Научная статья на тему 'Нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов'

Нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов Текст научной статьи по специальности «Фармакология»

687
153
Поделиться
Ключевые слова
ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ / ДЕПРЕССИЯ / БИПОЛЯРНЫЕ НАРУШЕНИЯ / ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА / ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Аннотация научной статьи по биологии, автор научной работы — Сапронов Н. С., Масалова О. О.

Как известно, тиреоидные гормоны оказывают значительное влияние на когнитивные процессы и эмоциональность. Заболевания щитовидной железы часто сопровождаются комплексом нервно-психических нарушений, включая изменения настроения, тревогу, снижение способности к сосредоточению и вниманию. В некоторых случаях отмечаются даже психотические симптомы. Показано, что ТГ в комбинации с антидепрессантами могут использоваться при лечении терапевтически резистентной депрессии. Однако механизмы, лежащие в основе данного эффекта ТГ, недостаточно изучены. Сапронов Н.С., Масалова О.О. Нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов // Психофармакол. биол. наркол. 2007. Т. 7, № 2. С. 1533-1541.

Neurophysiological Effects of Thyroid Hormones

Numerous investigators provide evidence for neuroregulatory role of thyroid hormones. Thyroid hormones are essential for the normal development and functioning of the brain. It is well known that in patients with thyroid dysfunctions there has been commonly found a high prevalence of mood disorders in general and particularly of major depression and anxiety disorders. Triiodothyronine was found to augment and accelerate the effect of tricyclic antidepressants. The influence of thyroid hormones on serotonin turnover and 5-HT1, 5-HT2 receptor activity is supposed to underlie such an action. Sapronov N.S., Masalova O.O. Neurophysiological effects of thyroid hormones // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2007 Vol. 7, N 2. P. 1533-1541.

Текст научной работы на тему «Нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов»

НЕИРОФАРМАКОЛОГИЯ

© Н.С. САПРОНОВ, О.О. МАСАЛОВА; 2007 15зз

ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН

акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376, Россия

нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов

Резюме

Как известно, тиреоидные гормоны оказывают значительное влияние на когнитивные процессы и эмоциональность. Заболевания щитовидной железы часто сопровождаются комплексом нервно-психических нарушений, включая изменения настроения, тревогу, снижение способности к сосредоточению и вниманию. В некоторых случаях отмечаются даже психотические симптомы. Показано, что ТГ в комбинации с антидепрессантами могут использоваться при лечении терапевтически резистентной депрессии. Однако механизмы, лежащие в основе данного эффекта ТГ, недостаточно изучены.

Сапронов Н.С., Масалова О.О. Нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, № 2. — С. 1533-1541.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время установлено, что гипоталамо-гипофизарно-ти-реоидная система играет важную роль в регуляции когнитивных функций. В ЦНС тиреоидные гормоны (ТГ) влияют на экспрессию ряда нейрон-специфичных генов, контролируют синтез и кругооборот нейромедиаторов [4, 7]. Нейромедиаторы, в свою очередь, оказывают как прямое, так и опосредованное влияние на активность гипотала-мо-гипофизарно-тиреоидной системы. Так, дофамин угнетает секрецию ТТГ, напрямую воздействуя на 02-рецепторы тиреотропоцитов [4]. Кроме того, указанный нейромедиатор повышает выброс сомато-статина, угнетающего выделение ТТГ. Стимуляция 02-рецепторов в стриатуме сопровождается снижением уровня ТРГ в этой структуре головного мозга [53, 57]. Серотонин контролирует функцию гипотала-мо-гипофизарно-тиреоидной системы на уровне гипоталамуса, инги-бируя синтез ТРГ [22, 66], а активация центральных а-адренергических механизмов увеличивает высвобождение ТТГ, преимущественно за счет стимуляции его секреции [53].

Таким образом, ТГ и нейромедиаторы на уровне ЦНС образуют единую нейрогуморальную систему, участвующую в обеспечении интегра-тивных функций головного мозга. Изменение в функционировании хотя бы одной из перечисленных выше нейромедиаторных систем может привести к изменению уровня секреции ТРГ, ТТГ, а соответственно и ТГ. Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, в свою очередь, сопровождается нарушением нейромедиаторной нейрональ-ной передачи.

В настоящее время изучается участие гипоталамо-гиофизарно-ти-реоидной системы в механизмах развития таких социально значимых заболеваний как депрессия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, а также оцениваются возможности применения препаратов ТГ при лечении ряда психических расстройств. В частности, показано, что дополнительное назначение ТГ может применяться при терапевтически резистентной униполярной и биполярной депрессии.

Ключевые слова

тиреоидные гормоны; депрессия; биполярные нарушения; тревожные расстройства; психотропные препараты

ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ЦНС

Известно, что во внутриутробном и раннем неонатальном периоде ТГ стимулируют пролиферацию, дифференцировку, миграцию нейронов и глиальных клеток [59], участвуют в процессах синаптогенеза и миелинизации нервных волокон [51, 72], повышают синтез нейро-трофинов и влияют на экспрессию их рецепторов [12, 50], изменяют

1536

лических антидепрессантов, описаны также серьезные кардиотоксические эффекты, которые наиболее часто развиваются у пациентов пожилого возраста [39, 64]. Поскольку препараты лития угнетают функцию щитовидной железы, их назначение больным при тиреотоксикозе может приводить к кратковременному симптоматическому улучшению с последующим усилением симптомов гипертиреоза и развитием офталь-мопатии [17]. У больных с гипотиреозом предпочтительным является назначение карбамазепина, который в отличие от препаратов лития оказывает незначительное влияние на концентрацию ТГ. Терапия антидепрессантами обычно оказывается неэффективной при гипотиреозе [21]. Описаны случаи развития клинической картины быстроциклических расстройств при назначении трициклических антидепрессантов, реже ингибиторов МАО, пациентам с недостаточной функцией щитовидной железы [17]. По ряду данных, гипертиреоз приводит к повышению вероятности развития побочных эффектов при приеме нейролептиков, включая нарушения сердечного ритма и серьезные дистонические реакции. В современной литературе существуют данные о тяжелых нежелательных эффектах нейролептиков при гипотиреозе, среди которых кома и тяжелые аритмии [73]. Кроме этого, гипотиреоз приводит к замедлению метаболизма транквилизаторов микросомальными ферментами печени [17].

Применение ТГ при лечении

психических заболеваний

Известно, что ТГ могут оказывать терапевтическое действие при нарушениях настроения. В настоящее время существует мало доказательств эффективности применения Т4 в физиологических дозах при терапевтически резистентной депрессии за исключением пациентов, у которых депрессия ассоциирована с субклиническим гипотиреозом, в то же время в супрафизиологических дозировках (250—500 мкг/сут) Т4 помогает стабилизировать состояние больных, страдающих биполярными нарушениями настроения [16, 18, 19]. Однако такое лечение сопряжено с высоким риском нежелательных эффектов, среди которых развитие и обострение коронарной патологии, инфаркт миокарда у лиц пожилого возраста с атеросклеротическим поражением сосудов, тахикардия, аритмии, диарея, аллергические реакции, тироксин-индуцированный гипертиреоз и остеопороз [69].

Т3 в субфизиологических дозах (25—50 мкг/сут) может одновременно усиливать и ускорять терапевтический ответ на трициклические антидепрессанты [10, 44].

Joffe et al. (1993) [44] сравнивали эффекты от введения трициклических антидепрессантов в комбинации с Т3 (37,5 мкг/сут), препаратами лития (900— 1200 мг/сутки) и плацебо в течение 2 недель. Исследование проводили на пациентах с терапевтически резистентной депрессией. При этом улучшение наблюдалось у 10 из 17 пациентов (58,8 %), получавших антидепрессанты в комбинации с Т3; у 9 из 17 пациентов (52,9 %) — на фоне сочетанно-го введения трициклических антидепрессантов с препаратами лития и у 3 из 16 больных (18,8 %), которым вводили плацебо. Таким образом, не было обнаружено достоверных различий в эффективности дополнительного назначения Т3 по сравнению с препаратами лития, которые традиционно рассматриваются как «золотой стандарт» для дополнительного назначения при терапевтически резистентной депрессии. При этом, отсутствие ответа на дополнительное введение лития не означает, что введение Т3 также окажется неэффективным и наоборот [35].

Показано также, что применение Т3 на ночь в дозе 50 мкг/сут перед каждым сеансом ЭСТ в случае тяжелой монополярной (большой) депрессии позволяет значительно сократить общее число сеансов, необходимое для улучшения состояния [10, 69].

В то же время обнаружено, что использование Т3 (20—30 мкг/сут в течение 2—5 недель) в комбинации с трициклическим антидепрессантом у эутиреоидных пациентов с паническими расстройствами не способствует выздоровлению, а нередко приводит даже к усилению симптомов тревоги. Таким образом, тревожные нарушения не являются показанием для дополнительного назначения препаратов ТГ [69].

В настоящее время показанием для назначения Т3 является рефрактерная депрессия. Т3 назначают в комбинации с трициклическими антидепрессантами в дозе 25—50 мкг/сут. При отсутствии эффекта от этого вида комбинации в течение 3 недель Т3 отменяют и используют другие виды терапии. Некоторые авторы рекомендуют при устойчивости к антидепрессантам использовать комбинацию Т3 с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (флю-оксетином) [10]. В настоящее время отсутствует единое мнение об оптимальной продолжительности приема Т3 при замедленном начале терапевтической реакции на антидепрессанты. Обычно длительность терапии Т3 составляет от 14 дней до 1 месяца. При этом, Т3 оказывает наиболее выраженное терапевтическое действие в течение первой недели его приема. Целесообразно назначать Т3 как минимум до достижения устойчивой ремиссии [11, 69].

Лечение Т3 хорошо переносится, поскольку рекомендуемые дозы (25—50 мкг/сут) значительно ниже

физиологических, хотя существуют данные о побочных эффектах в виде стенокардии и аритмии у пациентов с предрасположенностью [69]. Иногда отмечаются диспепсические расстройства, головная боль и тревожные нарушения, имеющие транзиторный характер. При длительном использовании Т3 и особенно супрафизиологических доз Т4 повышается риск развития остеопороза, за счет укорочения цикла ре-моделирования кости. Показано, что остеопороз развивается при введении таких доз Т4, которые вызывают полную супрессию ТТГ (концентрация ТТГ в сыворотке крови — менее 0,1 мМЕ/л), поэтому женщинам в пре- и постменопаузе показана денситомет-рия (определение минеральной плотности костей) каждые 1—2 года при приеме супрессивных доз Т4, и, возможно, при введении Т3 [11].

В современной литературе терапевтическое действие ТГ при аффективных нарушениях чаще всего связывают с их влиянием на норадренергическую и серотонинергическую нейромедиаторные системы. Так, вызываемая Т3 активация постсинаптических Р-адренорецепторов, приводящая к повышению но-радренергической нейропередачи, может объяснить потенцирование ТГ эффекта трициклических антидепрессантов, даже при назначении их эутиреоид-ным пациентам [40, 74]. В настоящее время снижение плотности постсинаптических Р-адренорецепторов при гипотиреозе рассматривается как одна из причин возникновения депрессивных расстройств настроения [40, 74].

Ускорение и, возможно, усиление терапевтического эффекта антидепрессантов при их сочетанном назначении с ТГ может быть связано с десенсибилизацией 5-НТ1А-ауторецепторов в нейронах ядра шва головного мозга [37]. Как известно, в головном мозге млекопитающих существует две популяции 5-НТ1А-рецепторов: 5-НТ1А-рецепторы, расположенные пресинаптически в нейронах ядра шва среднего мозга (ауторецепторы) и постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы, преимущественно локализованные в нейронах коры и структур лимбической системы (гетерорецепторы). Активация 5-НТ1А рецепторов сопровождается повышением проницаемости мембраны для калия, что приводит к гиперполяризации мембраны серотонинергических и пирамидных нейронов коры и гиппокампа [60]. 5-НТ1А-Рецепторы играют важную роль в механизмах действия антидепрессантов. Терапевтический эффект большого количества антидепрессантов связан с активацией пост-синаптических 5-НТ-рецепторов. В то же время повышенный уровень серотонина в экстрацеллюляр-ном пространстве по принципу обратной связи активирует ауторегуляторные 5-НТ1А-рецепторы, что

приводит к снижению выброса серотонина из терми-налей нейронов в коре и гиппокампе и ослабляет эффект антидепрессантов [27]. Таким образом, снижение чувствительности 5-НТ1А-ауторецепторов при 1537 введении Т3 может приводить к потенцированию эффекта антидепрессантов. Повышение плотности 5-НТ2-рецепторов, наблюдаемое в префронтальной коре при введении ТГ, также может играть роль в механизмах их антидепрессивного действия [16, 48].

Эффект ТГ может быть связан с коррекцией локального гипотиреоза ЦНС. Действительно, по данным ряда авторов, при депрессии формируется состояние мозгового гипотиреоза с нормальными концентрациями ТГ в периферической крови [4, 33]. Данное состояние, как полагают, может быть связано с ингибированием мозговой 5'-дейодиназы 2 типа и ослаблением транспорта Т4 через гематоэнцефа-лический барьер.

Как известно, процесс дейодинации ТГ в ЦНС отличается высокой специфичностью. В то время как в периферических тканях 5'-дейодиназа 1 типа катализирует дейодинацию и фенольного, и тирозилового кольца, в ЦНС действуют два других фермента: 5'-дей-одиназа 2 типа и 5-дейодиназа 3 типа [23, 65]. Все три фермента являются селенопротеинами и содержат аминокислоту селеноцистеин в своем активном центре. 5'-Дейодиназа 2 типа вызывает 5'-дейодина-цию Т4 и гТ3 с образованием Т3 и 3,3'-дийодтиронина (3,3'-Т2) соответственно. В норме 5'-дейодиназа 2 типа обеспечивает образование 80 % всего Т3 в ЦНС [62, 45, 77]. 5-Дейодиназа 3 типа катализирует дейодинацию тирозилового кольца Т4 с образованием гТ3 и дейодинацию тирозилового кольца Т3 с образованием 3,3'-Т2 [61]. Физиологическое значение 5'-дейоди-назы 1 типа в ЦНС крыс остается неизвестным, а в головном мозге человека обнаружены лишь следы этого энзима [15, 26]. Таким образом, предполагаемое снижение активности 5'-дейодиназы 2 типа при депрессии приводит к уменьшению образования Т3, который и обладает мощным антидепрессивным действием [25, 58, 76]. Возникает так называемая «эути-реоидная гипертироксинемия». Эта гипотеза подтверждается данными о повышении уровня Т4 и гТ3 при одновременном снижении уровня Т3 в спинномозговой жидкости при депрессии [46]. Снижение активности 5'-дейодиназы 2 типа при депрессивных расстройствах в настоящее время в основном объясняют действием гиперкортизолемии [56]. В то же время нельзя исключить и непосредственное влияние ней-ромедиаторного дисбаланса, наблюдаемого при аффективных нарушениях, на процесс дейодинации йод-тиронинов. Так, в литературе существуют данные о повышении активности 5'-дейодиназы 2 типа в ЦНС