Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 6). Нейроэндокринные опухоли желчного пузыря и внепеченочных желчных путей

Пинский Семен Борисович; Белобородов Владимир Анатольевич; Батороев Юрий Климентьевич; Дворниченко Виктория Владимировна

научные обзоры

нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 6). нейроэндокринные опухоли желчного пузыря и внепеченочных желчных путей

Семен Борисович Пинский1, Владимир Анатольевич Белобородое1, Юрий Климентьевич Батороев2, Виктория Владимировна Дворниченко1,2 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра общей хирургии с курсом урологии, зав. - д.м.н., проф. В.А. Белобородов, кафедра онкологии и лучевой терапии, зав. - д.м.н., проф. В.В. Дворниченко; 2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра онкологии, зав. - д.м.н., проф. В.В. Дворниченко)

Резюме. В представленной статье описаны современные литературные данные относительно заболеваемости нейроэндокринными неоплазиями желчного пузыря и внепеченочных желчевыводящих путей. Приведена современная классификации этой патологии. Описаны известные клинические проявления, возможности современных методов диагностики этих заболеваний. Кроме того, приведены сведения об основных принципах лечения и прогнозе при нейроэндокринной патологии.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки, смешанная аденонейроэндокринная карцинома, карциноид.

gastrointestinal neuroendocrine tumors (report 6). neuroendocrine tumors of the gallbladder and EXTRAHEpatic bile ducts

S.B. Pinsky1, V.A. Beloborodov1, J.K. Batoroev2, V.V. Dvornichenko1-2 ('Irkutsk State Medical University; 2Irkutsk State Academy of Continuing Education, Russia)

Summary. In the present article modern literary data on incidence of neuroendocrine neoplasia of gall bladder and extra hepatic bile-excreting ways is described. The modern classifications of this pathology is presented. The known clinical manifestations, possibilities of modern methods of diagnosis of these diseases are described. Besides, data on the basic principles of treatment and the forecast in neuroendocrine pathology are provided. Key words: neuroendocrine tumors, gallbladder, extrahepatic bile ducts.

Эпидемиология

Злокачественные опухоли желчного пузыря (ЖП) и внепеченочных желчных путей (ВЖП), которые в 8090% представлены аденокарциномами, занимают 5-6 место или около 4% в структуре всех злокачественных опухолей органов пищеварительного тракта. По данным исследовательской программы SEER Национального института рака в США с 1985 по 2005 гг. рак ЖП составлял 0,9 на 100 000 у мужчин и 1,6 на 100 000 у женщин (соответственно 0,16% и 0,39%) от всех случаев рака у мужчин и женщин [17]. Считается, что это заболевание чаще встречается в странах с высокой распространенностью желчнокаменной болезни.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) ЖП и ВЖП встречаются очень редко среди других новообразований этой локализации. В серии из 8305 случаев кар-циноидов различных локализаций, только в 19 (0,2%) они обнаружены в ЖП и в 1 (0,01%) - в ВЖП [35]. По сводным данным программы SEER было выявлено 221 случай карциноидной опухоли и мелкоклеточной ней-роэндокринной карциномы ЖП и ВЖП [4].

В доступной отечественной литературе мы не встретили сообщений, посвященных НЭО этой локализации. Рак желчевыводящей системы считается редким заболеванием для России (1-5 случаев на 100 000 жителей). На фоне значительного количества выполняемых в общехирургических учреждениях оперативных вмешательств по поводу острых и хронических заболеваний билиарной системы и выявляемых при этом злокачественных новообразований, частота диагностики НЭО, надо полагать, не соответствует реальной действительности. Это обусловлено недостаточной информированностью практических врачей о клинической картине заболевания, и что особенно важно, трудностями морфологической верификации диагноза в связи с низкой доступностью комплекса современных гормональных,

иммуно-гистохимических, молекулярно-генетических исследований. Наряду со сравнительной редкостью этих новообразований, о низком уровне их выявляемо-сти свидетельствуют данные даже специализированных клиник, располагающих значительном опытом хирургического лечения онкологических и эндокринных заболеваний. Так, в РОНЦ им. Н.Н. Блохина среди 148 оперированных больных с опухолями пищеварительной системы ни в одном случае не было выявлено НЭО ЖП или ВЖП [1]. В МОНИКИ среди 436 морфологически верифицированных НЭО различных локализаций у больных, оперированных в ведущих лечебных учреждениях Москвы, только в 1 случае выявлена опухоль в желчных протоках [2].

В Иркутском областном онкологическом диспансере среди находившихся на обследовании и лечении в 20052014 гг. 168 больных с НЭО пищеварительной системы, только в одном случае (0,6%) была диагностирована НЭО внепеченочных желчных протоков.

Классификация

В последней редакции Международной гистологической классификации опухолей пищеварительной системы ВОЗ, 2010 (WHO Classification of Tumours of the Digestive System), которая в настоящее время является

Таблица 1

Классификация НЭН желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков по ВОЗ [29]

1. Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид) 8240/3

НЭО G2 8249/3

2. Нейроэндокринная карцинома (НЭК) 8246/3

Крупноклеточная НЭК 8013/3

Мелкоклеточная НЭК 8041/3

3. Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (САНЭК) 8244/3

4. Бокаловидноклеточный карциноид 8243/3

5. Тубулярный карциноид 8245/1

общепринятой, отдельно представлена классификация НЭО ЖП и ВЖП, основанная на гистологической диф-ференцировке опухоли и степени злокачественности -G1, G2, G3 (табл. 1).

Предыдущие классификации ВОЗ (1980, 2000, 2004 гг.) и терминологические определения, которые считались прогрессивными для своего времени, в последнее десятилетие подверглись существенным изменениям. В классификации ВОЗ (2000) ранее общепризнанный термин «карциноид» был заменен определением «эндокринная опухоль» и «эндокринный рак». В классификации ВОЗ (2010) предложено определение «нейро-эндокринная опухоль» и «нейроэндокринный рак», а для обозначения всей группы опухолей данного типа термин «нейроэндокринная неоплазия» (НЭН). Термин «карциноид» в последней классификации применяется как синоним высокодифференцированных НЭО, имеющих низкую степень злокачественности (НЭО G1). В классификацию ВОЗ (2010) вошли ранее разработанная Европейским обществом по изучению нейроэндо-кринных опухолей (ENETS, 2006) система определения степени злокачественности (Grade, G) и Американским объединенным комитетом по онкологии (AJCC, 2009) система TNM-стадирования [8,26,27,45]. В связи с редкостью НЭО ЖП и ВЖП для них отсутствует классификация по системе TNM и стадиям, а для практического применения рекомендуется использовать классификации для аденокарцином этой локализации.

В классификации ВОЗ (2010) с учетом степени злокачественности все опухоли нейроэндокринного происхождения разделены на 3 группы в зависимости от степени дифференцировки (митотического индекса) и пролиферативной активности опухоли (индекса пролиферации Ki67) (табл. 2).

Таблица 2 Классификация НЭО по степени злокачественности

Степень Число митозов Индекс Ki67,

злокачественности на 10 полей %

Grade зрения (п/зр)

G1 менее 2 2 и менее

G2 от 2 до 20 от 3 до 20

G3 более 20 более 20

Наряду с этими показателями, в комплексе критериев злокачественности НЭО учитываются размеры первичной опухоли, наличие очагов некроза, инвазии локальной и в окружающие органы, регионарных и отдаленных метастазов. Определение степени злокачественности позволяет стратифицировать НЭО в отношении прогноза их клинического течения и выбора лечебной тактики [26,46].

В соответствии с последней классификацией выделяют высокодифференцированные НЭО низкой и умеренной степени злокачественности - С1, С2 и низко-дифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) высокой степени злокачественности - С3 (эта группа включает мелкоклеточные и крупноклеточные новообразования). Отдельно выделены смешанные аде-нонейроэндокринные карциномы (САНЭК), бокало-видноклеточный и тубулярный карциноиды [8,27,28].

НЭО представлены высоко- и умеренно дифференцированными опухолями с преимущественно нейроэн-докринной дифференцировкой.

НЭО с низкой степенью злокачественных потенций (С1) - высокодифференцированная опухоль с «доброкачественным» течением в пределах ЖП или ВЖП, без ангиоинвазии и периневральной инвазии, размерами < 2 см в диаметре, < 2 митозов в 10 п/зр, < 2% Ю67 - положительных клеток опухоли. НЭО С1 (карциноид) с региональными и отдаленными метастазами, признаками местной агрессии, включая инвазию всей стенки и нейральную инвазию. интерпретируется как злокачественный карциноид.

НЭО с умеренной степенью злокачественных потенций (С2) - умеренно-дифференцированная опухоль с неопределенным течением в пределах ЖП или ВЖП, размерами > 2 см в диаметре, 2-20 митозов в 10 п/зр, индекс Ю67 = 3-20%, с наличием ангиоинвазии и периневральной инвазии. Клетки НЭО ЖП иммунореактивны к синаптофизину, хромогранину А, кератину, нейрон-специфической энолазе и к некоторым гормонам - се-ротонину, гастрину, соматостатину и панкреатическому полипептиду [5,7,16,30,32,48].

НЭК - агрессивная опухоль высокой степени злокачественности, с выраженной местной инвазией и/или метастазами. При них определяются более 20 митозов в 10 полях зрения, 20% Ю67 положительных клеток опухоли. НЭК из крупных клеток - агрессивная опухоль высокой степени злокачественности, характеризуется интенсивным ростом с частым образованием структур типа «розеток». Для них характерны везикулярные ядра с крупными ядрышками; клетки экспрессируют кератин, хромогранин А, синаптофизин, Ю67 более 50%. НЭК из мелких клеток, образующих компактные гнезда и диффузные комплексы неправильной формы, часто с выраженным центральным некрозом. Клетки опухоли позитивны к синаптофизину и нейроспецифической энолазе, экспрессируют эпителиальный мембранный антиген, кератин и карциноэмбриональный антиген. Некоторые клетки могут выделять серотонин, сомато-статин и АКТГ [3,39].

САНЭК - это двухкомпонентная опухоль из участков аденокарциномы и нейроэндокринной дифферен-цировки, каждый из этих компонентов занимает не менее 30% ткани опухоли. Часто их ошибочно диагностируют как НЭО. Они прогрессируют как аденокарцино-мы. Компонент аденокарциномы обычно тубулярный или папиллярный из клеток цилиндрической формы, бокаловидных клеток и иногда клеток Панета. Эти опухоли формируют солидные и/или трабекулярные структуры из аргирофильных клеток, иммунопозитивных к хромогранину А, серотонину, гастрину, нейроспецифи-ческой энолазе [12,39,47].

Бокаловидноклеточный карциноид состоит из большого или преобладающего числа бокаловидных клеток опухоли. Тубулярный карциноид состоит преимущественно из тубулярных структур, образованных клетками опухоли.

Все типы НЭН примерно в 4 раза чаще расположены в ЖП, чем в ВЖП [13,35,51]. НЭО ЖП и ВЖП встречаются одинаково часто у мужчин и женщин, средний возраст составляет 60 лет. НЭК составляют 4% от всех злокачественных опухолей ЖП, в отличие от НЭО чаще встречаются у женщин (соотношение мужчин и женщин составляет 1:1,8), средний возраст составляет 65 лет [4,39].

НЭО и НЭК могут локализоваться в любой части ЖП (дна, тела, шейки). НЭО ВЖП выявляются в любом отделе на протяжении билиарного тракта, включая общий печеночный проток - 33%, пузырный проток - 11% и общий желчный проток - 58%. Чаще отмечается локализация опухоли в месте слияния правого и левого печеночных протоков, общего и пузырного протоков или в дистальном отделе общего желчного протока [9,43,44]. Для НЭК ВЖП наиболее распространенным местом локализации является дистальный отдел общего желчного протока и только в одном случае опухоль обнаружена в пузырном протоке [18,49].

Факторы риска развития

Причина развития НЕО Жп остается неизвестной, однако, связь развития опухоли с хроническим воспалением считается очевидной, в частности, камни ЖП обнаруживаются в 70-80% случаев. Низкодифференцированная мелкоклеточная НЭК ЖП часто сочетается с желчными камнями [41]. Рак ВЖП чаще ассоциируется с первичным склерозирующим хо-лангитом, опухолевой трансформацией холангиоцитов, к факторам риска развития заболевания относят холе-

дохолитиаз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, врожденные аномалии желчных протоков.

Клинические особенности

НЭО ЖП обычно одиночные (множественные бывают редко), в основном меньше 2 см в диаметре (чаще 0,3-0,5 см), серовато-белого или желтого цвета в виде узловатых или полиповидных («висячие» на ножке) образований в подслизистом слое, иногда инфильтрируют мышечный слой оболочки в любой части ЖП [23,32,40]. НЭО размерами 0,3-0,5 см могут быть легко обнаружены во время эндоскопической холецистэктомии [42].

НЭО ВЖП в среднем имеют размеры около 2 см (от 1,1 до 5,4 см), располагаются в подслизистом слое в виде узловатого или полиповидного образования, обычно четко очерчены, но могут инфильтрировать стенки протоков и грубо напоминать папиллярные опухоли или первичную аденокарциному желчных протоков [13,19,33,50].

НЭО ЖП и ВЖП чаще бывают спорадическими, но могут ассоциироваться с синдромом Гиппель-Линдау (von Hippel-Lindau) - аутосомно-доминантный цере-броретинальный ангиоматоз, предрасполагающий к образованию различных злокачественных и доброкачественных опухолей. НЭО, ассоциированные с этим синдромом, лучше поддаются лечению, чем спорадические [30,37,48,50]. НЭО ЖП и ВЖП могут также сочетаться с синдромом МЭН-1 [7,43]. Приводятся редкие наблюдения первичных функционирующих гастрин-продуцирующих НЭО (гастрином) общего желчного протока с синдромом Золлингера-Эллисона [10,21,34,43].

НЭК включает мелко- и крупноклеточные варианты. Мелкоклеточный низкодифференцированный нейроэндокринный рак чаще наблюдается в ЖП, чем в ВЖП [33]. НЭК и САНЭК ЖП и ВЖП могут быть крупными (в среднем 3 см), часто имеют полиповидную форму могут диффузно инфильтрировать стенку ЖП или ВЖП, вовлекая в процесс печень и другие ткани [20,24,25,31,33,39]. Описаны случаи гормонального синдрома Кушинга в сочетании с АКТГ-продуцирующей мелкоклеточной НЭК ЖП [29].

На ранних стадиях заболевания НЭО ЖП протекают малосимптомно. Первыми клиническими проявлениями являются монотонные стойкие тупые боли в правом подреберье, отрыжка горечью. Эти боли трудно отличить от проявлений калькулезного холецистита, с которым НЭО часто сочетаются, в связи с чем они в большинстве случаев выявляются случайно во время холецистэктомии. В дальнейшем при прогрессирова-нии опухолевого процесса присоединяется желтуха, ухудшение аппетита, диспептические расстройства, слабость, похудание. В прогностическом плане наиболее неблагоприятным считается появление желтухи. На запущенность онкопроцесса указывают также анемия и асцит.

При НЭО ВЖП в начальных стадиях заболевания характерно отсутствие специфической симптоматики. Обычно проявляются в виде колик или безболевой обструктивной желтухой. В связи с малым диаметром желчных протоков, признаки обструктивной желтухи появляются уже при небольших размерах опухоли. Развивается выраженная в различной степени желтуха, кожный зуд, отсутствие аппетита, потеря массы тела, постоянные ноющие боли в эпигастральной области.

Злокачественное поведение НЭО определяется наличием регионарных или отдаленных метастазов и/или признаками локального агрессивного роста, включая инвазию в мышечный слой и нейроинвазию [5,6,38]. Риск развития злокачественности во многом зависит от размеров опухоли. НЭО размерами 0,3-0,5 см обычно не метастазируют. Опухоли размерами более 2 см нередко выходят за пределы ЖП, распространяются на ткани печени и гепатодуоденальную связку с вовлечением внепеченочных желчных протоков. НЭО ЖП дают регионарные метастазы в 44%, отдаленные - в 11% Примерно 1/3 пациентов с НЭО ВЖП уже имеют метастазы в момент постановки диагноза [11,35]. При НЭК как мелкоклеточном, так и крупноклеточном, прогноз неблагоприятный. Для них характерен агрессивный рост, а в 40-50% случаев НЭК в момент диагностики заболевания имеются метастазы [14].

В настоящее время морфологический диагноз НЭО основывается на гистологических критериях, включенных в классификацию опухолей пищеварительной системы, разработанную ВОЗ в 2010 г. Морфологическое заключение о степени злокачественности основывается на степени дифференцировки опухоли, иммунофеноти-пе клеток и определении степени злокачественности (О) с указанием абсолютных значений индексов митотиче-ской и пролиферативной активности клеток (Ю67).

Лечение и прогноз

Хирургическое лечение является единственным при этих локализациях НЭО [15,22]. При невозможности удалить первичную опухоль выполняются билиодиге-стивные анастомозы. Декомпрессия ВЖП при развитии механической желтухи может продлить жизнь больному и создает условия для проведения химиотерапии. Противоопухолевая химиотерапия не показана в условиях нарушенной дренажной функции желчевыводя-щей системы, осложнившейся механической желтухой. Мелкоклеточные НЭК ЖП и ВЖП хорошо реагируют на химиотерапию и лучевую терапию, что позволяет увеличить продолжительность жизни [14].

Приводимые данные о 5-летней выживаемости после проведенного хирургического лечения весьма вариабельны - от 60 до 100% [36].

Таким образом, НЭО билиарного тракта встречаются очень редко, потому систематического их описания в отечественной литературе не встречается. На сегодня разработаны классификации этих заболеваний, описана клиническая картина, принципы морфологической диагностики. Имеются данные о современных подходах к хирургическому, химиотерапевтическому и лучевому лечению.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 19.05.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. ДелекторскаяВ.В., КушлинскийН.Е. Нейроэндокринные опухоли пищеварительнойсистемы:морфологическийспектр и клеточная пролиферация (Ki67) // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2013. - №5. - С.28-37.

2. Гуревич Л.Е., Казанцева И.А., Корсакова Н.А. Проблемы и достижения в современной морфологической диагностике нейроэндокринных опухолей: собственный опыт // Современные аспекты хирургической эндокринологии. -

Ижевск, 2009. - С.69-71.

3. Albores-Saavedra J.,Henson D., Moran-Portela D., et al. Cribriform carcinoma of the gallbladder: a clinicopathologic study of 7 cases // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - Vol. 32. - P.1694-1698.

4. Albores-Saavedra J., Batich K., Hossain S., et al. Carcinoid tumors and small cell carcinomas of the gallbladder and extrahepatic bile ducts: a comparative study based on 221 cases

from the SEER program // Ann. Diagn. Pathol. - 2009. - Vol. 13.

- P.378-383.

5. Angeles-Angeles A., Quintanilla-Martinez L., Larriva-Sahd J. Primary carcinoid ofthe common bile duct. Immunohistochemical characterization of a cases and review of the literature // Am. J. Clin. Pathol. - 1991. - Vol. 96. - P.341-344.

6. Anjaneyulu V., Shankar-Swarmalatha G., Rao S. Carcinoid tumor of the gall blader // Ann. Diagn. Pathol. - 2007. - Vol. 11.

- P.113-116.

7. Barone G., Shaefer R., Counce J., Eidt J. Gallbladder and gastric argyrophil carcinoid associated with a case of ZollingerEllison syndrome // Am. J. Gastroenterol. - 1992. - Vol. 87. -P.392-394.

8. Bosman E., Carneiro F., Hruban R., Theise N. WHO Classification of Tumors of the Digestive System - Lyon: IARC, 2010.

9. Chaberlain R., Blumgart L. Carcinoid tumors of the extrahepatic bile duct. A rare cause of malignant billiary obstruction // Cancer. - 1999. - Vol. 86. - P.1959-1965.

10. Ellison E., Johnson J. The Zollinger-Ellison syndrome: a comprehensive review of histological, scientific, and clinical considerations // Curr. Probl. Surg. - 2009. - Vol. 46. - P.13-16.

11. El Rassi Z., Mohsine R., Berger F. Endocrine tumors of the extrahepatic bile ducts. Pathological and clinical aspects, surgical management and outcome // Hepatogastroenterology. - 2004. -Vol. 51. - P.1295-1300.

12. Eriguchi N., Aoyagi S., Noritomi T., et al. Adenoendocrine cell carcinoma of the gallbladder // J. Hepatobillary Pancreat. Surg. - 2000. - Vol. 7. - P.97-101.

13. Ferrone C., Tang L., D'Angelica M., et al. Extrahepatic bile duct carcinoid tumors: malignant billiary obstruction with a good prognosis // J. Am. Coll. Surg. - 2007. - Vol. 205. - P.357-361.

14. Fujii H., Aotake T., Horiuchi T., et al. Small cell carcinoma of the gallbladder: a case report and review of 53 cases in the literature // Hepatogastroenterology. - M., 2001. - Vol. 48. -P.1588-1593.

15. Gusani N., Marsh J., Nalesnik M., et al. Carcinoid of the extrahepatic bile duct: a case report with longterm follow-up and review of literature // Am. Surg. - 2008. - Vol. 74. - P.87-90.

16. Heymann M., Fiche M., Dubois-Gordeeff A., et al. Endocrine cell carcinoma (carcinoid tumor) of the gallbladder producing pancreatic polypeptide and somatostatin // Histopathology. -1997. - Vol. 30. - P.606-607.

17. Horner M., Ries L., Krapcho M., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006, National Cancer Institute Bethesda //http://seer.cancer.gov/csr/1975-2006/.

18. Hosonuma K., Sato K., Honma M., et al. Small-cell carcinoma of the extrahepatic bile duct: a case report and review of the literature // Hepatol.Int. - 2008. - Vol. 2. - P.129-132.

19. Hubert C., Sempoux C., Berquin A., et al. Bile duct carcinoid tumors: an bncommon disease but with a good prognosis? // Hepatogastroenterology. - 2005. - Vol. 52. - P. 1042-1047.

20. Jun S., Lee J., Han J., Choi B. High-grade neuroendocrine carcinomas of the gallbladder and bile duct: report of four cases with pathological correlation // J. Comput. Assist. Tomogr. - 2006.

- Vol. 30. - P.604-609.

21. Ito T., Cadiot G., Jensen R. Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly difficult // World J. Gastroenterol. - 2012.

- Vol. 18. №39. - P.5495-5503.

22. Iype S., Mirza T., Propper D., et al. Neuroendocrine tumors of the gallbladder: three cases and a review of the literature // Postgrad Med. - 2009. - Vol. 85. - P.213-218.

23. Kaiho T., Tanaka T., Tsuchiga S., et al. A case of classical carcinoid tumor of the gallbladder: review of the Japanese publisched works // Hepatogastroenterology. - 1999. - Vol. 46.

- P.2189-2195.

24. Khunamornpong S., Lerwil M., Siriaunkgul S., et al. Carcinoma of extrahepatic bile ducts and gallbladder metastatic to the ovary: a report of 16 cases // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2008.

- Vol. 27. - P.366-379.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

25. Kim S., Park Y., Yoon D., et al. Composite neuroendocrine and adenocarcinoma of the common bile duct associated with clonorchis sinensis:a case report // Hepatogastroenterology. -2000. - Vol. 47. - P.942-944.

26. Klimstra D., Modlin I., Cappola D., et al. The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumours. A Review of Nomenclature, Grading and Staging System // Pancreas. - 2010. -Vol. 39. №6. - P.707-712.

27. Klimstra D., Modlin I., Adsay N., et al. Pathology Reporting ofNeuroendocrine Numors: Application ofthe Delphic Consensus

Process to the Development of a Minimum Pathology Data Set // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34. №3. - P.300-313.

28. Kloppel G. Classificationand pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms // Endocr. Relat. Cancer. - 2011. - Vol. 18. - P.1-16.

29. Komminoth P., Rindi G., Arnold R., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gallbladder and extrahepatic bile ducts // In. Bosman F., et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - IARC, Lyon. - 2010. - P.274-276.

30. Konishi E., Nakashima Y., Smyrk T., Masuda S. Clear cell carcinoid tumor of the gallbladder. A case without von Hippel-Lindau disease // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2003. - Vol. 127. -P.745-747.

31. Kuraoka K., Taniyama K., Fujitaka T., et al. Small cell carcinoma of the extrahepatic bile ducts: case report and immunohistochemical analysis // Pathol. Int. - 2003. - Vol. 53.

- P.887-891.

32. Maitra A., Krueger J., Tascilar M., et al. Carcinoid tumors of the extrahepatic bile ducts: a study of seven cases // Am. J. Surg. Pathol. - 2000. - Vol. 24. - P.1501-1510.

33. Maitra A., Tascilar M., Hruban R., et al. Small cell carcinoma of the gallbladder: a clinicopathologic, immunochistochemical, and molecular pathology study of 12 cases // Am. J. Surg. Pathol.

- 2001. - Vol. 25. - P.595-601.

34. Martignoni M., Friess H., Lubke D., et al. Study of a primary gastrinoma in the common hepatic duct - a case report // Digestion. - 1999. - Vol. 60. - P.187-190.

35. Modlin I., Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors // Cancer. - 1997. - Vol. 79. - P.813-829.

36. Modlin I., Shapiro M., Kidd M. An analysis of rare carcinoid tumors: clarifying these clinical comundrums // World. J. Surg. -2005. - Vol. 29. - P.92-101.

37. Nafidi O., Nguyen B., Roy A. Carcinoid tumor of the common bile duct: a rare complication of von Hippel-Lindau syndrome // World. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 12991301.

38. Nishigami T., Yamada M., Nakasho K., et al. Carcinoid tumor of the gall blader // Intern Med. - 1996. - Vol. 35. - P.953-956.

39. Nischihara K., Nagai E., Tsuneyoshi M., Nagashima M. Small-cell carcinoma combined with adenocarcinoma of the gallbladder. A case report with immunohistochemical and flow cytometric studies // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1994. - Vol. 118.

- P.177-181.

40. Ozawa K., Kinoshita M., Kagata Y., Matsubara O. A case of double carcinoid tumors of the gallbladder // Dig. Dis. Sci. - 2003.

- Vol. 48. - P.1760-1761.

41. Pitt H., Dooley W., Yeo C., Cameron J. Malignancies of the billiary tree // Curr. Probl. Surg. - 1995. - Vol. 32. - P. 1-9.

42. Porter J., Kalloo A., Abernathy E., Yeo C. Carcinoid tumor of the gallbladder: laparoscopic resection and review of the literature // Surgery. - 1992. - Vol. 112. - P.100-105.

43. Price T., Thompson G., Lewis J., et al. Zollinger-Ellison syndrome due to primary gastrinoma of the extrahepatic billiary tree: three case reports and review off the literature // Endocr. Pract. - 2009. - P. 1-38.

44. Rassi Z., Mohsine R., Berger F., et al. Endocrine tumors of the extrahepatic bile ducts. Pathological and clinical aspects, surgical management and outcome // Hepatogastroenterology. -2004. - Vol. 51. - P.1295-1300.

45. Rindi G., Kloppel G., Alhman H., et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system // Virchows Arch. - 2006. - Vol. 449. - P.395-401.

46. Rindi G., Klimstra D., Arnold R., et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system // In. Bosman F., et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - IARC, Lyon. - 2010. - P.13-14.

47. Shimizu T., Tajiri T., Akimary K., et al. Combined neuroendocrine cell carcinoma and fdenocarcinoma of the gallbladder: report of a case // J. Nippon Med. Sch. - 2006. - Vol. 73. - P.101-105.

48. Sinkre P., Murakata L., Robin L., et al. Clear cell carcinoid tumor of the gallbladder: another distinctive manifestation of von Hippel-Linday disease // Am. J. Surg. Pathol. - 2001. - Vol. 25. -P.1334-1339.

49. Sonoda Y., Yamaguchi K., Nagai E., et al. Small cell carcinoma of the cystic duct: a case report // J. Gastrointest Surg.

- 2003. - Vol. 7. - P.631-634.

50. Todoroki T., Sano T., Yamado S., et al. Clear cell carcinoid

tumor of the distal common bile duct // World J. Surg. Oncol. -2007. - Vol. 5. - P.6-12.

51. Uribe-Uribe N., Jimenez-Garduno A., Henson D.

Paraneoplastic sensory neuropathy associated with small cell carcinoma of the gallbladder // Ann. Diagn. Pathol. - 2009. - Vol. 13. - P. 124-126.

REFERENCES

1. Delektorskaya V.V., KushlinskyN.E. Neuroendocrine tumors of a gastrointestinal tract: morphological range and cellular proliferation (Ki67) // Vestnik Rossiyskoi Academy medicinskih nauk. - 2013. - №5. - P.28-37. (in Russian)

2. Gurevich L.E., Kazantseva I.A., Korsakova N.A. Problems and achievements in modern morphological diagnosis of neuroendocrine tumors: personal experience // Sovremenie aspecti hyrurgichesroi endocrinology. - Izhevsk, 2009. - P.69-71. (in Russian)

3. Albores-Saavedra J.,Henson D., Moran-Portela D., et al. Cribriform carcinoma of the gallbladder: a clinicopathologic study of 7 cases // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - Vol. 32. - P. 16941698.

4. Albores-Saavedra J., Batich K., Hossain S., et al. Carcinoid tumors and small cell carcinomas of the gallbladder and extrahepatic bile ducts: a comparative study based on 221 cases from the SEER program // Ann. Diagn. Pathol. - 2009. - Vol. 13.