CC BY
27
DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-94-100
с-)]
Нейроэндокринный рак предстательной железы
BY 4.0
С.З. Сафина, А.З. Исянгулова
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»; Россия, 420029 Казань, ул. Сибирский тракт, 29
Контакты: Алина Зульфатовна Исянгулова a.isyangulova@rambler.ru
Рак предстательной железы в России является распространенной патологией с высокими показателями темпов роста заболеваемости. У абсолютного большинства больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию, в среднем через 18-36 мес после начала лечения развивается рефрактерность к андрогенной аблации. У 15-20 % пациентов могут развиться признаки нейроэндокринной дифференцировки.
Нейроэндокринный рак предстательной железы - агрессивный вариант кастрационно-резистентного рака предстательной железы с плохим прогнозом и низкой выживаемостью.
Ввиду редкости этих видов опухолей специфические алгоритмы диагностики и лечения не разработаны. Как правило, они аналогичны методам других злокачественных форм рака предстательной железы и нейроэндокринных опухолей.
Ключевые слова: нейроэндокринный рак, кастрационно-резистентный рак, предстательная железа, гормонорези-стентность
Для цитирования: Сафина С.З., Исянгулова А.З. Нейроэндокринный рак предстательной железы. Онкоурология 2023;19(2):94-100. Э01: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-94-100
Neuroendocrine prostate cancer
™ S.Z. Safina, A.Z. Isyangulova
со cv
JN
cv
es
u <
u
Republican Clinical Oncology Dispensary of the Ministry of Health of the Tatarstan Republic named after prof. M.Z. Sigal; 29 Sibirskiy Trakt St., Kazan 420029, Russia
Contacts: Alina Zulfatovna Isyangulova a.isyangulova@rambler.ru
In Russia, prostate cancer is a common disease with fast increasing incidence. In the vast majority of prostate cancer patients receiving hormone therapy, on average 18-36 months after the start of treatment refractoriness to androgen ablation develops. In 15-20 % of patients, signs of neuroendocrine differentiation may develop. Neuroendocrine prostate cancer is an aggressive variant of castration-resistant prostate cancer with poor prognosis and low survival.
Due to the rarity of these types of tumors, specific diagnostic and treatment algorithms have not been developed. As a rule, they are similar to the methods for other malignant forms of prostate cancer and neuroendocrine tumors.
Keywords: neuroendocrine cancer, castration-resistant cancer, prostate, hormone resistance
For citation: Safina S.Z., Isyangulova A.Z. Neuroendocrine prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2023; 19(2): 94-100. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-94-100
со cv
По данным 2020 г., в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России рак предстательной железы находился на 2-м месте и составил 14,9 %. В Республике Татарстан заболеваемость составила 1,34 на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к росту (среднегодовой темп прироста составляет 0,47 %) [1].
Нейроэндокринный рак предстательной железы (НЭРПЖ) относится к так называемым мелкоклеточным нейроэндокринным формам рака. По данным международных исследований, НЭРПЖ является редким заболеванием (<1 %) с частотой 35 случаев на 10 тыс. человек в год [2]. Отмечается отчетливый тренд на увеличение распространенности данной формы заболевания.
Локальная нейроэндокринная дифференцировка наблюдается практически во всех карциномах предстательной железы. Полагается, что появление нейроэн-докринных клеток в урогенитальном эпителии является инициирующим сигналом для развития предстательной железы, успех которого окончательно определяется андрогенами. Следует отметить, что андрогены необходимы для инициации развития, эмбриогенеза и последующего нормального развития секреторной деятельности предстательной железы в пубертатном периоде. В период взрослой жизни андрогены поддерживают нормальную архитектонику железы. При их отсутствии секреторная активность органа угасает, а простатические клетки погибают путем апоптоза.
В классификации Всемирной организации здравоохранения 2019 г. нейроэндокринные новообразования пищеварительной системы были разделены на 2 категории в зависимости от числа митозов и индекса пролиферации Ki-67: высокодифференцирован-ная нейроэндокринная опухоль (НЭО) и низкодиф-ференцированная нейроэндокринная карцинома (НЭК). НЭО включает НЭО Gp G2 и G3, которые сохраняют высокие дифференциальные морфологические признаки, а НЭК — крупноклеточную и мелкоклеточную карциному [3].
Однако по сравнению с опухолями пищеварительной системы количество митозов и индекс Ki-67 при раке предстательной железы в целом низкие. Поэтому его нельзя стратифицировать в соответствии со стандартной классификацией нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта. В некоторых исследованиях показано, что Ki-67 является независимым прогностическим предиктором рака предстательной железы. Из-за небольшого числа случаев пороговое значение для определения индекса пролиферации НЭРПЖ различной степени не было установлено и потребовались дальнейшие исследования [4]. Гистопатологические характеристики НЭРПЖ аналогичны таковым других НЭО.
Согласно данным литературы, можно выделить следующие типы НЭРПЖ: мелкоклеточный и крупноклеточный НЭРПЖ, аденокарцинома с клетками Панета, карциноидные опухоли и смешанные — аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой [5].
Несмотря на то что клинические проявления мелкоклеточного НЭРПЖ de novo встречаются редко (<2 %), у 15—20 % пациентов, у которых ранее диагностирована аденокарцинома предстательной железы, могут развиться нейроэндокринные признаки на более поздних стадиях прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) в результате резистентности к лечению [6—9]. Приобретенный нейроэндокринный фенотип КРРПЖ — это кло-нальная эволюция аденокарциномы при применении
ингибиторов андрогенного пути. Типично приобретенный нейроэндокринный фенотип характеризуется сниженной экспрессией андрогенных рецепторов или же их полным отсутствием [10, 11]. Кроме этого, патоморфо-логи выявляют и описывают другие подтипы, которые различаются по молекулярным и морфологическим характеристикам, а также могут отличаться и генетическими альтерациями (см. рисунок). При этом для каждого подтипа характерно определенное клиническое течение.
Несмотря на общие клинические, гистологические и некоторые молекулярные особенности с другими НЭК, включая мелкоклеточный рак легкого, НЭРПЖ является клональным производным от аденокарци-номы предстательной железы [12—15].
Андрогендепривационная терапия (АДТ) может ингибировать пролиферацию обычных клеток адено-карциномы предстательной железы и облегчать клинические симптомы пациентов, сохраняя нейроэндокрин-ные опухолевые клетки. Типичные аденокарциномы предстательной железы с участками нейроэндокринных клеток являются низкодифференцированными опухолями [16]. Использование мощных ингибиторов передачи сигналов андрогеновых рецепторов может способствовать клональной эволюции аденокарци-номы в КРРПЖ и НЭРПЖ [14] отчасти из-за развития резистентности и более широкого применения гормонотерапии [5].
Клетки аденокарциномы на фоне гормональной терапии приобретают множественные геномные (например, RB1 (белок ретинобластомы 1) и TP53 (белок-супрессор опухоли p53)) и эпигеномные (например, метилирование ДНК и высокий уровень EZH2 (фермент гистон-лизин^-метилтрансфераза)) изменения, вызывающие активацию различных сигнальных путей. Регулятор сплайсинга SRRM4 (серин/аргининовая повторяющаяся матрица 4) приводит к альтернативному сплайсингу и ингибированию фактора транскрипции (REST) (также известный как нейрон-ре-стриктивный фактор глушения (NRSF)) [17]. Клетки приобретают стволовые и нейрональные характеристики, связанные с активацией факторов транскрипции N-MYC, PEG10 и BRN2, SOX2 и SOX1. Происходит переход клеток в мезенхимальное состояние с повышенной регуляцией белков VIM (vimentin) и SNAIL, резко снижая экспрессию рецепторов андрогенов и генов, регулируемых андрогенами, таких как простатический специфический антиген (ПСА), и повышая регуляцию классических ней-роэндокринных маркеров (например, синаптофизина, хромогранина A (CGA) и нейроспецифической энолазы (NSE)) [18].
Основные клинические проявления НЭРПЖ включают низкий уровень ПСА, высокую метастази-рующую нагрузку опухоли и быструю резистентность к АДТ [4, 19-21].
со cv
JN CV
ев
u et
U
со cv
Андрогендепривационная терапия / Androgen deprivation therapy
Тучные клетки / Mast cells
Ассоциированные с раком фибробласты / Cancer associated fibroblasts
Стволоподобные
клетки / Stem-like cells
Химиотерапия / Chemotherapy
p38/p53/p21,
Стромальные клетки
костного мозга/ Bone marrow stromal cells
Радиотерапия/ Radiotherapy
Макрофаги / Macrophages
Ионные каналы Ca2+ и гомеостаз Ca2+ / Ca2+ ion channel & Ca2+ ion homeostasis
ADRP, PPARY
Экзосомы / #
Exosomes
CO
cv
jn cv
cs
u <
u
со cv
Схема изменений в клетках рака предстательной железы, ведущих к нейроэндокринной дифференцировке (адаптировано из [15] с разрешения авторов). CREB — белок, связывающий ответный элемент цАМФ; EZH2 — фермент гистон-лизин-N-метилтрансфераза; SRRM4 — серин/арги-ниновая повторяющаяся матрица 4; PKCX/i — протеинкиназы CX/i; c-Kit — рецептор тирозинкиназы; TP53 — белок-супрессор опухоли p53; RB1 — белок ретинобластомы 1; MIF — ингибитор миграции макрофагов; ADRP — белок, связанный с дифференцировкой адипоцитов; HMGB1 — белок группы высокой подвижности B1; mTOR — активатор мишенирапамицина; SCF — фактор стволовых клеток; PKD — протеинкиназа D Diagram of changes in prostate cancer tumor cells leading to neuroendocrine differentiation (adapted from [15] with permission from the authors). CREB — cAMP response element binding protein; EZH2 — enhancer ofzeste homolog 2; SRRM4 — serine/arginine repetitive matrix 4; PKCX/i — protein kinase C X/i; c-Kit — tyrosine kinase receptor; TP53 — tumor supressor protein p53; RB1 — retinoblastoma protein 1; MIF — migration inhibitoryfactor; ADRP — the adipocyte differentiation-related protein; HMGB1 — high mobility group protein B1; mTOR — mammalian target ofrapamycin; SCF — stem-cell factor; PKD — protein kinase D
Нейроэндокринный рак предстательной железы — агрессивный вариант КРРПЖ с плохим прогнозом. Этот тип рака чаще всего диагностируется на поздних стадиях из-за отсутствия четкой корреляции тяжести патологического процесса с повышением уровня ПСА [22]. Основные клинические проявления заболевания представлены симптомами инфравезикальной обструкции (в 50 % случаев), болями в костях, неврологическими расстройствами, гидронефрозом или болями в животе (в 33 % случаев) [10]. Чаще всего НЭРПЖ метастазирует в кости, печень, регионарные и отдаленные лимфатические узлы [11].
Картина конверсии в НЭРПЖ после резистентности к эндокринной терапии при аденокарциноме предстательной железы недостаточно изучена, а вторичные биопсии рутинно не выполняются. Это приводит к неправильной постановке диагноза. В то же время редкость, агрессивный характер и особенности течения
НЭРПЖ значительно затрудняют выбор алгоритма лечения пациентов данной группы.
Следует выделить следующие клинические особенности НЭРПЖ: отсутствие ответа на гормональную терапию, остеолитические поражения, быстрое прогрессиро-вание заболевания, висцеральные метастазы и увеличение предстательной железы, что играет непропорциональную роль в лечении метастатических заболеваний [23]. Поэтому при появлении у пациентов с раком предстательной железы клинической устойчивости к гормональной терапии и таких признаков, как карциноидный синдром, метастазы в костях, висцеральные метастазы, следует заподозрить нейроэндокринную перестройку [24]. Кроме этого, возможно повышение уровней сывороточных нейроэн-докринных маркеров CGA и №Е или низкий уровень ПСА [25].
Поскольку заболевание быстро метастазирует, подавляющее большинство пациентов с НЭРПЖ на момент
Исследования нейроэндокринного рака предстательной железы (адаптировано из [26] с разрешения авторов) Studies of neuroendocrine prostate cancer (adapted from [26] with permission from the authors)
Номер исследования Дизайн Design Число пациентов Препарат Drug Основные конечные точки Основные вторичные конечные точки
Trial ID Number of patients Primary endpoints Main secondary endpoints
NCT03582475 Фаза I Phase I 30 Пембролизумаб + химиотерапия на основе препаратов платины Pembrolizumab + platinum-based chemotherapy ЧО, ПО, ОВ, ВБП RR, FA, OS, PFS Безопасность Safety
NCT03910660 Фаза Ib/II Phase Ib/II 40 Пембролизумаб + талабостата мезилат (ингибитор дипептидилпептидазы) Pembrolizumab + talabostat mesylate (dipeptidyl peptidase inhibitor) Суммарная скорость отклика Total time to response ВБП, ОВ, ПО, безопасность PFS, OS, FA, safety
NCT02834013 Фаза II Нерандомизированное исследование Phase II Non-randomized trial 818 Ипилимумаб + ниволумаб или только ниволумаб Ipilimumab + nivolumab or nivolumab only ЧО RR ВБП, ОВ, безопасность PFS, OS, safety
NCT03866382 Фаза II Phase II 186 Ипилимумаб + ниволумаб + кабозантиниб Ipilimumab + nivolumab + cabozantinib ЧО RR ВБП, ОВ, ПО, безопасность PFS, OS, FA, safety
NCT03179410 Фаза II Phase II 18 Авелумаб Avelumab ЧО RR ВБП, ОВ, безопасность PFS, OS, safety
NCT03551782 Фаза I Нерандомизированное исследование Phase I Non-randomized trial 98 Цетрелимаб + апалутамид Centrelimab + apalutamide Безопасность, ответ по уровню ПСА Safety, response per PSA Ответ по уровню циркулирующих опухолевых клеток Circulating tumor cells response
NCT03263650 Фаза II Рандомизированное исследование Phase II Randomized trial 96 Кабазитаксел + карбоплатин с последующей поддерживающей терапией олапарибом по сравнению с наблюдением Cabazitaxel + carboplatin with subsequent Olaparib maintenance therapy compared with observation ВБП PFS ЧО, ОВ, геномные DDR-изменения RR, OS, genomic DDR changes
NCT04179864
NCT03696186
Фаза I Нерандомизированное исследование 48
Phase I Non-randomized trial
Фаза II Рандомизированное
исследование 300
Phase II Randomized trial
Таземетостат (ингибитор EZH2) + абиратерон или энзалутамид Tazemetostat (EZH2 inhibitor) + abiraterone or enzalutamide
Доцетаксел по сравнению с доцетакселом + карбоплатином (в группе нейроэндокринных
опухолей) Docetaxel compared to docetaxel + carboplatin (in neuroendocrine tumor group)
Безопасность, рекомендуемая доза фазы II Safety, recommended dose for phase II
Операционные системы Operative systems
Ответ по уровню ПСА, конверсия циркулирующих опухолевых клеток Response per PSA, conversion of circulating tumor cells
ВБП, ответ по уровню ПСА PFS, response per PSA
Примечание. ЧО — частота ответа; ПО — полный ответ; ОВ — общая выживаемость; ВБП — выживаемость без прогресси-рования; ПСА — простатический специфический антиген; DDR — ответ на повреждение ДНК.
Note. RR — response rate; FA — full answer; OS — overall survival; PFS — progression-free survival; PSA — prostate-specific antigen; DDR — DNA damage response.
со cv
JN
cv
CS
u <
u
CO
cv
со cv
JN
îv
CS
u «
u
со cv
постановки диагноза уже имеют позднюю стадию. Поэтому требуется системное лечение [27, 28]. Из-за того что НЭРПЖ очень плохо отвечает на АДТ, общепризнанными методами лечения считаются лучевая терапия и химиотерапия [28]. В целом подходы к лечению больных НЭРПЖ схожи с таковыми у пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Для лечения пациентов с НЭРПЖ обычно используется комбинированная химиотерапия на основе цисплатина [29, 30]. Сравнение схем химиотерапии карбоплатина и доцетаксела в 1-й линии и этопозида и цисплатина во 2-й линии свидетельствует о высокой частоте ответа (65,4 и 33,8 % соответственно), но медиана общей выживаемости составила всего 16 мес [31]. В исследовании доксорубицина в комбинации с циспла-тином и этопозидом частота ответа составила 61 %, но с учетом высокой токсичности (нейтропения III или IV степени — 100 %, тромбоцитопения — 66 %, мукозит — 21 % и инфекция — 68 %) данная схема не была рекомендована для рутинного назначения [30]. Топотекан является стандартом 2-й линии терапии мелкоклеточного рака легкого. Однако активность топотекана при внеле-гочной НЭК очень ограничена [32]. Блокада иммунных контрольных точек показала многообещающую активность при нескольких типах НЭК, включая мелкоклеточный рак легкого [33], карциному из клеток Меркеля [34, 35], а также НЭК поджелудочной железы [36] и шейки матки [37]. Хороший ответ на комбинированную блокаду иммунных контрольных точек ипилимумабом и ниволумабом в течение более 6 мес наблюдался и у пациентов с НЭРПЖ [27].
Данные исследуемые группы были немногочисленными, a частота нежелательных явлений — высокой. Поэтому четких рекомендаций назначения 1-й и последующих линий химиотерапии не установлено.
В связи с ограниченной возможностью выбора лекарственной терапии проводились клинические исследования по эффективности применения иммунотерапии при НЭО различных локализаций, в том числе предстательной железы. В рамках исследования II фазы (NCT03179410) в Университете Дьюка изучалась эффективность авелума-ба с ингибитором PD-L1 при НЭРПЖ. Установлено, что при лечении рака предстательной железы ингибиторы иммунных контрольных точек малоэффективны.
Рак предстательной железы является гетерогенным заболеванием, при котором эффективность применения только одного вида лекарственного препарата очень низкая. Поэтому исследуются новые подходы к подбору комбинированного лечения. Следует отметить, что некоторые из них еще проходят клинические испытания, такие как кабазитаксел + карбоплатин + предни-золон + олапариб. Препараты, которые в настоящее время исследуются, включают моноклональное антитело к DLL3 рокальпитузумаб, ингибитор AURKA али-сертиб и ингибитор EZH2 таземетостат. Несколько комбинаций приведены в таблице.
Общая выживаемость пациентов с НЭРПЖ схожа с таковой у пациентов с мелкоклеточным раком других локализаций. При этом средняя выживаемость больных составляет 5—17 мес. Менее чем в 5 % случаев она может достигать более 24 мес [10]. Большинство пациентов умирают в течение первых 2 лет после постановки диагноза, что составляет примерно 25 % смертей от КРРПЖ [38]. При анализе показателей выживаемости на основе базы данных наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) было установлено, что медиана общей выживаемости в когорте пациентов с НЭРПЖ составила 9 мес (95 % доверительный интервал 8—10 мес) [28].
Клинический случай
В условиях Республиканского клинического онкологического диспансера Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала (Казань) в 2021 г. были выявлены 454 первичных пациента с диагнозом «рак предстательной железы», у 3 из них выставлен диагноз НЭРПЖ. Ввиду тяжелого соматического статуса и сопутствующей патологии 2 пациента не подлежали специализированному лечению, период наблюдения за ними составил 2,5мес.
У пациента A., 1963года рождения, был диагностирован НЭРПЖIVстадии (T4NxM1) с метастазами в забрюшин-ные, внутрибрюшинные, подвздошные лимфатические узлы. Результат иммуногистохимического исследования: опухолевые клетки экспрессируют CKpan, CD56, b-синаптофи-зин; Ki-67около 60 %. Выставлен диагноз: мелкоклеточный рак предстательной железы. Уровень ПСА составил 0,55 нг/мл, CGA - 257,55 нг/мл, NSE - 19,34 нг/мл.
Пациент получил 9 курсов полихимиотерапии по схеме этопозид + цисплатин. На фоне проведенного лечения наблюдалась стабилизация процесса. Однако ввиду поздней стадии и прогрессирования заболевания пациент скончался через 12 мес после постановки диагноза.
Нейроэндокринный рак предстательной железы является агрессивным типом рака предстательной железы, который может возникать de novo или проявляться на более поздних стадиях заболевания как механизм резистентности к проводимой гормонотерапии.
Имеющиеся в настоящее время данные показывают, что при определенных условиях, таких как получение новых высокоэффективных препаратов, нацеленных на рецепторы, клетки аденокарциномы могут приобретать маркеры НЭО и терять экспрессию рецепторов андрогена, тем самым трансдифференциру-ясь в клетки НЭРПЖ [39]. Эти новообразования, как правило, являются более агрессивными, диагностируются на поздних стадиях и плохо поддаются гормональной терапии [40, 41].
Механизм, с помощью которого клетки аденокар-циномы приобретают фенотип НЭО, до сих пор полностью не изучен. Необходимы дополнительные исследования, чтобы улучшить понимание этой тенденции и тактику лечения таких пациентов.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старин-ского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. ПА. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с. Malignant tumors in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shakhzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2021. 252 p. (In Russ.).
2. Aggarwal R., Zhang T., Small E.J., Armstrong A.J. Neuroendocrine prostate cancer: subtypes, biology, and clinical outcomes. J Natl Compr Canc Netw 2014;12(5):719-26.
DOI: 10.6004/jnccn.2014.0073
3. Nagtegaal I.D., Odze R.D., Klimstra D. et al. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology 2020;76(2):182-8. DOI: 10.1111/его.13975
4. Zhang Q., Han Y., Zhang Y. et al. Treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer: a clinicopathological and immunohistochemical analysis of 94 cases. Front Oncol 2021;10:571308. DOI: 10.3389/fonc.2020.571308
5. Hirano D., Okada Y., Minei S. et al. Neuroendocrine differentiation in hormone refractory prostate cancer following androgen deprivation therapy. Eur Urol 2004;45(5):586-92.
DOI: 10.1016/j.eururo.2003.11.032
6. Aggarwal R., Huang J., Alumkal J.J. et al. Clinical and genomic characterization of treatment-emergent small-cell neuroendocrine prostate cancer: a multi-institutional prospective study. J Clin Oncol 2018;36(24):2492-503. DOI: 10.1200/JCO.2017.77.6880
7. Abida W., Cyrta J., Heller G. et al. Genomic correlates of clinical outcome in advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116(23):11428-36. DOI: 10.1073/pnas.1902651116
8. Bluemn E.G., Coleman I.M., Lucas J.M. et al. Androgen receptor pathway-independent prostate cancer is sustained through FGF signaling. Cancer Cell 2017;32(4):474-89.
DOI: 10.1016/j.ccell.2017.09.003
9. Beltran H., Prandi D., Mosquera J.M. et al. Divergent clonal evolution of castration-resistant neuroendocrine prostate cancer.
Nat Med 2016;22(3):298-305. DOI: 10.1038/nm.4045
10. Umar S.A., Maclenna G.T. Small cell carcinoma of the prostate. J Urol 2009;181(2):838-9. DOI: 10.1038/nrurol.2014.21
11. Barcons L.A.L. Small cell neuroendocrine carcinoma of the prostate: are heterotransplants a better experimental model?
Asian J Androl 2010;12(3):308-14. DOI: 10.1038/aja.2009.68
12. Beltran H., Tagawa S.T., Park K. et al. Challenges in recognizing treatment-related neuroendocrine prostate cancer. Clin Oncol 2012;30(36):386-9. DOI: 10.1200/JCO.2011.41.5166
13. Beltran H., Rickman D.S., Park K. et al. Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets. Cancer Discov 2011;1(6):487-95.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-11-0130
14. Hu C.D., Choo R., Huang J. Neuroendocrine differentiation
in prostate cancer: a mechanism of radioresistance and treatment failure. Front Oncol 2015;5:90. DOI: 10.3389/fonc.2015.00090
15. Patel G.K., Chugh N., Tripathi M. Neuroendocrine differentiation of prostate cancer-an intriguing example of tumor evolution at play. Cancers (Basel) 2019;11(10):1405. DOI: 10.3390/cancers11101405
16. Аничков Н.М., Плотникова Н.А. О морфологии и классификации опухолеподобных поражений и pака предстательной железы. Архив патологии 2001;(5):44-50.
Anichkov N.M., Plotnikova N.A. About morphology and classification of tumor-like and malignant prostatic lesions. Arkhiv patologii = Pathology Archive 2001;(5):44-50. (In Russ.).
17. Zhang Y., Zheng D., Zhou T. et al. Androgen deprivation promotes neuroendocrine differentiation and angiogenesis through CREB-
EZH2-TSP1 pathway in prostate cancers. Nat Commun 2018;9(1):4080. DOI: 10.1038/s41467-018-06177-2
18. Puca L., Vlachostergios P.J., Beltran H. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: emerging biology, models, and therapies. Cold Spring Harb Perspect Med 2019;9(2):30593.
DOI: 10.1101/cshperspect.a030593
19. Montironi R., Cimadamore A., Lopez-Beltran A. et al. Morphologic, molecular and clinical features of aggressive variant prostate cancer. Cells 2020;9(5):1073. DOI: 10.3390/cells9051073
20. Mahal B.A., Yang D.D., Wang N.Q. et al. Clinical and genomic characterization of low-prostate-specific antigen, high-grade prostate cancer. Eur Urol 2018;74(2):146-54. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.01.043
21. Wang J., Xu W., Mierxiati A. et al. Low-serum prostate-specific antigen level predicts poor outcomes in patients with primary neuroendocrine prostate cancer. Prostate 2019;79(13):1563—71. DOI: 10.1002/pros.23878
22. Helpap B., Kollermann J., Oehler U. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinomas: histogenesis, biology, clinical relevance, and future therapeutical perspectives. Urol Int 1999;62:133-8. DOI: 10.1159/000030376
23. Marcus D.M., Goodman M., Jani A.B. et al. A comprehensive review of incidence and survival in patients with rare histological variants of prostate cancer in the United States from 1973 to 2008. Prostate Cancer Prostatic Dis 2012;15(3):283-8.
DOI: 10.1038/pcan.2012.4
24. Shimamura T., Kurauchi T., Sakanaka K. et al. Clinical investigation of neuroendocrine differentiation in prostate cancer. J Clin Oncol 2020;38:138. DOI: 10.1200/jco.2020.38.6_suppl.138
25. Hvamstad T., Jordal A., Hekmat N. et al. Neuroendocrine serum tumour markers in hormone-resistant prostate cancer. Eur Urol 2003;44(2):215-6. DOI: 10.1016/s0302-2838(03)00257-4
26. Spetsieris N., Boukovala M., Patsakis G. et al. Neuroendocrine and aggressive-variant prostate cancer. Cancers (Basel) 2020;12(12):3792. DOI: 10.3390/cancers12123792
27. Apostolidis L., Nientiedt C., Winkler E.C. et al. Clinical characteristics, treatment outcomes and potential novel therapeutic options for patients with neuroendocrine carcinoma of the prostate. Oncotarget 2019;10(1):17-29. DOI: 10.18632/oncotarget.26523
28. Zhu J., Liang X., Wu D. et al. Clinicopathological characteristics and survival outcomes in neuroendocrine prostate cancer:
a population-based study. Medicine (Baltimore) 2021;100(15):25237. DOI: 10.1097/MD.0000000000025237
29. Vlachostergios P.J., Papandreou C.N. Targeting neuroendocrine prostate cancer: molecular and clinical perspectives. Front Oncol 2015;5:6. DOI: 10.3389/fonc.2015.00006
30. Papandreou C.N., Daliani D.D., Thall P.F. et al. Results of a phase II study with doxorubicin, etoposide, and cisplatin in patients with fully characterized small-cell carcinoma of the prostate. J Clin Oncol 2002;20(14):3072-80. DOI: 10.1200/JCO.2002.12.065
31. Culine S., El Demery M., Lamy P.J. et al. Docetaxel and cisplatin in patients with metastatic androgen independent prostate cancer and circulating neuroendocrine markers. J Urol 2007;178:844-8. DOI: 10.1016/j.juro.2007.05.044
32. Apostolidis L., Bergmann F., Jäger D., Winkler E.C. Efficacy of topotecan in pretreated metastatic poorly differentiated extrapulmonary neuroendocrine carcinoma. Cancer Med 2016;5(9):2261-7. DOI: 10.1002/cam4.807
33. Antonia S.J., Lopez-Martin J.A., Bendell J. et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016;17(70):883-95. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30098-5
34. Kaufman H.L., Russell J., Hamid O. et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma:
со cv
JN
cv
CS
u <
u
CO
cv
a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(10):1374-85. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30364-3
35. Nghiem P.T., Bhatia S., Lipson E.J. et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med 2016;374(26):2542-52. DOI: 10.1056/NEJMoa1603702
36. Ugwu J.K., Nwanyanwu C., Shelke A.R. Dramatic response of a metastatic primary small-cell carcinoma of the pancreas
to a trial of immunotherapy with nivolumab: a case report. Case Rep Oncol 2017;10(2):720-5. DOI: 10.1159/000479315
37. Paraghamian S.E., Longoria T.C., Eskander R.N. Metastatic small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix treated with the PD-1 inhibitor, nivolumab: a case report. Gynecol Oncol Res Pract 2017;4:3. DOI: 10.1186/s40661-017-0038-9
38. Conteduca V., Oromendia C., Eng K.W. et al. Clinical features of neuroendocrine prostate cancer. Eur J Cancer 2019;121:7-18. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.08.011
39. Wang Z.A., Toivanen R., Bergren S.K. et al. Luminal cells are favored as the cell of origin for prostate cancer. Cell Rep 2014;8(5):1339-46.
DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.002
40. Mosca A., Berruti A., Russo L. et al. The neuroendocrine phenotype in prostate cancer: basic and clinical aspects.
J Endocrinol Invest 2005;28(11 Suppl):141-5.
41. Komiya A., Suzuki H., Imamoto T. et al. Neuroendocrine differentiation in the progression of prostate cancer. Int J Urol 2009:6(2):37-44. DOI: 10.1111/j.1442-2042.2008.02175.x
Вклад авторов
С.З. Сафина: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа;
А.З. Исянгулова: разработка дизайна исследования, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи. Authors' contributions
S.Z. Safina: developing the research design, obtaining data for analysis;
A.Z. Isyangulova: developing the research design, analysis of the obtained data, reviewing of publications of the article's theme, article writing. ORCID авторов / ORCID of authors
А.З. Исянгулова / A.Z. Isyangulova: https://orcid.org/0000-0001-8570-9921
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациент подписал информированное согласие на публикацию своих данных. Compliance with patient rights. The patient gave written informed consent to the publication of his data.
CO
cv
JN
cv
es
u <
u
со cv
Статья поступила: 09.09.2022. Принята к публикации: 06.06.2023. Article submitted: 09.09.2022. Accepted for publication: 06.06.2023.
