Нейрогенез в комплексе адаптационных реакций у детей с детским церебральным параличом в процессе санаторно-курортного лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК: 615.834-053.2/.6:612.0172-616.831.009.11

Е.Д.Мошкова1, Н.Н.Каладзе1, Ю.Н.Пономаренко2

НЕЙРОГЕНЕЗ В КОМПЛЕКСЕ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ У ДЕТЕЙ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ В ПРОЦЕССЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО

ЛЕЧЕНИЯ

1Медицинская академия имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского 2Евпаторийский центральный детский клинический санаторий Министерства обороны РФ

РЕЗЮМЕ

Проблема безопасного реабилитационного лечения детей с детским церебральным параличом в условиях курорта чрезвычайно актуальна в связи с частыми осложнениями, в первую очередь, возобновление у детей с ДЦП эпилепсии во время пребывания на курорте. Обследовано 120 детей с ДЦП, проводилась электроэнцефалография, исследование зрительных вызванных потенциалов, уровень BNDF, Hsp27, белка S-100. Эпилептиформные изменения в ЭЭГ стали более выражены у всех детей с ДЦП вне зависимости от тяжести двигательных нарушений, при этом у детей с нетяжелыми двигательными нарушениями усиление эпи-лептиформных изменений произошло на фоне значимого повышения уровня нейротрофических факторов. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями усилились эпилептиформные изменения ЭЭГ на фоне снижения уровня нейротрофинов и ухудшения проводящих функций нейронов. Ключевые слова: детский церебральный паралич, реабилитация, эпилепсия, зрительные вызванные потенциалы, нейротрофины

ABSTRACT

The problem of safe rehabilitation treatment of children with cerebral palsy in a resort is extremely urgent because of frequent complications in the first place, the resumption of cerebral palsy in children with epilepsy during their stay at the resort. The study involved 120 children with cerebral palsy, was carried out electroencephalography, visual evoked potentials, study level BNDF, Hsp27, protein S-100. EEG changes become more pronounced in all children with cerebral palsy, regardless of the severity of motor disorders, while children with mild motor impairment increased changes occurred against a background of significant increase in the level of neurotrophic factors. In children with severe motor impairment increased EEG changes due to lower levels of neurotrophins and deterioration conducting neuronal function.

Keywords: cerebral palsy, rehabilitation, epilepsy, visual evoked potentials, neurotrophins

Проблема безопасного реабилитационного лечения детей с детским церебральным параличом (ДЦП) в условиях курорта чрезвычайно актуальна в связи с достаточно частыми осложнениями, возникающими во время санаторно-курортной реабилитации у этой категории пациентов [4,5,6]. Санаторно-курортная реабилитация пациента с детским церебральным параличом требует больших материальных затрат как бюджетных или страховых, так и собственных средств семьи, которая воспитывает ребенка инвалида. Семья пациента с ДЦП, как правило, возлагает большие надежды на результат санаторно-курортной реабилитации [1]. В связи с чем, неудовлетворительный результат санаторно-курортной реабилитации в виде возникших во время лечения осложнений крайне нежелателен как в экономическом аспекте, так и в социальном, так как неизбежно влияет на приверженность семьи к дальнейшему лечению [1,12].

Самой большой проблемой, осложняющей санаторно-курортную реабилитацию, является возобновление у детей с ДЦП эпилепсии во время пребывания на курорте, что делает невозможным дальнейшее продолжение реабилитационного лечения [6]. Клинические проявления эпилепсии разной степени встречаются у половины детей с детским церебральным параличом [2,16,24,25]. Эпилептиформные изменения в ЭЭГ у детей с ДЦП встречаются по разным источникам в 82% случаев, в том числе у детей без клинических проявлений эпилепсии [6,7]. Нами были изучены осо-

бенности адаптации у детей с ДЦП по показателям вариабельности ритма сердца и иммунитета, полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли функциональной слабости центральных церебральных адаптационных механизмов вследствие органического повреждения или дизонтогенеза головного мозга [4,5]. Эпилепсия у детей с ДЦП значительно ограничивает возможности реабилитации, помимо этого может быть причиной дополнительных дезадаптационных нарушений [22].

Главным достижением нейронаук прошлого века было открытие нейротрофических факторов, доказавших наличие пластических и регенеративных свойств нейронов [25]. В настоящее время нейроге-нез рассматривается как адаптационная реакция нервной системы [3]. В связи с чем, целью нашей работы было изучение изменений в состоянии системы нейротрофических факторов в процессе санаторно-курортного лечения и возможной связи этих изменений с обострением эпилепсии у детей с ДЦП.

Материалы и методы

Обследовано 120 детей с ДЦП.

Всем детям проводилась электроэнцефалография (ЭЭГ), исследование зрительных вызванных потенциалов на вспышку (ЗВПВ) с использованием диагностического комплекса DXNT32 (Харьков, Украина). Исследование проводилось в стандартных условиях, протокол ЭЭГ включал регистрацию фоновой ЭЭГ в течение 20 минут отдельными периодами по 1 минуте, а так же регистрацию ЭЭГ при фотостимуляции частотой 2Гц, 3Гц, 10Гц, 15Гц. На ЭЭГ учитывалось наличие, морфология и локализация эпилептиформных графоэлемен-тов. Анализ ЗВПВ проводился в соответствии с ISCEV Standart-2009,

Уровень нейротрофического фактора головного мозга (BNDF) (BMS Diagnostics), белка теплового шока Hsp27 (BMS Diagnostics),

белка S-100 (Fujirebio) определяли методом иммуноферментного анализа. Биохимические показатели сравнивались с показателями 28 здоровых детей.

Дети с ДЦП получали стандартный комплекс реабилитации, включавший лечебную физкультуру, бальнеолечение (минеральная ванна или бассейн), грязевые аппликации, морские ванны, климатолечение, симптоматическую терапию.

Результаты и обсуждение

Большинство детей с ДЦП рождены в сроке менее 36 недель гестации, имели вес при рождении менее 2500 г и оценку по Апгар менее 6 баллов. Более половины обследованных (72 человека, 60%) имели после рождения дыхательные нарушения, потребовавшие искусственной вентиляции легких (таблица 1).

Таблица 1

Акушерский анамнез детей с детским церебраьным параличом

Факторы анамнеза Дети с ДЦП, n=120

Гестатционный возраст на момент рождения 33,18 ± 2,57

Вес при рождении, г 2168,88 ± 272,84

Оценка по шкале Апгар 4,75 ± 1,26

Продолжительность ИВЛ (сутки) 8,16 ± 6,6

60 50 40 30 20 10 0

33

13

7 1 12

Г h -

55

III

IV

Среднее значение по шкале GMFCS среди обследованных составило 3,43 ± 0,83.

Как видно из таблицы 2, у большинства детей с легкими двигательными нарушениями приступы эпилепсии отсутствовали и ранее никогда не отмечались, у большинства детей с двигательными нарушениями средней степени тяжести приступы были ранее, в большинстве случаев ситуационно обусловленные и на момент прибытия в санаторий

не требовали лечения. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями отмечались приступы эпилепсии, контроль над которыми был достигнут приемом одного противоэпилептического препарата.

Таблица 2

Клинические проявления эпилепсии у детей с детским церебральным параличом в зависимости от тяжести двигательных нарушений

Приступы отсутствуют, n(%) Приступы ситуационные, лечения не требуется, n(%) Приступы 1-2 раза в год прием одного антиконвульсанта, n(%)

I 6 (85,7%) 1 (14,3%) -

II 9 (69,2%) 3 (23%) 1 (7,6%)

III 2 (6%) 28 (84,8%) 3 (9%)

IV 9 (16,4%) 41 (74,5%) 5 (9%)

V - 3 (25%) 9 (75%)

всего 26 (21,6%) 76 (63,3%) 18 (15%)

Низкий вес при рождении признан первым по значимости фактором риска развития церебрального паралича [20,27]. Магнитно-резонансные исследования, проведенные Fischl B. et al. [13] доказали истончение коры и снижение массы головного мозга у детей и подростков, рожденных с низким весом. Микроструктурное исследование Kinney H.C. et al. [19] показало уменьшение количества нейронов у детей с перивентрикулярной лейко-маляцией. Объем органического дефекта головного мозга, безусловно, определяет тяжесть двигательных нарушений, для оценки которых была использована шкала Gross Motor Function Classification System for Cerebral Palsy. Согласно системы оценки моторных функций при церебральных параличах (GMFCS) у обследованных детей с ДЦП преобладали средне тяжелые и тяжелые двигательные нарушения, соответствующие 4 и 3 уровням (рисунок 1).

Рис.1.

Оценка моторных функций по GMFCS у детей с детским церебральным параличом

По результатам электроэнцефалографии у большинства детей с ДЦП в ЭЭГ зарегистрированы эпилептиформные изменения, в том числе у детей, не имевших клинических проявлений эпилепсии (таблица 3)

Таблица 3.

Количество детей с эпилептиформными изменениями ЭЭГ с разными клиническими проявлениями эпилепсии

до лечения после лечения

Приступы 1-2 раза в год, прием одного антиконвульсанта 14 (82,4 %) 17 (100 %)

Приступы ситуационные, прием антиконвульсанта не требуется 50 (80,6 %) 57 (91,9%)

Приступы отсутствуют 31 (75,6 %) 34 (82,9 %)

Исследование зрительных вызванных потенциалов на вспышку показало значительное увеличение латентностей практически всех компонент потенциалов, в особенности компонент P2, N2 и Р3, N3, регистрацию которых связывают с ответом подкорковых зрительных центров и проводящих путей белого вещества полушарий головного мозга. Ранние компоненты потенциалов P1 и N1, отражающие функцию периферической части зрительного анализатора, значительно варьировали в зависимости от тяжести двигательных нарушений (таблица 4)

Достоверных отличий значений латентностей компонент ЗВПВ между показателями I и II уровня не было. Так же не было достоверных различий в показателях детей III и IV. Достоверно отличались общие средние показатели детей I и II уровня с общими средними показателями III и IV, а так же с показателями V уровня.

После курса реабилитации эпилептиформные изменения в ЭЭГ детей с ДЦП усилились по следующим критериям:

- увеличение количества эпилептиформных гра-фоэлементов в течение стандартной записи ЭЭГ,

- регистрация эпилептиформных графоэлемен-тов на фоновой ЭЭГ тех детей, у которых при первичном обследовании эпилептиформная активность регистрировалась только на фоне фотостимуляции.

II

V

Таблица 4

Латентности компонент зрительных вызванных потенциалов у детей с ДЦП

Компоненты ЗВП Распределение по уровням GMFCS

I II III IV V

P1 77 ± 6,94 91 ± 4,37 122 ± 6,53 128 ± 9,42 146 ± 11,35

Различия между уровнями p < 0,05 I и III p < 0,05 I и IV p < 0,01 I и V p < 0,001

p < 0,05 II и IV p < 0,01 II и V p < 0,01

p > 0,05 III и V p < 0,05

N1 98 ± 9,22 124 ± 11,34 158 ± 14,8 167 ± 10,14 175 ± 12,4

Различия между уровнями p > 0,05 I и III p < 0,05 I и IV p < 0,05 I и V p < 0,001

p > 0,05 II и IV p < 0,05 II и V p < 0,01

p > 0,05 III и V p > 0,05

P2 164 ± 13,27 173 ± 6,52 188 ± 14,4 197 ± 14,38 214 ± 10,76

Различия между уровнями p > 0,05 I и III p > 0,05 I и IV p > 0,05 I и V p < 0,01

p > 0,05 II и IV p > 0,05 II и V p < 0,05

p > 0,05 III и V p > 0,05

N2 193 ± 11,43 212 ± 10,42 242 ± 17,2 246 ± 19,82*° 279 ± 14,65

Различия между уровнями p > 0,05 I и III p < 0,05 I и IV p < 0,05 I и V p < 0,05

p > 0,05 II и IV p > 0,05 II и V p < 0,05

p > 0,05 III и V p > 0,05

P3 327 ± 26,72 344 ± 17,16 365 ± 22,9 372 ± 23,63 387 ± 23,58

Различия между уровнями p > 0,05 I и III p < 0,05 I и IV p < 0,05 I и V p < 0,05

p > 0,05 II и IV p > 0,05 II и V p < 0,05

p > 0,05 III и V p > 0,05

N3 358 ± 28,35 414 ± 29,13 432 ± 31,3 465 ± 34,25*° 478 ±35,73

Различия между уровнями p > 0,05 I и III p < 0,05 I и IV p < 0,05 I и V p < 0,05

p > 0,05 II и IV p > 0,05 II и V p > 0,05

p > 0,05 III и V p > 0,05

У детей с легкими двигательными нарушениями количество детей с эпилептиформными изменениями ЭЭГ увеличилось практически на 20 %. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями в 100% зарегистрированы эпилептиформные изменения в ЭЭГ после реабилитационного лечения (таблица 5)

Таблица 5

Динамика эпилептиформных изменений в электроэнцефалографии детей с детским церебральным параличом в зависимости от тяжести двигательных нарушений

Показатели зрительных вызванных потенциалов после реабилитационного лечения у детей с двигательными нарушениями разной степени тяжести изменились неоднозначно. У детей I и II уровня после лечения латентности практически всех ком-

понент достоверно сократились, амплитуда компонент P1-N1 изменилась недостоверно. Показатели латентностей и амплитуды компонент вызванных потенциалов у детей III и IV уровня после лечения без динамики. У детей V уровня показатели латентностей Р2, N2, Р3, N3 увеличились, амплитуда компонент P1-N1 недостоверно снизилась (таблица 6 и 7).

Таблица 7

Динамика амплитуды компонент P1-N1 ЗВПВ у детей с детским церебральным параличом

Распределение по уровням GMFCS Амплитуда P1-N1 до лечения Амплитуда P1-N1 после лечения

I - II 3,54 ± 1,13 5,65 ± 1,04

III - IV 2,13 ± 0,92 3,32 ± 1,18

V 1,56 ± 0,43 0,73 ± 0,31

Уровень brain-derived-neurotrophic factor у детей с нетяжелыми двигательными нарушениями был достоверно ниже показателя здоровых детей, но после реабилитационного лечения уровень BDNF у детей с легкими двигательными нарушениями был сопоставим с показателем здоровых. Дети с двигательными нарушениями средней степени тя-

Уровень GMFCS Количество детей До лечения После лечения

I 7 4 (57,1%) 5 (71,4%)

II 13 9 (69,2%) 11 (84,6%)

III 33 27 (81,8%) 30 (90,9%)

IV 55 45 (81,8%) 50 (90,9%)

V 12 10 (83,3%) 12 (100%)

жести (Ш-^) имели достоверно более низкий уровень BDNF чем дети ЬП уровня, и значительно более низкий уровень BDNF чем здоровые, однако он достоверно увеличился после курса реабилитационного лечения. У детей с тяжелыми двигательными нарушениями уровень BDNF был значительно ниже, чем у детей с ДЦП со среднетяжелых и легкими двигательными нарушениями и после лечения этот показатель недостоверно снизился. Аналогичные изменения отмечались по показателю белка теплового шока №р27. Уровень белка

8100 был достоверно выше у всех детей с ДЦП чем у здоровых. Отмечались достоверные различия уровня белка 8100 у детей с разной тяжестью двигательных нарушений, у детей с тяжелыми двигательными нарушениями уровень 8100 был достоверно выше, чем у детей с легкими двигательными нарушениями среднетяжелыми двигательными нарушениями, однако после лечения уровень 8100 снизился недостоверно у всех детей с ДЦП вне зависимости от тяжести двигательных нарушений (таблица 8)

Таблица 6

Динамика латентностей компонент ЗВПВ после курса санаторно-курортного лечения у детей с ДЦП

Распределение по уровням GMFCS Компоненты ЗВП

P1 N1 P2 N2 P3 N3

I-II до лечения 86 ± 5,74 109 ± 5,42 165 ± 8,18 202 ± 10,53 331 ± 22,36 381 ± 28,74

после лечения 72 ± 4,52* 93 ± 8,12* 141 ± 8,74* 179 ± 7,61* 301 ± 5,94* 339 ± 26,82*

III-IV до лечения 123 ± 8,11 163 ± 12,4 193 ± 14,3 245 ± 18,45 368 ± 23,17 451 ± 32,8

после лечения 126 ± 9,63 164 ± 10,21 188 ± 19,26 239 ± 22,64 364 ± 20,21 459 ± 27,16

V до лечения 146 ± 11,35 175 ± 12,4 214 ± 10,76 279 ± 14,65 387 ± 23,58 478 ±35,73

после лечения 161 ± 7,68 192 ± 9,25 238 ± 8,75* 310 ±9,12* 421 ± 17,43* 529 ± 14,26*

* р<0,05 - различия после лечения

Таблица 8

Уровень нейротрофических факторов в сыворотке крови детей с ДЦП

Распределение по уровням GMFCS Нейротрофические факторы

BDNF Hsp27 S100

I-II до лечения 613,78 ± 18,63* 3121,52 ± 81,33* 231,53 ± 36,54*

после лечения 866,72 ± 83,46ff 3586,73 ± 85,24*|| 218,46 ± 19,83*

III-IV до лечения 406,34 ± 29,52** 2487,59 ± 28,94** 314,27 ± 22,15**

после лечения 513,21 ± 42,12*1 2729,42 ± 86,75*1 259 ± 21,76**

V до лечения 311,47 ± 25,74*** 1305,23 ± 26,84*** 473,94 ± 32,18***

после лечения 271,48 ± 34,25*** 1199,26 ± 58,21*** 372,53 ± 22,76***

здоровые 924,29 ± 28,32 4121,56 ± 56,43 119,29 ± 14,52

Примечание: *р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001 - различия со здоровыми; | р <0,05; || р <0,01 - различия после лечения

В приведенной ниже таблице мы показали направленность изменений различных параметров, отражающих функциональное состояние центральной нервной системы в результате реабилитационного лечения. Эпилептиформные изменения в ЭЭГ стали более выражены у всех детей с ДЦП вне зависимости от тяжести двигательных нарушений, при этом у детей с нетяжелыми двигательными нарушениями усиление эпилептиформ-ных изменений произошло на фоне значимого повышения уровня нейротрофических факторов и,

вероятнее всего, с этим связанно улучшение функции проводящих путей головного мозга в виде уменьшения латентностей ЗВПВ. Увеличение уровня нейротрофинов на фоне реабилитационного лечения выглядит вполне закономерно, так как двигательная активность рассматривается как один из главных факторов, стимулирующих нейрогенез [3] и нейрональную функциональную активацию, что приводит к гиперсинхронизации биоэлектрической активности головного мозга и усилению эпилептиформных изменений (таблица 9)

Таблица 9

Изменения функционального состояния нервной системы в результате реабилитационного лечения у детей с детским церебральным

параличом.

Распределение по уровням GMFCS Исследуемый параметр после реабилитации

Эпилептиформные изменения ЭЭГ Латентности ЗВПВ Амплитуда ЗВПВ Уровень BDNF Hsp27 Уровень S100

I-II увеличились сократились Без изменений увеличились Без изменений

III-IV увеличились Без изменений Без изменений Без изменений Без изменений

V увеличились увеличились Без изменений уменьшились Без изменений

Электрофизиологические и биохимические параметры функциональной активности головного мозга у детей со среднетяжелыми двигательными нарушениями после реабилитации изменились недостоверно, в структуре этой многочисленной группы детей отмечались как положительные, так и отрицательные реакции на лечение, что в целом нивелировало общий результат.

У детей с тяжелыми двигательными нарушениями усилились эпилептиформные изменения ЭЭГ на фоне снижения уровня нейротрофинов и ухудшения проводящих функций нейронов, что, с учетом низкого исходного уровня нейротрофинов свидетельствует об истощении нейротрофических механизмов и срыве адаптивных функций нервной системы.

Выводы

Таким образом, мы пришли к выводам, что:

- интенсивность реабилитационного лечения должна быть дифференцирована в зависимости от тяжести двигательных нарушений;

- усиление эпилептиформных изменений ЭЭГ у детей с легкими двигательными нарушениями может рассматриваться как адаптивная реакция нервной системы на двигательную активность, а у детей с тяжелыми двигательными нарушениями как проявление дезадаптации.

Необходимо дальнейшее изучение нейрональных реакций на санаторно-курортную реабилитацию у детей с ДЦП с целью усовершенствования программ реабилитации.

Литература

1. Батышева Т.Т., Быкова О.В., Виноградов А.В.. Приверженность семьи к лечению ребенка с неврологической патологией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2012;7(2):56-63.

2. Быкова О.В., Платонова А.Н., Балканская С.В., Батышева Т. Т.. Детский церебральный паралич и эпилепсия - подходы к лечению и реабилитации. Журнал неврологии и психиатрии. 2012;7(2):64-70.

3. Гомазков О. А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга. Мо-сква:Икар. 2013. 136с.

4. Каладзе Н.Н., Пономаренко Ю.Н., Мошкова Е.Д. Особенности адаптационных сердечно-сосудистых реакций у детей с детским церебральным параличом в условиях санаторно-курортной реабилитации. Проблемш питання дiагностики та лжування дггей з со-матичною патолопею. Матерiали науково-практично! конференцй лiкарiв-педiатрiв з мiжнародною участю. Харюв. 2014. С.83.

5. Каладзе Н.Н., Пономаренко Ю.Н., Мошкова Е.Д.. Особенности иммунных реакций у детей с детским церебральным параличом на санаторно-курортном этапе реабилитации. Международный неврологический журнал. 2014;3(65):41-46.

6. Мошкова Е.Д.. Риск манифестации эпилепсии у детей с детским церебральным параличом в процессе санаторно-курортной реабилитации. Основные проблемы современной медицины. Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции (7 октября 2014г.). Волгоград. 2014. С.20-22.

7. Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Балканская С.В. и др.. Особенности эпилептиформной активности ЭЭГ у детей с перивентрикуляр-ной лейкомаляцией и детским церебральным параличом при отсутствии эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии. 2012;7(2):71-76.

8. Adachi N., Numakawa T., Richards M. et al. New insight in expression, transport, and secretion of brain derived neurotrophic factor: Implications in brain related diseases. World J Biol Chem. 2014;5(4):409-428, doi: 10.4331/wjbc.v5.i4.409.

9. Bachmann V., Klein C., Bodenmann S. et al. The BDNF Val66Met Polymorphism Modulates Sleep Intensity: EEG Frequency- and State-Specificity. Sleep. 2012; 35(3): 335-344. doi: 10.5665/sleep.1690 PMCID: PMC3274334

10. Bruck I., Antoniuk S. A., Spessatto A. et al.. Epilepsy in children with cerebral palsy. Arq Neuropsiquiatr. 2001;59(1):35-39.

11. Donato R., Cannon B.R., Sorci G. et al.. Functions of S100 Proteins. Curr Mol Med. 2013;13(1):24-57.

12. Economic Costs Associated with Mental Retardation, Cerebral Palsy, Hearing Loss, and Vision Impairment. United States. 2003. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2004;53(3):57-59.

13. Fischl B., Larsson H.B., Skranes J. et al. Cerebral cortex thickness in 15-year-old adolescents with low birth weight measured by an automated MRI-based method. Brain. 2005;128:2588-2596. doi:10.1093/brain/awh610.

14. Florio P., Marinoni E., R. Di Iorio et al.. Urinary S100B Protein Concentrations Are Increased in Intrauterine Growth-Retarded Newborns. Pediatrics. 2006; 118(3):747-754. doi: 10.1542/peds.2005-2875

15. Gazzolo D., Abella R., Marinoni E. et al.. New markers of neonatal neurology. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;3:57-61. doi: 10.1080/14767050903181468.

16. Gururaj A.K.. Sztriha L., Bener A. et al.. Epilepsy in children with cerebral palsy. Seizure. 2003;12:110-114.

17. Han B. H. and Holtzman D. M.. BDNF Protects the Neonatal Brain from Hypoxic-Ischemic Injury In Vivo via the ERK Pathway. The Journal of Neuroscience. 2000;20(15):5775-5781.

18. Iughetti L., Casarosa E., Predieri B. et al. Plasma brain-derived neurotrophic factor concentrations in children and adolescents. Neuropeptides. 2011;45(3):205-11. doi: 10.1016/j.npep.2011.02.002.

19. Kinney H.C., Haynes R.L., Gang Xu et al. Neuron Deficit in the White Matter and Subplate in Periventricular Leukomalacia. Ann Neurol. 2012;71(3):397-406. doi:10.1002/ana.22612.

20. Lie K.K., Graholt E.K., Eskild A.. Association of cerebral palsy with Apgar score in low and normal birthweight infants: population based cohort study. BMJ.2010;341:4990. doi:10.1136/bmj.c4990.

21. Murabayashi M., Minato M., Okuhata Y. et al.. Kinetics of serum S100B in newborns with intracranial lesions. Pediatr Int. 2008;50(1):17-22. doi: 10.1111/j.1442-200X.2007.02506.x.

22. Papazoglou A., King T.Z., Burns T.G.. Active seizures are associated with reduced adaptive functioning in children with epilepsy. Seizure. 2010;19:409-413.

23. Sedaghat F., Notopoulos A.. S100 protein family and its application in clinical practice . Hipporratia. 2008;12(4):198-204.

24. Singhi P., Jagirdar_S., KhandelwalN., Malhi P.. Epilepsy in children with cerebral palsy. Jour. Child Neurol. 2003;18(3):174-179.

25. Stanley Cohen, Rita Levi-Montalcini, and Viktor Hamburger. A Nerv Growth-stimulating factor isolated from sarcom as 37 and 180. PNAS.1954;40(10): 1014-1018

26. Wallace Sh. J.. Epilepsy in cerebral palsy. Developmental Medicine & Child Neurology. 2001;43:713-717.

27. Winter S., Autry A., Boyle C. et al..Trends in the Prevalence of Cerebral Palsy in a Population-Based Study. Pediatrics. 2002; 110:6 1220-1225.