CC BY
628
inhibitors // Antiviral. Res. — 2008. — Vol. 77. — P. 177 — 185.
47. Volk M.L., Tocco R, Saini S., Lok A.S. Public health impact of antiviral therapy for hepatitis C in the United States // Hepatology. — 2009. — Vol. 50 (6). — P. 1750 — 1755.
48. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — P. 2417 — 2428.
49. Zeuzem S., Sulkowski M.S., Zoulim F. et al. Longterm follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with telaprevir in combination with peginterferon alfa-2a
and ribavirin: Interim analysis of the EXTEND study // 61st Ann. Meet. Am. Ass. Study Liver Dis. — Boston, 29 Oct. — 2 Nov., 2010. — Abst. 227.
50. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2011/201917lbl.pdf accessed 9/8/2011
51. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2011/202258lbl.pdf accessed 9/8/2011.
52. http://www.familydrugguide.com/family/ub/view/ Consumer_Reports_Health/526033/4/hepatitis_c_drugs accessed 9/8/2011.
УДК 616.857-092: 612.8: 615.21
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ МИГРЕНИ И НОВЫЕ ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рашид Асхатович Гиниатуллин
Университет Восточной Финляндии, г. Куопио, Финляндия
Реферат
Мигрень с ее сложным патогенезом, включающим изменения со стороны нервной, иммунной и сердечно-сосудистой систем, представляет собой одну из актуальнейших проблем современной медицины. С позиций фундаментальной науки, мигрень является интереснейшим объектом для нейрофизиологов, поскольку позволяет с новых позиций взглянуть на работу этих взаимодействующих систем и выявить новые принципы и механизмы их функционирования. К сожалению, на сегодняшний день наше понимание этой патологии значительно отстает от понимания многих других неврологических заболеваний. В данном обзоре механизмы мигрени рассмотрены с позиций нейрофизиологии и клеточной физиологии, что позволит студентам, клиническим неврологам и врачам общей практики понять, как рождаются новые принципы исследования и лечения мигрени. Представленные данные во многом базируются на исследованиях мигрени, проведенных в Международном центре в г. Триесте (Италия) и в Университете Восточной Финляндии в г. Куопио. Мультидисциплинарные исследования мигрени с использованием методов электрофизиологии, молекулярной биологии, моделирования, визуализации и обработки изображений были проведены автором и его коллегами в этих научных центрах на разных экспериментальных моделях и на разных уровнях — от молекулярного и до уровня целого организма.
Ключевые слова: мигрень, нейрофизиологические механизмы, лекарственные средства.
NEUROPHYSIOLOGICAL MECHANISMS OF MIGRAINE AND NEW PRINCIPLES OF PATHOGENETIC TREATMENT. R.A. Giniatullin. University of Eastern Finland, Kuopio, Finland. Migraine with its complex pathogenesis, which involves changes in the nervous, immune and cardiovascular systems, is one of the most actual problems of modern medicine. From the basic science standpoint, migraine is a very interesting topic for neurophysiologists, because it gives the opportunity to observe the actions of these interacting systems from a new perspective, and to reveal new principles and mechanisms of their functioning. Unfortunately, our current understanding of this disease falls far behind the understanding of many other neurological diseases. In this review the mechanisms of migraine are evaluated from the standpoint of neurophysiology and cellular physiology, which, as the author hopes, will allow students, clinical neurologists and general practitioners to understand how the new principles of research and treatment of migraine evolve. Given the relatively low efficiency of even the most advanced treatment techniques for migraine and the fact that hundreds of millions of people around the world suffer from it, this is a highly demanded task. The data presented in this review is largely based on our studies of migraine, conducted at the International Centre in Trieste (Italy) and at the University of Eastern Finland in Kuopio. Multidisciplinary studies of migraine implementing the methods of electrophysiology, molecular biology, modeling, visualization and image processing were conducted by the author and his colleagues at these research centers on different experimental models and at different levels, from the molecular level and to the level of the whole organism.
Key words: migraine, neurophysiological mechanisms, drugs.
Мигрень — хроническое заболевание, характеризующееся комплексом симптомов, включающим одностороннюю пульсирующую и продолжительную (если не принимать лекарство) головную боль, часто сопровождающуюся тошнотой или рвотой, а также повышенной реакцией на световые или звуковые раздражители. Отличить мигрень от других типов головных болей можно по критериям, разработанным Международным комитетом по головным
Автор для переписки: [email protected]
болям [11]. Мигрень с ее сложным патогенезом, включающим изменения со стороны нервной, иммунной и сердечно-сосудистой систем, представляет собой одну из актуальнейших проблем современной медицины. С позиций фундаментальной науки, мигрень является интереснейшим объектом для нейрофизиологов, поскольку позволяет с новых позиций взглянуть на работу этих взаимодействующих систем. К сожалению, на сегодняшний день наше представление об этой патологии значительно отстает от понимания многих других неврологиче-
ских заболеваний. В данном обзоре механизмы мигрени рассмотрены с позиций нейрофизиологии и клеточной физиологии, что, как автор надеется, позволит студентам, клиническим неврологам и врачам общей практики понять, как рождаются новые принципы исследования и лечения мигрени.
Стадии мигрени и их сопряжение
Мигрень является наиболее распространенным неврологическим заболеванием в европейских странах, где, по оценкам экспертов, от него страдают до 16% населения. Известны два основных типа мигрени: мигрень с аурой (классическая мигрень, известная со времен Гиппократа) и мигрень без ауры. При мигрени с аурой до появления головной боли возникают сенсомоторные симптомы, которые могут включать в себя нарушения зрения, онемение или моторную слабость. Большинство пациентов с мигренью не имеют симптомов ауры, хотя надо помнить, что они могут быть минимальными или завуалированными. Возможно также развитие ауры без последующей головной боли. Мигрень примерно в три раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Предполагается, что у пациентов с классической мигренью кора головного мозга сильнее реагирует на раздражающие стимулы, чем у здоровых людей. Даже небольшое раздражение может вызвать развитие симптомов заболевания. Почему это происходит, достаточно ясно только для некоторых наследственных форм мигрени.
Аура — «цунами» в мозге
Фазу ауры связывают с волной мощной и медленно распространяющейся по коре головного мозга деполяризацией. Вслед за последней происходит потеря возбудимости (депрессия). Это явление, иногда сравниваемое с цунами, называется распространяющейся корковой депрессией. С самого момента открытия корковой депрессии бразильский ученый К. Леао в 40-х годах прошлого столетия подозревал, что именно это явление лежит в основе ауры [15]. Однако прямо это удалось показать только в 1991 г. группе ученых из Массачусетского технологического института во главе с проф. М. Мо-сковитц. Для этого они использовали метод визуализации мозгового кровообращения с помощью ядерно-магнитного резонанса. Этот метод позволил зарегистрировать
волну, распространяющуюся с типичными признаками корковой депрессии во время стадии ауры у пациента с мигренью [16]. Революционная технология визуализации флуоресцентных кортикальных нейронов с помощью мультифотонного микроскопа у анестезированных мышей позволила с необыкновенно высоким пространственным разрешением описать процессы, происходящие в коре головного мозга во время прохождения корковой депрессии [25]. Оказалось, что при этом возникают драматические (но, к счастью, кратковременные) нарушения строения нейронов, в частности потеря типичной структуры нейрональных дендритных шипиков, формирующих синапсы. При этом неизбежно должна нарушаться синаптическая передача в этом участке мозга. Возможно, подобные процессы происходят во время ауры и у человека, страдающего мигренью.
Недостающее звено
Корковая депрессия объяснила феномен ауры, однако было неясно, как связана эта корковая депрессия с головной болью. В серии изящных экспериментов Бурштейн и его коллеги из Массачусетского технологического института продемонстрировали, что именно корковая депрессия может спровоцировать активацию ноцицептив-ной системы. В этом исследовании при регистрации электрической активности в ганглии тройничного нерва у крыс было обнаружено, что после корковой депрессии с задержкой (а это также характерно для мигрени с аурой) происходит нарастающее и стойкое увеличение электрической активности в тройничном ганглии [31, 32]. Таким образом, впервые была показана связь корковой депрессии с повышенной активностью ноцицептивных нейронов тройничного ганглия. Это было то самое недостающее звено, которое связало воедино такие процессы, как аура, корковая депрессия, сенситизация и активация ноцицептивной системы, т. е. появилась возможность реконструировать возможный вариант событий от начального триггера до конечной болевой импульсации.
Локализация боли при мигрени и развитие ее хронической формы
Основным вопросом, активно дискутируемым в соответствующей научной литературе, является вопрос о месте возникновения боли при мигрени. В настоящее время обсуждаются две основные гипотезы о месте
729
инициации болевого сигнала: в периферических или в центральных ноцицептивных нейронах. Важность этого вопроса связана с ключевым принципом терапии: «Лечи боль в месте возникновения». Неадекватное лечение патологического процесса, как известно, приводит к его хронизации. Верным, скорее всего, является представление о том, что при мигрени неизбежно начальное участие первичных чувствительных нейронов, как это происходит практически при всех типах боли, но в последующем в процесс сенси-тизации вовлекаются и центральные механизмы, поддерживающие патологическую импульсацию в ноцицептивной системе. К этому может привести и ослабление нисходящего анти-ноцицептивного контроля [20].
Потенциально боль можно подавить на разных уровнях ноцицептивной системы, например, применением центрально действующих опиатов или барбитуратов. Однако если боль имеет периферическую природу, то применение центрально действующих препаратов не устраняет периферический поток патологической им-пульсации, способствующий пластическим перестройкам в нервной системе, — усилению синаптических контактов и появлению спонтанной электрической активности в ноницептивной системе, что может привести к хронизации заболевания. Отсюда чрезвычайно интересны данные авторитетнейшего специалиста в области мигрени проф. Л. Липтона из колледжа Эйнштейна в Нью-Йорке, согласно которым именно применение опиатов или барбитуратов как лечебных средств наиболее часто приводит к хронизации мигрени [3].
Кандидаты на роль начальных триггеров болевой импульсации
Периферические окончания тройничного нерва экспрессируют несколько типов ионных каналов («болевые» ионные каналы), которые потенциально могут генерировать начальную импульсацию (рецепторные потенциалы), воспринимаемую в конечном счете нами как головная боль. С учетом огромного числа биологически активных веществ, влияющих на болевые процессы, удивительно, что на эту роль генераторов рецепторного потенциала в ноцицептивных нейронах может претендовать ограниченное число ионных каналов — это TRPV1, активируемые повышенной температурой и некоторыми липидами (а также жгучим перцем), это TRPA1 — ацетальдегидом (воз-
730
можно, они отвечают за головную боль при похмельном синдроме), это ASIC — протонами и, наконец, это ионные каналы, активируемые внеклеточной АТФ, — Р2Х рецепторы. В 2000 г. две большие международные группы исследователей показали в экспериментах с нокаутными животными, что один подтип этих каналов (Р2Х3 каналы) может играть роль триггера боли [5, 23]. Вместе с итальянскими учеными мы установили, что в нейронах тройничного нерва крыс и мышей (и, скорее всего, у человека) главным доминирующим классом «болевых» ионных каналов являются именно эти Р2Х3 [26]. Исходя из этого, нами была предложена пуринергическая гипотеза боли при мигрени, предполагающая центральную роль АТФ-активируемых P2X3 рецепторов как начального источника боли [6, 7].
ГРКП — главный медиатор мигрени
Неожидано, но внутри нейронов тройничного ганглия, иннервирующих оболочки мозга, заранее запасены (зачем?) те самые триггеры мигрени, которые определяют главные события патологического процесса. В начале приступа мигрени эти вещества, называемые «медиаторы мигрени», секретируются из нейронов во внеклеточное пространство и вызывают расширение кровеносных сосудов, а также нейрогенное воспаление вокруг нервных болевых окончаний. Отсроченным клинически заметным следствием этих событий является возникновение головной боли, т.е. боль возникает с задержкой, что отчасти подсказывает природу процессов, определяющих эту боль. Не все медиаторы мигрени известны, но уже общепризнано, что генетически родственный кальцитонину пептид (ГРКП) является основным виновником (медиатором) боли при мигрени. Такой вывод основан на ряде экспериментальных и клинических наблюдений, наиболее серьезные из которых перечислены ниже. Во-первых, ГРКП находится внутри больших синаптических везикул в нейронах тройничного ганглия и легко секретируется многочисленными триггерами [27]. Во-вторых, концентрация ГРКП повышается в венозной крови во время приступа мигрени [8]. В-третьих, инъекция ГРКП вызывает приступы мигрени или головную боль у добровольцев [14]. Наконец (и может быть, это самое убедительное), клинические испытания показали высокую эффективность
антагонистов ГРКП рецепторов в лечении мигрени [12, 18]. И сегодня общепризнанным является представление о ключевой роли ГРКП в развитии патологического процесса при мигрени.
Как происходит сенситизация сенсорных нейронов?
А что же делает ГРКП с болевыми ионными каналами? Мы были одними из первых, кто попытался ответить на этот принципиальный вопрос с помощью экспериментальных моделей. Вместе с итальянскими учеными из г. Триеста нами было показано, что ГРКП прогрессивно усиливает функцию АТФ-активируемых ионных каналов типа Р2Х3 в нейронах тройничного ганглия мыши [6]. Этот медленный и во времени удивительно совпадающий с аналогичным развитием боли у человека процесс называется сенситизацией. Детальный анализ с применением комплекса электро-физиологических, биохимических, лучевых и молекулярно-биологических методов позволил нам выяснить самые тонкие процессы, лежащие в основе сенситизирущего эффекта ГРКП. Сенситизация включает в себя ускоренный процесс встраивания внутриклеточных АТФ-активируемых Р2Х3 каналов в клеточную мембрану, уменьшение инактивации этих каналов и запускает транскрипцию новых белковых молекул данного ионного канала. Сенситизирован-ные Р2Х3 каналы могут легко ответить на появление внеклеточной АТФ, источником которой являются сами нейроны, а также эндотелий сосудов. Поскольку ГРКП имеет много мишеней, по сути, активируется обширный каскад взаимосвязанных процессов в нейронах, сосудах, тучных клетках и клетках глии. В частности, в этот процесс вовлекаются нейротрофин BDNF и фактор транскрипции CREB [21]. Интересно, что TRPV1 каналы, которые, несмотря на меньшую представительность, тоже могли претендовать на роль триггеров боли, были нечувствительны к ГРКП [6]. Кстати, недавние попытки использовать специфические антагонисты TRPV1 каналов как лечебные средства при мигрени окончились неудачей [24], что и показывали наши экспериментальные исследования. Это можно рассматривать как еще одну демонстрацию того, как фундаментальная наука может за счет предсказаний сэкономить весьма значительные средства, инвестируемые в клинические испытания.
Последовательность событий во время классической мигрени (вариант реконструкции)
Исходя из изложенного, попытаемся реконструировать последовательность событий при мигрени, в частности с аурой, следующим образом:
Корковая депрессия (1) — освобождение ГРКП (2) — нейроинфламмация (3а), расширение сосудов (3б) — сенситизация тригеминальных нейронов, в том числе их Р2Х3 рецепторов
(4) — вовлечение других медиаторов мигрени
(5) — активация нейронов алгогенами, такими, как АТФ (6) — боль (7) — сенситизация центральных ноцицептивных нейронов и ослабление нисходящего болевого контроля (8) — усиление боли (9) — восприятие стойкой боли высшими центрами (10).
Такая реконструкция, хотя и содержит ряд не до конца доказанных гипотез, полезна уже в таком виде, так как четко показывает звенья, на которые можно воздействовать для предотвращения приступа мигрени с учетом принципа: «Лечи боль в месте возникновения».
О чем сигнализирует головная боль?
На этот общебиологический вопрос, часто обсуждаемый в среде специалистов нейрофизиологов, занимающихся механизмами боли, до сих пор нет устраивающего всех ответа. Мы понимаем биологическое значение боли как сигнала тревоги, предупреждающего об опасности. В отличие от боли, вызванной механическим повреждением, или скажем, термическим ожогом, боль при мигрени, кажется, не имеет такой ясной цели, так как хотя и провоцируется порой стрессом, однако может возникнуть и без явных причин, даже на фоне покоя. Есть мнение, что боль может быть своеобразным «побочным эффектом» гипервозбудимости высокоразвитой коры головного мозга у человека. Есть и предупреждающий эффект, когда при переутомлении головная боль, видимо, сигнализирует о перегрузках.
Генетика мигрени
В последние годы значительные усилия сосредоточены на попытках найти генетические основы мигрени. Большой консорциум ученых с центром в знаменитом Институте Сандерса сконцентрировался на понимании генетики спорадической (ненаследственной) мигрени. Наиболее распространенные спорадические формы, скорее всего, представляют собой полиген-ное заболевание, плюс к этому, наверное,
731
велика роль эпигенетических факторов, приводящих в итоге к множеству вариантов болезни. В недавней публикации этого консорциума, возглавляемого финским ученым Аэро Палотие, были найдены указания на вовлеченность в мигрень генов, кодирующих мембранные транспортеры нейротрансмиттера глютамата [1]. В отличие от спорадической, вопросы патогенеза моногенетической мигрени, передаваемой по наследству и обусловленной мутацией в единственном гене, были решены довольно быстро. Существует несколько типов моноге-нетической мигрени. Из них наиболее хорошо изучены три типа фамильной мигрени с гемиплегией (ФМГ1-3). Такие семьи, где эта болезнь передается по наследству, были описаны в Финляндии и Нидерландах [20]. В большинстве случаев, это мигрень с аурой, сопровождающаяся моторными нарушениями. Интересно, что для наследственной мигрени триггер-факторы те же, что и для спорадической формы, — стресс, яркий свет, сильное эмоциональное влияние и избыток (или недостаток) сна и др. [9].
Какие уроки мы можем извлечь из знания патофизиологии моногенетической мигрени?
Хотя моногенетическая мигрень относится к относительно редким формам мигрени, однако изучение этой наследственной патологии может дать ценную информацию о принципиальных механизмах, вызывающих повышенную возбудимость корковых структур. Многие мутации нарушают функцию кодируемого белка. Вместе с тем в случае с ФМГ-1 мутация в потенциал-зависимом кальциевом канале подтипа Р^ (основной подтип в коре мозга) неожиданно усиливает его работу. В результате после притока ионов кальция из нейронов выделяется больше возбуждающего нейротрансмиттера глютамата, что приводит к повышенной вероятности развития корковой депрессии [26, 28]. При ФМГ-2 в результате мутации нарушается работа на-трий-калиевого насоса второго типа, экспрессируемого в корковых астроцитах. Как следствие, натрий-зависимые транспортеры не могут эффективно устранять возбуждающий медиатор глютамат из межклеточного пространства. При ФМГ-3 неэффективно работают тормозные интернейроны, недостаточно ингибируя освобождение того же глютамата. Отсюда повышенная возбудимость коры при мигрени с аурой связана с избытком глютамата, хотя это достигается
732
исходно абсолютно разными клеточными процессами. Скорее всего, и при спорадической мигрени с аурой надо искать причины гипервозбудимости коры «вокруг глютамата».
Экспериментальные модели мигрени
Изучение мигрени на человеке ограничено жесткими рамками: недопустимо применение непроверенных сильнодействующих лекарств или инвазивных методов. Однако огромным преимуществом является возможность вербального контакта и получения детального описания болевого синдрома. Так, в лаборатории в Куопио мы вызываем мигренеподобные состояния у добровольцев с помощью нитроглицерина (способного, как известно, вызывать мигренеподобные боли) и оцениваем комплекс параметров, характеризующих состояние сердечно-сосудистой и нервной системы и сопрягаем наблюдаемые изменения с описываемой добровольцем головной болью.
Для инвазивных методов непрерывно разрабатываются всевозможные экспериментальные модели на животных. К сожалению, мы не можем с абсолютной точностью знать, возможно ли развитие типичной мигрени у подопытных крыс или мышей, ведь сами животные не могут напрямую пожаловаться на головную боль. Тем не менее все структуры, предположительно вовлеченные в мигрень, присутствуют у грызунов, и современные объективные подходы свидетельствуют о развитии у этих животных корковой депрессии, типичной для мигрени, а также таких специфических феноменов этого заболевания, как фото- или фонофобия. Весьма эффективной моделью для изучения мигрени являются трансгенные животные, экспрессирующие гены, типичные для ФМГ. Линию таких мышей, которые экспрессируют человеческий мутированный Р^ кальциевый канал, создал голландский профессор Арн ван дер Маагденберг [26, 28], с которым мы сотрудничаем в течение многих лет. Интересно, что у этих «мигреневых» мышей мы нашли такое же повышение функции АТФ-активируемых Р2Х3 каналов, как при воздействии ГРКП [17], что является еще одним аргументом в пользу пуринергической теории мигрени. Электрофизиологические подходы в изучении мигрени наиболее информативны, так как именно электрические сигналы являются естественным языком нервной системы, включая сигналы боли. Один из методов, разработанный
нами в последнее время, обеспечивает наблюдение за электрической активностью волокон тройничного нерва, захваченного внутрь стеклянного микроэлектрода. Это новая, многообещающая специфическая модель позволяет изучать самое начальное звено генерации болевой импульсации в мозговых оболочках. Для самых детальных исследований причин мигрени на молекулярном уровне мы широко используем культуры изолированных нейронов тройничного ганглия, а также животных, у которых мы вызываем мигренеподобные состояния. Большое направление в нашей лаборатории представляет изучение базовых механизмов работы АТФ-активируемых ионных каналов с помощью точечных мутаций, биофизических методов и моделирования, что позволит в будущем целенаправленно менять экспрессию и функцию этих каналов, а значит, управлять болью.
Что происходит с сосудами?
Ранние исследования мигрени привели к представлению о том, что мигрень имеет сосудистую природу и что боль вызывается вазоди-латацией (васкулярная теория Вульфа, [30]). До сих пор многие клиницисты обращают внимание именно, а порой и только на сосудистые нарушения при мигрени. Однако современные исследования показали, что как аура, так и боль при мигрени имеют нейрональную природу, а индуцирование значительного расширения просвета мозговых сосудов не сопровождается явным болевым синдромом [10, 19]. В согласии с этим спровоцированная виагрой мигрень не сопровождалась вазодилатацией [13]. Таким образом, сосудистый компонент, по-видимому, вносит свой вклад в патогенез этого заболевания, но, похоже, не является абсолютно необходимым условием развития боли. Согласно данным, полученным с помощью мультифотонного микроскопа в экспериментах на крысах, после индукции корковой депрессии вначале происходит расширение сосудов, сменяющееся последующим их сужением [25]. При этом важно отличать реакцию кортикальных и менин-геальных сосудов, расположенных в твердой мозговой оболочке, так как их реакция может быть не просто разной, а даже противоположной [2]. Кроме того, надо иметь в виду, что гематоэнцефалический барьер в коре менее проницаем, чем в мозговых оболочках. Это может иметь очень важное значение для действия лекарств с разной сосудистой проницаемостью.
Какие принципиально новые методы лечения нас ожидают?
Клиницистов, однако, в первую очередь интересует не биофизика ионных каналов, а перечень эффективных лекарств для лечения мигрени. Каков же арсенал средств для лечения мигрени сегодня и что нас ждет завтра? В настоящее время имеются относительно эффективные препараты для лечения мигрени, но даже лучшие из них эффективны только у 60 — 65% пациентов. Иными словами, проблема лечения мигрени до конца не решена и поэтому необходимы новые лекарства или новые подходы в терапии этого заболевания. Глубокое понимание патофизиологии мигрени позволяет предложить эффективные средства лечения этого заболевания с учетом наличия тех или иных признаков. Итак, по схеме последовательных событий при мигрени, приведенной выше, мишенью действия лекарств могут быть этапы 1, 2 и 3. Так, облегчить симптомы мигрени с аурой, а часто и предотвратить последующую головную боль, можно с помощью анти-эпилептических агентов, так как они снижают возбудимость коры головного мозга и блокируют развитие корковой депрессии. Перечень этих агентов в арсенале неврологов достаточно велик.
Наиболее специфическими средствами блокирования болевого приступа мигрени на сегодняшний день являются триптаны. Они широко используются в лечении мигрени в виде одиночных препаратов или в виде комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами, такими как напроксен. Такая комбинация весьма популярна в США [4]. Триптаны, являясь агонистами серотониновых рецепторов, обладают, к сожалению, значительным побочным эффектом. Они блокируют секрецию ГРКП, но в то же время через серотонино-вые рецепторы они могут вызвать сужение сосудов сердца, что ограничивает сферу их применения. В настоящее время близок к внедрению в повседневную медицинскую практику принципиально новый класс препаратов для лечения мигрени, называемых джепанты (gepants). Последние селективно блокируют рецепторы ГРКП. В связи с более селективным действием они пригодны для пациентов, которым не подходят трипта-ны, например при заболеваниях сердечнососудистой системы, так как не вызывают сужения сосудов сердца. Когда триптаны были предложены в клиническую практику в 1991 г., они произвели своеобразную ре-
волюцию в лечении мигрени, но джепанты могут дать даже лучшие результаты. Клинические испытания одного из джепантов — telcagepant показали, что этот препарат был также эффективен, как триптаны, в лечении острой мигрени, но вызывал меньше побочных эффектов [12].
Наши экспериментальные исследования мигрени объясняют, что как триптаны, так и джепанты должны быть более эффективны до начала развития боли, покольку они предотвращают (триптаны) или блокируют (джепанты) действие опасного пептида ГРКП. Однако что же делать, если болевой синдром уже развился? Если наши выводы о стимулирующей болевую импульсацию роли внеклеточной АТФ в механизме боли справедливы и для человека, то в будущем можно думать о снятии уже развившейся головной боли через инактивацию АТФ-активируемых Р2Х3 рецепторов. Поскольку роль этих рецепторов в разных типах хронической боли уже четко установлена, многие крупные фармацевтические компании работают сейчас над созданием эффективных Р2Х3 антагонистов. Мы в сотрудничестве с украинскими, английскими и французскими коллегами также принимали участие в поиске таких агентов. Нами недавно предложено новое стабильное фармакологическое соединение, аналогичное по структуре эндогенным пуринам, которое быстро переводит болевой Р2Х3 рецептор в неактивное состояние, называемое «десенситизация» [29]. Это вещество показало высокую эффективность в моделях воспалительной боли, где ранее была установлена вовлеченность Р2Х3 рецепторов [5,23]. Возможно, это новое соединение будет эффективно и при мигрени, тогда это будет совершенно новый подход к лечению головной боли. Конечно, очень много надо еще сделать для проверки такой возможности.
Вполне вероятно, что в будущем такие классические типы мигрени, как мигрень с аурой и мигрень без ауры, будут подразделены на новые подтипы. В частности, установленный с помощью генетического анализа тип вовлеченных ионных каналов, участвующих в формировании боли, будет частью индивидуального паспорта пациента, страдающего от мигрени. На основании этого может быть предложен высокоспецифический препарат для лечения каждого случая мигрени.
В любом случае нас ждут очень интересные новые открытия в этой важной области медицины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anttila V., Stefansson H, Kallela M. et al. Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1 // Nat. Genet. — 2010. — Vol. 42. — P. 869 — 873.
2. Asghar M.S., Hansen A.E., Amin F.M. et al. Evidence for a vascular factor in migraine // Ann. Neurol. — 2011. — Vol. 69. — P. 635 — 645.
3. Bigal M.E, Lipton R.B. Overuse of acute migraine medications and migraine chronification // Curr. Pain. Headache Rep. — 2009. — Vol. 13 (4). — P. 301 — 307.
4. Brandes J.L., Kudrow D, Stark S.R et al. Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial // JAMA. — 2007. — Vol. 297 (13). — P. 1443 — 1454.
5. Cockayne DA, Hamilton S.G., Zhu Q.M. et al. Urinary bladder hyporeflexia and reduced pain-related behaviour in P2X3-deficient mice // Nature. — 2000. — Vol. 407 (6807). — C. 1011 — 1015.
6. Fabbretti E, D'Arco M, Fabbro A. et al. Delayed upregulation of ATP P2X3 receptors of trigeminal sensory neurons by calcitonin gene-related peptide // J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26 (23). — P. 6163 — 6171.
7. Giniatullin R, Nistri A., Fabbretti E. Molecular mechanisms of sensitization of pain-transducing P2X3 receptors by the migraine mediators CGRP and NGF // Mol. Neurobiol. — 2008. — Vol. 37 (1). — P. 83 — 90.
8. Goadsby P.J, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache // Ann. Neurol. — 1990. — Vol. 28. — P. 183 — 187.
9. Hansen J.M., Hauge A.W., Ashina M. et al. Trigger factors for familial hemiplegic migraine. Cephalalgia. — 2011 Jul 22 [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21784774.
10. Hansen J.M., Sitarz J, Birk S. et al. Vasoactive intestinal polypeptide evokes only a minimal headache in healthy volunteers // Cephalalgia. — 2006. — Vol. 26. — P. 992 — 1003.
11. Headache Classification Subcommittee. The International classification of headache disorders // Cephalalgia. — 2004. — Vol. 24 [suppl 1]. — P. 1 — 160.
12. Ho T.W., Ferrari M.D., Dodick D.W. et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compated with zolmitriptan for acute migraine: A randomized, placebo-controlled, parallel treatment trial // Lancet. — 2008. — Vol. 372. — P. 2115 — 2123.
13. Kruuse C, Thomsen L.L., Birk S. et al. Migraine can be induced by sildenafil without changes in middle cerebral artery diameter // Brain . — 2003. — Vol. 126. — P. 241 — 247.
14. Lassen L.H., Haderslev P.A., Jacobsen V.B. et al. CGRP may play a causative role in migraine // Cephalalgia. — 2002. — Vol. 22. — P. 54 — 61.
15. Leeo A.A.P. Spreading depression of activity in cerebral cortex // J. Neurophysiol. — 1944. — Vol. 7. — P. 159 — 390.
16. Nadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O. et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2001. — Vol. 98 (8). — P. 4687 — 4692.
17. Nair A., Simonetti M, Birsa N. et al. Familial hemiplegic migraine Ca(v)2.1 channel mutation R192Q enhances ATP-gated P2X3 receptor activity of mouse sensory ganglion neurons mediating trigeminal pain // Mol. Pain. — 2010. — Vol. 6. — P. 48.
18. Olesen J, Diener H.C.,Husstedt I.W., et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 1104 — 1110.
19. Petersen K.A., Birk S., Kitamura K. et al. Effect of adrenomedullin on the cerebral circulation: relevance to
primary headache disorders // Cephalalgia. — 2009. — Vol. 29. — P. 23 — 30.
20. Pietrobon D. Migraine: new molecular mechanisms // Neuroscientist. — 2005. — Vol. 11 (4). — P. 373 — 386.
21. Simonetti M, Giniatullin R., Fabbretti E. Mechanisms mediating the enhanced gene transcription of P2X3 receptor by calcitonin gene-related peptide in trigeminal sensory neurons // J. Biol. Chem. — 2008. — Vol. 283 (27). — P. 18743 — 18752.
22. Simonetti M, Fabbro A., DArco M. et al. Comparison of P2X and TRPV1 receptors in ganglia or primary culture of trigeminal neurons and their modulation by NGF or serotonin // Mol. Pain. — 2006. — Vol. 28. — P. 2 — 11.
23. Souslova V., Cesare P., Ding Y. et al. Warm-coding deficits and aberrant inflammatory pain in mice lacking P2X3 receptors // Nature. — 2000. — Vol. 407 (6807). — P. 1015 — 1017.
24. Summ O., Holland P.R., Akerman S. et al. TRPV1 receptor blockade is ineffective in different in vivo models of migraine // Cephalalgia. — 2011. — Vol. 31 (2). — P. 172 — 80.
25. Takano T., Tian G.F., Peng W. et al. Cortical spreading depression causes and coincides with tissue hypoxia // Nat. Neurosci. — 2007. — Vol. 10 (6). — P. 754 — 762.
26. Tottene A., Conti R., Fabbro A. et al. Enhanced exci-
tatory transmission at cortical synapses as the basis for facilitated spreading depression in Ca(v)2.1 knockin migraine mice // Neuron. — 2009. — Vol. 61 (5). — P. 762 — 773.
27. Uddman R., Edvinsson L., Ekman R. et al. Innervation of the feline cerebral vasculature by nerve fibers containing calcitonin gene-related peptide: Trigeminal origin and coexistence with substance P // Neurosci Lett. — 1985. — Vol. 62. — P. 131 — 136.
28. Van den Maagdenberg A.M., Pizzorusso T., Kaja S. et al. High cortical spreading depression susceptibility and migraine-associated symptoms in Ca (v)2.1 S218L mice // Ann. Neurol. — 2010. — Vol. 67 (1). — P. 85 — 98.
29. Viatchenko-Karpinski V., Petrenko N., Voitenko N. et al. Stable analogues of diadenosine polyphosphate inhibit P2X3 receptors and inflammatory pain. Submitted to Ann Neurol.
30. Wolff H.G. Headache and other head pain. - Oxford Press,1948, New York. - 518 p.
31. Zhang X, Levy D., Noseda R. et al. Activation of meningeal nociceptors by cortical spreading depression: Implications for migraine with aura // J. Neurosci. - 2010. — Vol. 30. — P. 8807 — 8814.
32. ZhangX, Levy D., Kainz V., et al. Activation of central trigeminovascular neurons by cortical spreading depression // Ann. Neurol. — 2011. — Vol. 69. — P. 855 — 865.
УДК 616.314-002: 615.099.084
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО НАПРАВЛЕНИЯ СТОМАТОЛОГИИ В РОССИИ
Анатолий Алексеевич Кулаков, Ольга Георгиевна Авраамова, Анатолий Григорьевич Колесник ЦНИИ стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, г. Москва
Реферат
Рассмотрены современные возможные программы профилактики стоматологических заболеваний. Однако разработка и внедрение этих проектов проводились на средства фирм-производителей, благотворительных фондов и на ограниченном контингенте. Отсутствие государственного финансирования не позволяло широко использовать эти программы на общегосударственном уровне. В настоящее время организация и внедрение федеральных программ профилактики стоматологических заболеваний в России невозможны ввиду отсутствия не только государственного финансирования, но и соответствующей законодательной базы. Масштабные государственные программы в стране в современных условиях возможны при решении приведенных ниже проблем как основных принципов профилактики в стоматологии.
Ключевые слова: стоматологические заболевания, профилактика.
MODERN OPPORTUNITIES FOR PREVENTATIVE DENTISTRY IMPLEMENTATION IN RUSSIA A.A. Kulakov, O.G. Avraamova, A.G. Kolesnik. Central Scientific Research Institute of Dentistry and Maxillofacial Surgery, Moscow. Reviewed were the modern potential programs for prevention of dental diseases. However, the development and implementation of these projects was conducted with funding of the manufacturing companies, charitable foundations and on a limited cohort of people. The lack of government funding did not make it possible to use these programs on a all national level. Currently, the organization and implementation of federal programs for the prevention of dental diseases in Russia is impossible due to the lack of not only governmental funding, but also of the legislative framework. Large-scale governmental programs in the country under the present conditions will only be possible if the problems that are described below will be solved as the basic principles of prevention in dentistry.
Key words: dental disease, prevention.
Распространенность и тяжесть стоматологических заболеваний в России остаются достаточно высокими, несмотря на внедрение новых методов лечения, материалов, оборудования и технологий. Среди стомато-
Автор для переписки: [email protected]
логических заболеваний кариес зубов относится к числу наиболее распространенных, отрицательно влияющих на общее здоровье населения. В большинстве регионов России распространенность кариеса зубов достигает почти 90%. Экспертами ВОЗ подчеркивается, что снижение распространенности
