатов зависит от длительности их приема и дозы
[57]. Изменение режима питания [7], а также эндокринные расстройства [64] при хронической морфиновой интоксикации вполне оправдывают интерес к изучению влияния длительного приема морфина на углеводный обмен. При оценке данных о его хроническом воздействии на обмен углеводов, помимо сугубо метаболических эффектов, необходимо учитывать ряд дополнительных факторов. Это непосредственное действие морфина на разные органы и ткани [8], повреждение печени [15], а также сопутствующая астенизация [22]. Имеются отдельные разобщенные данные о влиянии морфина и других опиатов на функционирование гликолиза. Отмечается угнетение некоторых ферментов данного метаболического пути и окислительных процессов в печени при 6-дневном введении морфина [69]. Нарушения обмена глюкозы у лиц, злоупотребляющих героином и метадо-ном, схожи с таковыми при инсулиноза-висимом сахарном диабете [53].
Таким образом, введение морфина в организм сопровождается целым комплексом нейрохимических и метаболических нарушений, степень выраженности которых определяется, в частности, дозой наркотика и длительностью интоксикации. Помимо так называемых «классических» изменений функционального состояния дофаминергической нейромедиаторной системы головного мозга, острая и хроническая морфиновая интоксикация сопровождается нарушениями и в других структурах ЦНС, а также многочисленными
метаболическими сдвигами во многих периферических органах и тканях.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анохина И.П. Лекции по наркологии / Под. общ. ред. Н. Н. Иванца. - М., 2000. - С.16-40.
2. Анохина И.П. [и др.] // Биомед. химия. - 2006. -Т.32, №3. - С.285-292.
3. Барыкина Н.В. // Наркология. - 2007. - №11. -С.49-53.
4. Борискин И.В. // Медицинские новости. - 2002. -№11. - С.72-74.
5. Бородин С.А. Патоморфология и судебно-медицинская оценка изменений миокарда при острой и хронической комбинированной интоксикации опиатами и этанолом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.А. Бородин. - Новосибирск, 2006. - 21 с.
6. Вельтер О.Ю. // Антибиотики и химиотерапия. -
2001. - Т.46, №11. - С.39-44.
7. Вельтер О.Ю. // Антибиотики и химиотерапия. -2000. - Т.46, №10. - С.3-14.
8. Вербицкая Е.В., Кудрашова М.Ф. // Эксперим. и клин. фармакол. - 1997. - Т.60, №1. - С.19-21.
9. Веселовская Н.В, Коваленко А.Е. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм: Пособие для работников наркологических больниц, наркодиспансеров, химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий - М.,
2000. - 206 с.
10. Головко А.И. [и др.] // Вопросы мед. химии. -
2002. - Т.48, №2. - С.154-173.
11. Головко А.И. // Нейрохимия. - 2001. - Т.18, №2. -С.96-103.
12. Гулый М.Ф., Синицкий Н.А., Стогний В.В. // Вопросы мед. химии. - 1992. - Т.38, №3. - С.48-50.
13. Девойно Л.В. [и др.] // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2006. - №5. - С.488-490.
14. Девойно Л.В. [и др.] // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 2005. - Т.91, №11. - С.1281-1287.
15. Жогина Т.В. Ультразвуковые признаки поражения комплекса паренхиматозных органов у больных опийной наркоманией, страдающих вирусным гепатитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск,
2003. - 22 с.
16. Идова Г.В., Чейно М.А., Жукова Е.Н. // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т.92, №5. - С.552-559.
17. Идова Г.В., Чейно М.А., Девойно Л.В. // Докл. РАН. - 2004. - Т.398, №1. - С.132-134.
18. Ильюченко Л.Ю., Царегородова Т.М. // Наркология. - 2003. - №9. - С.38-41.
19. Коломиец В.Ф., ригорьянц Э.Т., Витвиц-кий М.Н. // Здравоохранение Таджикистана. -1998. - №6. - С.25-28.
20. Кононов А.В. [и др.] // Сиб. мед. журнал. -2011. - Т.26, №1. - С.49-53.
21. Кузнецов И.Н, Купрейчик С.К. Наркотики: социальные, медицинские и правовые аспекты. - Минск,
2001. - 400 с.
22. Лучшев В.И., Жаров С.Н, Чернобровкина Т.Я. // Наркология. - 2003. - №3. - С.32-36.
23. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. // Экспер. и клин. фармакол. - 2002. - Т.65, №2. -С.70-75.
24. Мишнаевский А.Л. // Профилактика и реабилитация в наркологии. - 2002. - №1. - С.36-38.
25. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.И., Сахарова Е.Г. // Бюлл. экспер. биол. - 1999. - Т.128, №9. -С.351-355.
26. Одинак М.М. [и др.] // Наркология. - 2003. -№4. - С.36-40.
27. Панченко Л.Ф. [и др.] // Нейрохимия. - 2002. -Т.19, №1. - С.26-32.
28. Пиголкин Ю.И. Морфологическая диагностика наркотических интоксикаций в судебной медицине. - М., 2004. - 304 с.
29. Пиголкин Ю.И, Гасанов А.Б. // Суд-мед. эксперт.- 2010. - №1. - С.26-29.
30. Пиголкин Ю.И, Богомолов Д.В., Шерстюк Б.В. // Суд.-мед. эксперт.- 2000. - Т.43, №6. - С.41-45.
31. Проскурякова Т.В, Петриченко О.Б, Шохоно-
ва В.А. // Нейрохимия. - 2005. - Т.22, №3. - С.221-225.
32. Сорокина В.В. // Суд-мед. эксперт.- 2010. -№1. - С.19-21.
33. Судаков С.К. [и др.] // Наркология. - 2006. -№9. - С.32-36.
34. Чейдо М.А., Идова Г.В. // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т.92, №5. - С.546-551.
35. ЧипигинаН.С., ШостакН.А., Виноградова Т.Л. // Вестник Российского гос. мед. университета. -2009. - №7. - С.97-101.
36. Чиркин A.A. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2000. - №1. - С.26-33.
37. Шабанов П.Д. Основы наркологии. - СПб., 2002. - 555 с.
38. Шигеев С.В. Судебно-медицинская диагностика смертельных отравлений препаратами опия (комплексное морфологическое, лабораторное и медико-статистическое исследование): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 24 с.
39. Adinoff B. // Harv. Rev. Psychiatry. - 2004. - Vol.12, N6. - Р.305-320.
40. Bailey K.P. // J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. - 2004. - Vol.42, N6. - Р.14-18.
41. Bakalska M, Denkova R, Nikitov B. // Tes. Bulg. Sci. - 1994. - Vol.47, N8. - P.109-112.
42. Berger B, Rothmaier A, Wedekind F // J. Pharmacol. - 2006. - Vol.148, N6. - P.795-806.
43. Bolanos C.A., Nestler E.J. // Neuromolecular. Med. - 2004. - Vol.5, N1. - Р.69-83.
44. Cami J., Farre M. // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol.349, N10. - Р.975-986.
45. Capuron L, Miller A, Irwin M. // Psyconeuroimmunology. - 2007. - Vol.1. - P.509-530.
46. Diamantis L, Bassetti S, Erb P. // J. Hepatol. -1997. - Vol.26, N4. - P.794-797.
47. Ernst M, Kimes A,, Jazbec S. // Neuroimaging Clin. N. Am. - 2003. - Vol.13, N4. - Р.833-849.
48. Fadda P., Scherma M, Fresu A. // Synapse. -2005. - Vol.56, N1. - P.29-38.
49. Feldman R. // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2001. -Vol.105, N3. - P.235-239.
50. Herz A. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1998. -Vol.76, N3. - P.252-258.
51. Horid'ko TM. // Ukr. Biokhim. Zh. - 2007. - Vol.79, N5. - P.175-185.
52. Ilic G. [et al.] // Facta Univ. Ser. Med. and Bid. Univ. Nis. - 2005. - Vol.12, N3. - P.150-153.
53. Impaired glucose metabolism in heroin and methadone users / A. Ceriello [et al.] // Hormone and Metab. Res. - 1987. - Vol.19, N9. - P.430-433.
54. Iwata H. [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 2007. - Vol.574, N1. - P.66-70.
55. Jordan B.A. // Neuropsychopharmacology. -2000. - Vol.23, Suppl.4. - P.5-18.
56. Kubat B. // Forensic. Sci. Med. Pathol. - 2013. -Vol.9, N4. - P.564-567.
57. Lunkova L. // Arkh. Patol. - 2004. - Vol.66, N5. - P.17-21.
58. Luo F, Zhao L, Deng J. // Mol. Med. Res. - 2013. -Vol.7, N2. - P.694-700.
59. Matsunaga Y// Pathol. Int. - 1999. - Vol.49, N10. -P.869-873.
60. Molecular structure and physiological functions of GABA (B) receptors / B. Bettler [et al.] // Physiol. Rev. -2004. - Vol.84, N3. - P.835-867.
61. Mollereau C. // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. -Vol.5. - P.341-345.
62. Nemmani K.V. // Neuropharmacology. - 2003. -Vol.44, N3. - P.304-310.
63. Nestier E.J. // Neuropharmacology. - 2004. -Vol.47, Suppl.1. - P.24-32.
64. O'Carra K, Mulcany P. // Biochem. Soc. Trans. -1990. - Vol.18, N2. - P.272-274.
65. Ohno Y., Nagamatsu K, Kawaniski T. // Biochem. Pharmacol. - 1998. - Vol.37. -P.2862-2863.
66. Oswald L.M., Wand G.S. // Physiol. Behav. -2004. - Vol.81, N2. - P.339-358.
67. Psychiatric emergencies in drug addiction / A. Benyamina, J. Bouchez, H. Rahioui [et al.] // Rev. Prat. - 2003. - Vol.53, N11. - P.1201-1088.
68. Rapid dopamine transmission within the nucleus accumbens: dramatic difference between morphine and oxycodone delivery / C.M. Vander Weele [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2014. - Vol.40, N7. - P.3041-3054.
69. Retz K, Steele M. // J. Mol. Pharmacol. - 1982. -Vol.22, N3. - P.706-714.
70. Revesz K. // M. Biofactors. - 2013. - Vol.39, N3. -P.271-278.
71. Sadee W // Life Sci. - 2005. - Vol.76, N13. -P.1427-1437.
72. Sadeghzadeh F, Babapour V., Haghparast A. // Behav. Brain. Res. - 2015. - Vol.287. - P.172-181.
73. SandriniM. // Inflamm. Res. - 2007. - Vol.56, N4. -P.139-142.
74. Sastre-Coll A. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2002. - Vol.365, N3. - P.210-219.
75. SaurerTB. // J. Neuroimmunol. - 2006. - Vol.173. -P.3-11.
76. SeidlS. // Int. J. Legal. Med. - 1999. - Vol.112. -P.35-38.
77. Skiabalova J. // Mini Rev. Org. Chem. - 2013. -Vol.10, N4. - P.367-372.
78. Tomkins D.M., Sellers E.M. // CMA J. - 2001. -Vol.164, N6. - P.817-821.
79. Van derLee R. // Ann. Pharmacother. - 2009. -Vol.43, N10. - P.1724-1726.
80. WeissF, Koob G. // Neurotox. Res. - 2001. - Vol.3, N1. - P.145-156.
81. Yagura M. // J. Gastroenterol. - 2000. - Vol.35, N2. - P.105-111.
Поступила 28.12.2017 г.
»ШДОШШЮШШШЯ
ч (
OWuC-i-ii
m Международные Обзоры:
JflB клиническая практика и здоровье
Повысить цитируемость? Легко!
В Год науки в соответствии с Указом Президента Республики Беларусь А.Г. Лукашенко от 23.12.2016 г. среди главных приоритетов страны -повышение роли науки в основе социально-экономического развития республики, создание благоприятных условий для сохранения и развития научного потенциала, формирование международного имиджа Беларуси как страны с высоким уровнем интеллектуального и человеческого капитала.
Публикуясь в журнале «Медицинские новости» и «Современная стоматология» (издания входят в перечень ВАК Республики Беларусь и ряда стран СНГ), Вы можете разместить свои статьи в нашем электронном журнале открытого доступа «Международные обзоры.: клиническая практика и здоровье*, выходящем в свет с 2013 года, и на сайте mednovosti.by.
Привлечение интернет-технологий позволяет в десятки раз повысить свою «узнаваемость» среди своих коллег не только в научном сообществе страны, но и далеко за ее пределами, а также цитируемость научных публикаций, читаемость и востребованность, что ускоряет сроки внедрения научных достижений и передового опыта в практическое здравоохранение.
Главные преимущества электронного журнала «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» Эффективность:
s доступен в базах научных электронных библиотек eLIBRARY.ru и «КиберЛенинка»
s цитируемость журнала «Медицинские новости» - 6079, impact factor - 0,237, индекс Хирша - 12
s находится в свободном доступе на главной странице сайта mednovosti.by, который, по данным Google Analytics, ежемесячно посещают более 300 тысяч пользователей из 124 стран мира
Удобство:
публикуясь в наших электронных изданиях, Вы формируете в сети Интернет полнотекстовую библиотеку собственных опубликованных научных работ, с каждой из которых Вы можете ознакомиться в любом месте и в любое удобное для Вас время, а также поделиться ссылкой в социальных сетях с коллегами
возможно ретроспективное размещение Ваших статей, опубликованных в прошлые годы в журналах «Медицинские новости» и «Современная стоматология», на нашем сайте mednovosti.by и в журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» по международной бесплатной подписке журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» рассылается на 2 500 ведомственных и индивидуальных электронных адресов
ü
ü
ü
Практичность:
s электронный журнал можно читать в режиме листания страниц на любом носителе (компьютер, ноутбук, планшет, смартфон),
показывать на демонстрационном экране в аудитории s есть возможность публиковать статьи с полноразмерными цветными иллюстрациями и фото в режиме слайд-шоу S можно размещать видеоролики (проведение уникальной операции) и со звуком (востребовано в кардиологии, к примеру, услышать тоны сердца)
Теп. редакции (+37517) 200-07-01; моб. (+375 29) 69 59 419. E-mail: redakcia1995@mail.ru
