Нейроэндокринные механизмы регуляции полового мотивационного поведения самцов: эффекты неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

нейроэндокринные механизмы регуляции полового мотивационного

ПОВЕДЕНИЯ самцов: ЗффЕКТы

неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза

УДК 612.821.34 : 575.16 : 612.826.4 : 612.432 : 612.616/617

© Т. Г. Амстиславская, Н. К. Попова

Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск

Ключевые слова:

острый стресс; хронический стресс; онтогенез; гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система; гипоталамо-гипофизарно-семенниковый комплекс; медиаторы мозга; гормоны; мужское половое поведение.

Резюме:________________________________________

На основе собственных и литературных данных проанализированы эффекты патогенных факторов, в том числе и стрессорных воздействий, в разные периоды онтогенеза и их отдаленные последствия на мотивационное и консуматорное половое поведение самцов. Показано, что в основе имеющихся модификаций репродуктивной функции организма взрослых животных находятся нарушения регуляторных, в частности — нейромедиатор-ных и нейрогормональных механизмов. Детально рассмотрено функционирование адренокортикальной системы самцов в условиях полового возбуждения с обсуждением вопроса о взаимосвязи между гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-половой системами, проанализирована роль наследственных особенностей организма в ингибирующем мужское половое поведение влиянии стресса.

Библиографическая ссылка:_________________________

Амстиславская Т. Г., Попова Н. К. Нейроэндокринные механизмы регуляции полового мотивационного поведения самцов: эффекты неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза // Обзоры по клин. фар-макол. и лек. терапии. — 2009 — Т. 7, № 2 — С. 3-21

Половое поведение является биологически высоко значимой формой поведения и регулируется

нейроэндокринной системой путем сочетанного действия нейромедиаторов и нейропептидов, половых стероидов и их метаболитов. По данным Всемирной организации здравоохранения (2007), во всем мире в последние годы отмечается устойчивая тенденция к возрастанию частоты половых расстройств у мужчин. Во многом это обусловлено психоэмоциональными перегрузками, стрессовыми ситуациями, ухудшением экологической обстановки, вредными факторами производства, снижением общего тонуса организма. Проведенные в последнее время исследования в области сексопатологии [Екимов М. В., 2003; Eplov, 2007] показали сложную, многомерную структуру сексуальных расстройств, связанную с биологическими, психологическими и социальными факторами в их формировании и развитии. Некоторые данные медицинской статистики показывают, что низкое половое желание является доминирующей проблемой у пациентов мужского пола, однако лечение расстройств полового влечения требует использования адекватных подходов, в том числе развития релевантных моделей расстройства половой мотивации на животных.

Существует поразительное сходство между людьми и животными в гормональной регуляции полового поведения, а также в бисексуальной организации их нервной системы [Pfaus, 1999; Pfaus, Kippin,

2001]. Бисексуальная основа является нормой, и в онтогенезе она посредством комплекса процессов замещается гетеросексуальностью. Среди биологических причин, способных вызвать долговременные изменения в функционировании мужской репродуктивной системы и половой ориентации главными на сегодня остаются генетические эффекты — это мутации, или полиморфизм, отдельных генов, ответственных за синтез или метаболизм половых гормонов. В дополнение к генетическим, факто-

ры внешней среды также вносят большой вклад в формирование индивидуальной изменчивости по адаптивным признакам [Diamond et al., 1996]. Важную роль в организации репродуктивной системы и полового поведения играют такие эпигенетические факторы, как стрессовые ситуации, особенно в комбинации с мутациями, а также влияние на организм, особенно на развивающийся, ксеноэстрогенов, способных проявлять эстрогенные и антиандроген-ные эффекты [Dorner et al., 2001]. Следует учитывать, что все эти влияния, так или иначе, связаны с функциональным состоянием нейромедиаторных и нейрогормональных механизмов в критические периоды развития организма.

Известно, что физиологическая система стресса является механизмом активного приспособления к меняющимся факторам среды [Selye, 1974]. Она сформировалась в результате длительной эволюции и генетически детерминирована [Markel, Borodin,

1980]. Стресс-реакция является адаптивным ответом всех живущих организмов на любую разновидность стрессоров и существенна для их выживания. Угнетение репродуктивной | „ , длительном

действии неблагоприятных факторов способствует выживанию в этих условиях индивидов, способных впоследствии дать потомков и восстановить популяцию. Однократное или кратковременное стрес-сорное воздействие, как правило, не приводит к стабильной перестройке механизмов регуляции гомеостаза, как нервных, так и гуморальных, тогда как длительный и многократный стресс может явиться основой стрессиндуцированного развития патологии [Henry, 1992].

Половое поведение у всех животных осуществляется как последовательность, или «каскад», поведенческих событий и разделяется исследователями на мотивационную (аппетентную) и завершающую (консуматорную) фазы. В отличие от завершающей фазы полового поведения, которое стереотипно для каждого вида, мотивационное поведение более вариабельно: выживание часто зависит от способности животного обучаться различным стратегиям в достижении целей или желаемого [Blackburn et al., 1992]. Большинство исследований механизмов регуляции мужского полового поведения сосредоточены на его завершающей фазе, тогда как начальная, мотивационная, фаза остается малоизученной [Agmo et al., 2004]. Вместе с тем в последние годы интерес к проблеме половой мотивации и ее нарушений значительно обострился. Это связано не только с ростом половых извращений и преступлений на сексуальной почве, но и с увеличением внимания к проблемам пониженного полового влечения, которое Американской ассоциацией психиатров определено

как диагностическая категория нарушений поведения человека [Agmo et al., 2004, Kafka, 2003].

Не вызывает сомнения, что именно половая мотивация инициирует половое поведение и является необходимой для успешной реализации всех его последующих этапов. На уровне поведения половая мотивация проявляется в движении к особи противоположного пола и измеряется готовностью животного преодолевать препятствие или совершать работу, чтобы получить доступ к сексуальному объекту [Pfaus et al., 2003]. Особое внимание привлекает достаточно давно установленный факт, что при сексуальном взаимодействии происходит активация гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса (ГГСК), проявляющаяся в повышении в крови самцов уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона [Batty, 1978; Амстиславская Т Г и др., 1989]. Интересным является также и то, что повышение уровня тестостерона в периферической крови самца мыши может происходить даже при отсутствии связанного со спариванием контакта между животными, например, когда эстральную самку подсаживают в клетку к самцу за прозрачную перегородку с отверстиями. Установлено, что выраженность гормонального ответа в таких условиях зависит от генотипа самца [Осадчук А. В., Науменко Е. В., 1981]. Данная экспериментальная модель позволяет наряду с функциональной активностью ГГСК изучать и поведение самцов у разделяющей животных перегородки и, таким образом, иметь возможность количественно оценить выраженность половой мотивации и ее связь с функциональным состоянием ГГСК [Amstislavskaya, Popova, 2004].

Поведение самца мыши или крысы в таких экспериментальных условиях представляет собой ориентированное к самке движение, попытки проникнуть к ней и характеризуется значительным увеличением времени пребывания у разделяющей животных перегородки и числа подходов к ней по сравнению с контрольными самцами, находящимися в клетках с пустым соседним отсеком [Попова Н. К. и др., 1998; Амстиславская Т Г., Осипов К. В., 2003]. Поведение подопытного самца заметно зависит от того, находится ли за перегородкой самка или самец, в последнем случае подопытный самец проявляет отчетливые признаки агрессивности, проявляющиеся в нападении на перегородку. Время нахождения самцов у перегородки, отделяющей самку, существенно превышает данный показатель при помещении за перегородку самца (рис. 1) и является более информативным и адекватным показателем полового мотивационного поведения. Число подходов может увеличиваться сходным образом вне зависимости от пола животного и, в основном, отражает двигательную активность

06721073

■ Рисунок 1. Время пребывания самца линии СВА у перегородки, число подходов к ней и уровень тестостерона в крови в ответ на предъявление ему рецептивной самки или другого самца.

* — Р< 0,05, ** — Р< 0,01, *** — Р< 0,001 по сравнению с животными, соседствующими с пустым отсеком;

# — Р< 0,05, ### — Р< 0,001 по сравнению с животными, которым предъявлялся самец [Amstislavskaya, Popova, 2004].

животного [Попова Н. К. и др., 1998]. Характерное поведение возникает сразу же после предъявления побуждающего стимула, и на 10-й минуте экспери-

мента самцы проводят возле перегородки с самкой много больше времени, чем контрольные животные возле пустого отсека. Однако уровень тестостерона в крови на 10-й минуте эксперимента еще остается у подопытных животных неизменным (рис. 1). Увеличение содержания гормона зафиксировано только на 20-й минуте, после чего оно плавно снижается [Amstislavskaya, Popova, 2004].

Показано отсутствие корреляции между динамикой уровня тестостерона в крови самца и его поведением в ответ на присутствие за перегородкой самки. Не обнаружено и генотипической связи между двумя составляющими полового возбуждения (поведенческой и гормональной) самцов в сравнительном 30-минутном тестировании на 10 линиях мышей [Амстиславская Т. Г, Храпова М. В., 2002]. Это позволило предположить, что поведенческий и гормональный ответы могут находиться, по крайней мере, частично, под контролем различающихся регуляторных систем.

Выброс тестостерона в плазме крови при половой активации происходит за счет соответствующего изменения биосинтетической способности семенников, поскольку предъявление самки на фоне блокады люлибериновых рецепторов не приводило к повышению содержания тестостерона в крови у самцов мышей. Это свидетельствует о том, что увеличение содержания тестостерона в крови обусловлено исключительно повышенным выбросом ЛГ [Амстиславская Т Г и др., 1989].

Интерес к данным, полученным при использовании модели полового возбуждения самцов, обусловленного присутствием самки за перегородкой, резко усиливают полученные на людях результаты [Roney et al., 2003]. Исследователи показали увеличение концентрации тестостерона в слюне мужчин после общения с представительницами женского пола и отсутствие увеличения гормона после общения с мужчинами. Повышение содержания тестостерона коррелировало со степенью производимого женщиной эмоционального впечатления. Таким образом, модель полового возбуждения самца в клетке с перегородкой отвечает одномуизосновныхтребований,предъявляемыхкэкс-периментальному моделированию, — соответствует как поведенческой, так и гормональной реакции, выявленной у мужчин. Это подтверждает актуальность наличия адекватной и, что очень важно, достаточно простой модели полового возбуждения, позволяющей проводить на лабораторных животных исследование генетических, нейрохимических и психонейроэндокринных механизмов регуляции мужского полового мотивационного поведения.

Известно, что основным фактором, индуцирующим половое возбуждение у грызунов, являются феромоны самки, воспринимаемые самцом при по-

мощи обоняния [Новиков С. Н., 1988]. Воспринимаемые хеморецепторами феромоны меняют нейрохимические параметры мозга и тем самым либо непосредственно вызывают изменения поведения, либо меняют его через изменение секреции гормонов [Sachs, 1999]. У грызунов обонятельная система подразделяется на основную и дополнительную [Meredith, 1998; Johnston, 1998]. Через основную обонятельную систему феромоны влияют преимущественно на поведение, а через дополнительную — на нейроэндокринные механизмы ГГСК [Berghard et al., 1996]. Показано, что активация обонятельной системы соединениями летучей природы изменяет поведение, а активация вомероназальной системы низко и нелетучими феромонами вызывает гормональный эффект [Baum, Keverne, 2002]. В то же время существуют работы, свидетельствующие о том, что воме-роназальный орган может реагировать и на летучие соединения. По мнению Johnston [1998], очень часто эти две системы взаимодействуют в восприятии специфических феромональных сигналов. В развитии сексуального ответа важная роль принадлежит стероидным гормонам, которые могут осуществлять свое действие как на геномном [Putnam et al., 2001], так и на негеномном уровне [Losel et al., 2003]. Среди наиболее важных мест приложения стероидов является синтез ферментов, рецепторов или белков, влияющих на нейромедиаторную функцию в мозге.

К настоящему времени не вызывает сомнения, что эндокринный ответ ГГСК самца в ответ на предъявление сексуального стимула осуществляется с участием нейромедиаторов центральной нервной системы [Амстиславская Т Г., 2008]. Проведенный фармакологический анализ с использованием селективных агонистов и антагонистов 5-НТ-рецепторов показал не только вовлечение, но и модулирующую роль серотонина в регуляции поведенческой и гормональной составляющих половой активации самцов, поскольку показано, что через разные типы рецепторов могут осуществляться как активирующие, так и ингибирующие его влияния [Amstislavskaya, Popova, 2006]. Изменение активности одних типов рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как воздействие на другие меняет только поведенческую или только гормональную составляющую половой активации самцов мышей [Амстиславская Т. Г. и др., 1999; Popova, Amstislavskaya, 2002a,b].

Головной мозг посылает активирующие и угнетающие проекции (так называемый двойной контроль) в центры спинного мозга, контролирующие половые органы [Motofei, 2007]. Существование возможности угнетения половой функции является адаптивным признаком, позволяющим особи из-

бегать опасности [Bancroft, 1999]. Однако иногда степень центрального ингибирующего влияния на половой ответ бывает слишком высокой, что приводит к нарушениям в чувствительности половой функции (у людей в данном случае отмечается половая дисфункция), или низкой, и тогда возрастает степень риска в выраженности полового поведения [Bancroft, Janssen, 2000]. Стрессорные воздействия, по-видимому, могут влиять на равновесие между возбуждающими и тормозящими половое поведение процессами. Стресс у взрослых животных вызывает подавление продукции тестостерона [Lopez-Calderon et al., 1987], сперматогенеза [Almeida et al., 2000a, b] и либидо [Sapolsky et al., 1986]. В то время как периодическое воздействие кратковременных и мягких стрессоров (шумо-световых) не вызывает каких-либо значительных нарушений гипоталамо-гонадной оси или даже увеличивает уровень циркулирующего ЛГ у самцов крыс [Armario, Castellanos, 1984; Armario et al., 1986], более сильные стрессор-ные хронические воздействия угнетают секрецию ЛГ и тестостерона [Collu et al., 1984]. Угнетение секреции тестостерона при хроническом стрессе, по крайней мере частично, происходит независимо от секреции ЛГ, при этом отмечается снижение чувствительности семенников к действию активирующих тропных гормонов [Charpenet et al., 1981].

Достаточно часто в качестве экспериментальной модели хронического стресса в лаборатории используют содержание крыс или мышей в смешанных по полу группах, в которых достаточно быстро устанавливается иерархия доминирования, и суборди-нантные самцы находятся в постоянном стрессовом состоянии [D'Amato et al., 2001]. Этими авторами показано, что и доминантные особи, подвергнутые социальному стрессу (30-минутное предъявление рецептивной самки в смежный отсек клетки к субор-динантному самцу в течение 9 дней) демонстрировали снижение полового поведения при предъявлении самки к ним в отсек, однако статус доминирования самцов мышей при этом не менялся. Используя эту же модель, McKittrick. с соавт. [2000] обнаружили, что животные с низким уровнем доминирования имели не только повышенный исходный уровень глюко-кортикоидов при отсутствии гормонального ответа на острый стрессор, но и увеличенное связывание с 5-НТ2-рецепторами в париетальной коре, а также пониженное 5-НТ1А-связывание в гипоталамусе. Они провели параллель между этими признаками и депрессивными расстройствами у людей. Brotto с соавт. [1998], используя в качестве воздействия индивидуальное содержание самцов, показал, что увеличение активности 5-НТ2А-рецепторов связано и со снижением полового поведения, подтверждая тем самым

] пустой отсек

контроль побежденные агрессоры

■ Рисунок 2. Время пребывания у перегородки и уровень тестостерона интактных самцов (контроль), а также самцов с хроническим опытом поражений (побежденные) и опытом побед (агрессоры) на рецептивную самку.

* — р < 0,05, ** р < 0,01 по сравнению с пустым отсеком [Kudryavtseva et al., 2004].

наличие функциональных взаимодействий между гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системой, 5-НТ2А-рецепторной активностью и половым поведением.

Нами было проведено исследование поведенческой и гормональной составляющих полового мотивационного поведения у самцов мышей, проявляющих в агонистических взаимодействиях агрессивный тип поведения и имеющих опыт ежедневных побед, и побежденных — с последовательным опытом социальных поражений, демонстрирующих в социальных контактах выраженное подчинение [Kudryavtseva et al., 2004]. Показано, что агрессивные самцы существенно меньше реагировали на самку (предъявленную за перегородку сразу после другого самца), чем контрольные животные или побежденные самцы (рис. 2). Время пребывания у перегородки, за которой находилась самка, было повышено в контрольной группе, у побежденных самцов и, в меньшей степени, у победителей.

Хронический эмоциональный стресс не влиял на исходное содержание тестостерона в крови, однако

предъявление самки вызывало подъем уровня мужского полового гормона только в контрольной группе и у побежденных самцов; у победителей подъем гормона отсутствовал (рис. 2). Таким образом, хронический опыт агрессии, наряду с формированием повышенного уровня агрессивной мотивации, одновременно снижал выраженность половой мотивации и затруднял инициирование полового возбуждения у агрессивных самцов.

В модулировании эффектов хронического стресса на эндокринную систему самца важная роль принадлежит половым стероидам. У крыс тестостерон ингибирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальный ответ на стресс, тогда как эстрогены облегчают его [Viau, Meaney, 1996], что, в свою очередь, может модифицировать влияние стресса на репродуктивную систему. Таким образом, в угнетающем действии хронического стресса на половое поведение задействован не один механизм. Кроме того, в этом взаимодействии возможно существование видовых различий [Bancroft, 1999].

С физиологической точки зрения можно ожидать, что каждый отдельный стимул может вызывать комплексный нейроэндокринный ответ, направленный на преодоление экстраординарных обстоятельств. Масса данных ясно подтверждает, что гипофизарнонадпочечниковая и симпатоадреналовая оси являются общими и необходимыми компонентами ответа к широкому ряду стимулов и являются неспецифическим ответом на воздействие. Однако природа стрессора, субъективная оценка стресс-ситуации, индивидуальная стратегия субъекта во время стресса обусловливает присутствие в реакции организма специфического компонента [Marti, Armario, 1998]. Стрессор активирует выделение ги-поталамического кортиколиберина, что приводит к гиперсекреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза и глюкокортикоидов из надпочечников. Одновременно психологический компонент в восприятии стрессора активирует кортико-либериновую систему миндалевидного комплекса, что находит отражение в изменении поведения животного [Makino et al., 2002]. Кортиколиберин играет роль «первичного медиатора стресса» и интегратора его эндокринных и поведенческих проявлений. При этом он взаимодействует со всеми медиаторами и гормональными посредниками, образующими стресс-активационную и стресс-лимитирующую системы [Шаляпина В. Г., Шабанов П. Д., 2005].

Моноамины, кортиколиберин, вазопрессин, пролактин, гормон роста, эндорфины, глюкокорти-коиды, тестостерон играют в стрессовой ситуации ключевую модулирующую роль, приводя организм в наиболее адекватное данной ситуации состоя-

ние с соответствующим набором поведенческих проявлений [Summers, 2001]. Конечные гормоны гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) — глюкокортикоиды — также регулируют множество периферических и центральных функций. На уровне ЦНС глюкокортикоиды по обратной связи угнетают кортиколиберин, снижают секрецию гонадотропинов гипофизом, угнетая таким образом репродукцию [Tsigos, Chrousos, 2002]. Глюкокорти-коиды являются регуляторами генной активности [Godowski, Picard, 1989], процессов развития и диф-ференцировки [Sapolsky et., 1984], они влияют на метаболизм, подготавливая организм к мобилизации энергетических ресурсов [Голиков П. П., 1988], оказывают модулирующее действие на иммунитет [Корнева Е. А., Шхинек Э. К., 1989] и на многие специфические реакции, развивающиеся в ответ на действие раздражителей [Munck et al., 1984]. В свою очередь, в регуляции ГГАС важная роль принадлежит нейроме-диаторным, в частности моноаминергическим, системам головного мозга [Naumenko, 1973]. Объективным способом измерения влияния стрессора является количественный индекс интенсивности стресса. На крысах показано, что после острого стрессорного воздействия гормоны, производные проопиомела-нокортина (в том числе АКТГ) и пролактин, с большой вероятностью отражают интенсивность стрессор-ного воздействия на животное [Armario et al., 1986]. Кортикостерон (основной глюкокортикоид у мышей и крыс) также может быть хорошим маркером интенсивности стрессирующего стимула у крыс и мышей при условии использования стрессоров низкой или средней интенсивности [Armario et al., 1986].

Применяя модель половой активации, мы исследовали влияние стрессоров, действующих перед предъявлением самки и одновременно с ее пребыванием в клетке [Амстиславская Т Г., 2004, 2006]. Даже

5-часовая рестрикция, осуществленная за сутки до тестирования, не оказывала существенного влияния на поведенческий показатель полового возбуждения — время пребывания самца у перегородки, отделяющей его от рецептивной самки, тогда как рестрикция продолжительностью от 20 мин до 5 ч, осуществленная непосредственно перед предъявлением самки в соседний отсек, более чем в 2 раза снижала данный показатель. Рестрикция, осуществленная как непосредственно перед тестированием, так и отставленная во времени, не влияла на уровень тестостерона при пустом соседнем отсеке и оказывала угнетающее влияние в случае, если за перегородкой находилась самка. Непосредственно предшествующая предъявлению самки рестрикция самца полностью блокировала активирующее влияние самки на уровень тестостерона в плазме крови, тогда как рестрикция, осуществлен-

ная за сутки, приводила лишь к значительному снижению выраженности гормонального ответа самца в условиях половой активации.

В дальнейшем были рассмотрены ситуации, в которых половой стимул действовал на фоне уже активированной адренокортикальной системы и тогда, когда стрессор и половой стимул действовали одновременно. Использовали такие стрессоры как наложение жгута на заднюю лапку самца и раскачивание клетки с животными [Амстиславская Т Г, 2006]. Наложение жгута, осуществленное до предъявления самки, снижало основной поведенческий показатель — время у перегородки, тогда как предварительное раскачивание самцов не меняло его. Одновременное же с предъявлением самки стрес-сирование, и наложение жгута, и раскачивание клетки, снижало время пребывания самца у перегородки более чем в семь раз по сравнению с контрольными животными, подтверждая тем самым, что одновременный с половой стимуляцией стресс в большей степени оказывал ингибирующее влияние, чем предшествующий. Из двух использованных стрессоров наложение жгута оказывало более сильное, чем раскачивание клетки, угнетающее влияние на время пребывания самца у перегородки. Как и в случае с поведенческим показателем, одновременное с предъявлением самки стрессирование животных оказывало более выраженное ингибирующее влияние на гормональный показатель половой активации. Оба стрессора влияли на уровень кортико-стерона в крови самцов, однако из двух примененных стрессоров более сильным было использование жгута, которое в большей степени способствовало повышению концентрации кортикостерона в крови.

Наряду с данными об угнетающем влиянии стресса на половую систему самцов все больше накапливается сведений о зависимости этих изменений от генотипа [Chaouloff, 1999]. Так, у большинства потомков крыс линии Спрейг-Доули, которых во время беременности стрессировали или вводили АКТГ [Rhees, Fleming, 1981], обнаружены феминизация полового поведения и уменьшение мужской половой активности. В то же время Chapman, Stern [49], используя сходные условия опытов, не смогли обнаружить на крысах той же линии изменений в половом поведении у взрослых потомков. Авторы полагают, что различие в результатах могло быть связано с наследственными особенностями животных, поскольку они приобретали их из другого источника. Вполне вероятным может оказаться наличие различий в выраженности влияния эмоционального стресса на половое поведение у разных линий мышей, поскольку известно, что содержание мужского полового гормона у самцов мышей зависит от их генотипа, выявлены и существенные

межлинейные различия в степени активации гормональной реакции самцов на предъявление самки за перегородку [Осадчук А. В., Науменко Е. В., 1981].

При остром стрессе у самцов крыс исследователи часто отмечают первоначальное увеличение уровня циркулирующего в крови тестостерона с дальнейшим его понижением при условии продолжающегося действия стрессора [Akinbami et al., 1994, Armario, Castellanos, 1984; Lopez-Calderon et al., 1987]. Таким образом, продолжительность действия стрессора является определяющим фактором в направлении изменения тестостерона после его отмены. Первоначальное увеличение выделения тестостерона при стрессе в большей степени может быть связано с активацией гипоталамо-гипофизарной системы [Marti, Armario, 1998]. Однако еще Frankel, Ryan [1981] показали, что стрессиндуцированная секреция тестостерона у крыс зависит от иннервации семенников, а значит, и от симпатической нервной системы. Сравнивая ответы ЛГ и тестостерона на стресс, можно заметить, что начальная стимуляция менее существенна и дальнейшее снижение более значительно для тестостерона, чем для ЛГ, а поэтому данное снижение тестостерона может быть опосредовано факторами, частично независимыми от ЛГ. Это дополнительное угнетение секреции тестостерона не сопровождается изменениями ЛГ и, по-видимому, осуществляется благодаря непосредственному угнетению стероидо-генеза в семенниках при стрессе через симпатическую иннервацию [Charpenet et al., 1982; Collu et al., 1984; Akinbami et al., 1994]. В семенниках крыс показано усиление апоптоза клеток Лейдига под влиянием стресса или введения глюкокортикоидов, особенно подвержены апоптозу сперматогонии [Sasagawa et al., 2001], что может непосредственно сказываться на воспроизводительной функции.

Медиаторные механизмы, вовлеченные в вызванные стрессом изменения в выделении ЛГ, до сих пор остаются не достаточно понятными. Первоначальное, вызванное стрессом, выделение ЛГ, по-видимому, осуществляется с вовлечением а-адренергических, особенно а2-адренергических рецепторов [Martin et al., 1995], и серотонина [Armario et al., 1993]. Действуют ли обе нейро-трансмиттерные системы независимо или совместно в стимуляции ЛГ-секреции остается не исследованным. Koh c тоавт. [1984] сообщили, что вызванное стрессом угнетение ЛГ у кастрированных самцов крыс было предотвращено снижением синтеза 5-НТ или введением 5-НТ-нейротоксина 5,6-дигидрокситриптамина. Вполне возможно, что серотонергическая система может оказывать дифференцированный эффект как на регуляцию секреции ЛГ, так и на ее ответ в условиях стресса.

Эндокринный ответ на стрессорное воздействие является важным механизмом адаптации к неблагоприятным воздействиям среды, а секреция глюкокортикоидов из коры надпочечников — центральное звено данного ответа. Глюкокортикоиды надпочечников вызывают метаболические и функциональные сдвиги, направленные на преодоление чрезвычайных обстоятельств. Длительное чрезмерное напряжение этой системы ведет к дезадаптации и так называемым болезням стресса ^е!уе, 1974]. Известно, что хроническая стимуляция ГГАС и глюкокортикоидная гиперсекреция имеют место в патогенезе некоторых форм системных нейрогенеративных и аффективных расстройств. ГГАС подвержена влиянию гонад, поскольку имеются половые различия в базальной и стрессорной гипофизарно-адренокортикальной функции и нейропатологиях, связанных с гипоталамо-гипофизарно-половой дисфункцией. Функциональное пересечение гонадной и надпочечниковой систем осуществляется благодаря наличию большого количества взаимных эффектов половых стероидов и глюкокортикоидов, объясняя возможность существования некоторых обусловленных стрессом полозависимых патологий. Для исследования механизмов данной взаимосвязи достаточно трудным является моделирование действия гормонов в мозге. Манипуляции с одной частью эндокринной системы не обходятся без влияний на другую. Так, тестостерон может влиять на различные аспекты ГГАС в условиях покоя и при стрессе. Он способен модулировать синтез ва-зопрессина, который является синергистом кортико-либерина в регуляции выделения и синтеза АКТГ. В свою очередь, выделяемые под влиянием АКТГ глюкокортикоиды, по принципу отрицательной обратной связи, тормозят синтез и выделение кортиколибе-рина паравентрикулярными ядрами гипоталамуса. Структуры кандидаты, опосредующие взаимодействие влияния тестостерона и кортикостерона при стрессе на выделение АКТГ, включают в себя некоторые тестостерончувствительные афференты ГГАС, медиальную преоптическую область, центральную и медиальную миндалину и срединное возвышение. Все они содержат информацию о гомеостазе и интегрируют репродуктивное и социальное поведение ^аи, Меапеу, 1996]. Изучение этих двух нейроэндокринных систем одновременно позволяет выявлять общие звенья между нейроэндокринологией стресса и центральной основой полозависимых расстройств, включая психиатрические, кардиоваскулярные и метаболические нарушения ^аи, 2002].

Существует точка зрения, что активирующаяся при остром стрессе ГГАС вступает в реципрокные отношения с половой системой, что приводит к изменениям в активности гипоталамо-гипофизарно-

гонадной системы [Armario, Castellanos, 1984; Viau, 2002]. Эти антагонистические отношения между двумя системами рассматриваются многими исследователями определяющими в ингибировании репродуктивной функции при стрессе [Retana-Marquez et al., 2003]. Половое поведение самцов является наиболее чувствительным элементом к действию острого и хронического стресса, и особый интерес представлял вопрос о том, не является ли причиной изменения мужского полового поведения антагонистическая взаимосвязь тестостерона и кортикостероидов. Исследования на крысах, мышах и людях показали, что острая стрессорная экспозиция (от нескольких секунд до нескольких часов) приводит к повышению секреции кортиколиберина, выделению АКТГ, p-эндорфина и кортикостерона у грызунов или кортизола у людей [Elias et al., 1991]. С другой стороны, острый стресс в виде иммобилизации снижает уровни ЛГ и тестостерона [Norman, Smith, 1992] у кроликов, макак и бабуинов. На крысах получены противоречивые данные. Острое влияние таких стрессоров, как шум или помещение в воду [Armario et al., 1986], иммобилизация [Lopez-Calderon et al., 1990], холод [Lennox et al., 1980], жара [Siegel et al.,

1981], свет [Armario, Castellanos, 1984] или хирургическая операция [Frankel, Ryan, 1981], стимулировали гипоталамо-гипофизарно-половую систему, увеличивали уровни ЛГ, фолликулостимулирующего гормона, пролактина и тестостерона в крови самцов крыс. Показан прямой стимулирующий эффект АКТГ на нейроны, секретирующие гонадолиберин [Mann et al., 1986]. Другими исследователями показано, что как нейрогенные (электрический ток), так и системные стрессоры (эндотоксины) способны снизить базальные уровни ЛГ и тестостерона, а также понизить выраженность ответа тестостерона на хорионический гонадотропин у крыс [Rivier, 2002]. По-видимому, влияние стресса на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему зависит от его характера (модальности), силы и продолжительности. В случае тормозящего действия стресса на секрецию гонадолиберина, ведущего к угнетению репродуктивной функции, доказанной является ключевая роль кортиколиберина [Tsigos, Chrousos, 2002].

Хронический стресс, обусловленный длительным воздействием стрессоров, вызывает у крыс снижение содержания кортиколиберина в гипоталамусе, увеличение в плазме уровней АКТГ и глюкокорти-коидов и общий угнетающий эффект на ГГСК через снижение ЛГ и тестостерона [Mormede et al., 1990]. У мужчин продолжительные физические нагрузки [Remes et al. 1985] или нагрузки во время военной подготовки [Opstad, 1994], так же как и депривация сна [Remes et al. 1985], увеличивают уровни кортизо-

ла с одновременным снижением тестостерона. Тем не менее влияние ГГАС на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось не всегда бывает угнетающим. Отмечено отсутствие подавления гонадной оси самцов крыс при половой стимуляции на фоне активированной хроническим социальным стрессом адренокор-тикальной системы [Lemaire et al., 1997].

Таким образом, стрессорный нейроэндокринный ответ может прямо или косвенно воздействовать на проявление мужского полового поведения, однако определенной зависимости в его влиянии нет. Только в некоторых работах, посвященных влиянию стрессоров на секрецию ганадотропинов и половых стероидов у самцов, обнаружена корреляция между повышением кортикостероидов в надпочечниках, снижением тестостерона в крови и угнетением исследуемого полового поведения [Menendez-Patterson et al., 1978]. В других исследованиях корреляции между эффектами стресса на половое поведение и уровнями тестостерона и кортикостерона не обнаружено [Barfield, Sachs, 1968]. Существует достаточно много свидетельств того, что половая активность самца сопровождается увеличением в крови обоих гормонов. Такой эффект отмечен как у крыс [Булыгина В. В. и др., 2005; Bonilla-Jaime et al., 2006], так и у мышей [Осадчук А. В., Науменко Е. В., 1982]. Однако физиологическое значение повышения уровня глю-кокортикоидов в ответ на сексуальную активность до сих пор неясно. Существуют данные, указывающие на модифицирующую роль полового опыта самца в интенсивности и характере гормонального ответа в услових сексуальной активности [Bonilla-Jaime et al., 2006]. Другие авторы предполагают, что это может быть связано с соперничеством и защитой территории, а также с поведением ухаживания и спаривания [Schuett et al., 1996].

Более детальное исследование влияние стрессоров на половое поведение самцов показало, что оно осуществляется по-разному и зависит от специфики используемых стрессоров и от продолжительности воздействия (острое или хроническое) [Retana-Marquez et al., 2003]. Использование различных стрессоров, таких как иммобилизация, удар электрического тока, помещение в холодную воду самца перед сексуальным взаимодействием приводило к угнетению многих параметров копуляторно-го поведения [Retana-Marquez et al., 2003], однако только в случае помещения самца в холодную воду отмечался антагонизм между уровнем тестостерона и кортикостерона в крови самца после сексуального взаимодействия. Важная роль кортикостерона в угнетающем действии стресса на уровень тестостерона и половое поведение подтверждается аналогичным эффектом экзогенных кортикостероидов

[Gorzalka et al., 2001]. Глюкокортикоиды могут непосредственно влиять на разные уровни ГГСК: снижать секрецию ЛГ или чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, уменьшая количество тестикулярных рецепторов к этому гормону [Charpenet et al., 1982]. Угнетение стероидогенеза клетками Лейдига возможно через активацию глюкокортикоидных рецепторов, посредством снижения уровней ферментов стероидогенеза, включая 20-22 лиазу, 3р-гидроксистероид дегидрогеназу и 17а-гидроксилазу/С17-20 лиазу [Payne,

1995], а также снижения активности фермента дегидрогенизирующего кортикостероиды [Hardy, Ganjam, 1997]. Однако имеются и такие исследования, в которых введение различных доз кортико-стерона половозрелым самцам в течение 4 и даже 8 дней не изменяло содержания тестостерона и не влияло ни на какие параметры копуляторного поведения самцов крыс [Retana-Marquez et al., 1998]. В другой работе этих же авторов [Retana-Marquez et al., 2003] показано ингибирующее влияние стресса (помещение в холодную воду) на половое поведение крыс и при повышенном (дополнительно вводимом) уровне тестостерона. Эти результаты, как и отсутствие антагонистической взаимосвязи между изменением уровней тестостерона и кортикостеро-на у стрессированных животных в условиях половой активации, показанное в некоторых упоминавшихся выше работах, предполагает существование иных, вероятно, центральных, механизмов, с возможным вовлечением кортиколиберина гипоталамуса и опи-оидов, особенно p-эндорфина, способных вызывать снижение уровня тестостерона у стрессированных животных, что впоследствии и было показано в некоторых работах [Kant, Saxena, 1995]. Исследования на человеке показали ингибирующую роль кортизола в механизмах мужского полового возбуждения [Uckert et al., 2003], эффекты которого авторы связывают в большей степени с центральными структурами, нежели с периферическими тканями. Адреналэктомия подавляет вызванное острым стрессом угнетения ЛГ у овариэктомированных крыс [McGivern, Redei, 1994], однако данная процедура не предотвращает угнетения ЛГ, вызванного хроническим стрессом [Gray et al., 1978]. Острое периферическое или центральное введение антагониста глюкокортикоидных рецепторов RU 38486 задерживало, но не предотвращало вызванное стрессом угнетение ЛГ [Briski,

1996]. Очевидно, что специфическую роль гормонов надпочечников в модуляции гонадотропинового ответа на стресс следует более точно. Поскольку глю-кокортикоидные рецепторы важны в поддержании активности центральных моноаминергических нейронов, внимание должно быть сосредоточено на различиях между физиологическими и фармаколо-

гическими эффектами глюкокортикоидов, а также на возможных адаптационных механизмах после хронических воздействий. Для большей же ясности данного вопроса необходимо интенсифицировать исследования вовлеченности различных нейроме-диаторных систем во влияние стресса как на мужское консуматорное половое поведение, так и на начальные его этапы.

В настоящее время не вызывает сомнения, что стресс беременных является фактором риска для здоровья их потомства [Huizink et al., 2004]. Стресси-рование беременных крыс или новорожденных животных способно изменить реактивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной [Маслова Л. Н., Науменко Е. В., 1997; Маслова Л. Н. и др., 1997] и гипоталамо-гипофизарно-половой [Ward et al., 2003] систем взрослого потомства, а также их половое поведение [Gerardin et al., 2005]. Воздействия на ранних этапах индивидуального развития могут приводить к нарушению морфогенеза, половой дифференци-ровки и изменениям в регуляции нейроэндокринной функции [Kinsley et al., 1992, Rhees et al., 1999]. Это этапы, когда развитие механизмов, обеспечивающих формирование функциональной системы, протекают наиболее быстрыми темпами и может быть легко изменено или модифицировано внешними воздействиями [Gerardin et al., 2005]. Стрессоры во время беременности, прежде всего, активируют у самок симпато-адреналовую и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную системы, что вызывает временную гипоксию у плодов. Стресс у плодов, вызванный гипоксией, приводит, с одной стороны, к стимуляции их симпато-адреналовой системы, и с другой стороны — к повышению обмена нейротрансмиттеров в мозге, сопровождающемуся увеличением выделения кортиколиберина, гипофизарных опиатов и надпочечниковых стероидов. Все это приводит к снижению выделения люлиберина и секреции ЛГ у плодов-самцов. Низкий уровень ЛГ и проникающие материнские стероиды могут в совокупности нарушать синтез стероидов в семенниках, что приводит в случае повторных стрессирующих воздействий к нехватке андрогенов у плодов-самцов. Дефицит андрогенов, так же как и изменение в мозге метаболизма нейромедиаторов или опиатной активности, может приводить к сдвигу половой дифференцировки мозга в сторону феминизации. Следствием таких изменений являются перинатальные нейроэндокринные сдвиги, необратимо нарушающие половую дифференцировку мозга и репродуктивную систему потомков (половой диморфизм мозга, функционирование нейромедиаторных и нейрогормональных систем). В качестве факторов ранних воздействий, меняющих ход развития взрослых животных, рассматриваются и глюкокортикоиды,

которые легко проникают через плаценту и способны действовать на плод [McEwen et al., 1986], а также изменение содержания андрогенов в крови плодов. Причинами возникающих половых отклонений являются несоответствия между генетическим полом и уровнем специфических для данного пола половых гормонов во время дифференцировки мозга [Dorner, 1985]. Длительные постнатальные поведенческие изменения, вызванные пренатальным стрессом, могут быть предотвращены адреналэктомией матерей во время беременности и, по крайней мере частично, введением беременным самкам предшественника в биосинтезе катехоламинов тирозина или блокатора Р-эндорфина — налтрексона. Кроме того, перинатальное введение тестостерона также способно предотвратить поведенческие изменения у пренатально стрессированных самцов. У животных перманентные расстройства функции гонад и/или полового поведения, вызванные нейроэндокринными изменениями во время формирования мозга, могут быть эквивалентны хорошо известным синдромам у людей. Так, первичная гипо-, би- или гомосексуальность, вызванная недостаточностью андрогенов у самцов крыс во время половой дифференцировки мозга, по происхождению может соответствовать первичной (врожденной) гипо-, би- или гомосексуальности у людей [Van Look et al., 1977]. Однако выдвинутая в 1980-е годы гипотеза о том, что пренатальный стресс может быть причиной гомосексуальности у мужчин [Dorner et al., 1983], впоследствии как подтверждалась другими исследователями [Ellis et al., 1988], так и оспаривалась [Schmidt, Clement, 1995], свидетельствуя тем самым, что данная проблема до сих пор не решена и привлекает внимание.

Как впервые было описано Ward [1972], в экспериментальных условиях пренатальный стресс в течение последней недели беременности крыс демаскулинизирует и феминизирует половое поведение взрослых самцов-потомков. Эти поведенческие изменения названы пренатальным стресс-синдромом и обнаружены во многих лабораториях, подвергавших беременных матерей ограничению подвижности при ярком освещении или жесткой иммобилизации. Обнаружено, что пренатальный стресс ведет к нарушению нормального пути половой дифференцировки [Ward et al., 2003], в результате чего у взрослого мужского потомства стрессированных во время беременности крыс возникает синдром пренатального стресса: повреждается эякуляция, увеличивается характерное для самок лордозное поведение, снижается фертильность [Ward, 1972].

В наших исследованиях пренатальный стресс не менял базальный уровень тестостерона, однако при-

I I Контроль

■ Рисунок 3. Влияние пренатального стресса на предпочтение партнера самцами мышей. А — влияние пренатального стресса на время, проводимое возле самца и возле самки; Б — влияние пренатального стресса на значение соотношения «время на самку/время на самца».

* — р < 0,05 по сравнению с контролем [Кузнецова Е. Г. и др., 2006а].

водил к нарушению полового мотивационного поведения взрослых самцов мышей [Кузнецова Е. Г и др., 2006а]. Так, время пребывания самца у перегородки и уровень тестостерона в присутствии самки были больше у контрольных самцов по сравнению с пренатально стрессированными (рис. 3). В данном исследовании уровень кортикостерона в покое у пренатально стрессированных самцов оказался ниже, чем у интактных, однако при предъявлении самки за перегородкой и у интактных, и у пренатально стрессированных самцов концентрация кортикостерона возрастала до одних и тех же значений. Таким образом, пренатальный стресс оказывал влияние на ГГАС самцов, но снижение полового возбуждения у них не было связано с изменением уровня кортикостерона в присутствии самки. По-видимому, пренатальный стресс опосредует свое воздействие через центральные звенья ГГСК. Интересной в данном отношении представляется работа Kinsley с соавт. [1992], в которой показано, что наряду с угнетением мужского полового поведения у пренатально стрессированных самцов отмечено уменьшение объема медиальной преоптической области и уровня циркулирующего в крови тестостерона. У таких самцов не было отмече-

но и повышения уровня ЛГ в крови на помещение в экспериментальную клетку за перегородку самки.

В своей работе, используя тест «предпочтение партнера», мы показали, что интактные самцы демонстрировали отчетливое предпочтение самки (рис. 2). Время, проводимое у перегородки, отделявшей их от самца, было в три раза меньше, чем время у перегородки, отделявшей их от самки. У пренатально стрессированных самцов разница между этими показателями сглаживалась: было выявлено пониженное предпочтение самки и повышенное — самца по сравнению с контролем. Показатель полового предпочтения (отношение времени, проводимого у самки ко времени, проводимому у перегородки с самцом) у пренатально стрессированных самцов был меньше, чем у интактных. Это согласуется с данными что пренатальный стресс вызывает демаскулинизацию полового поведения у грызунов [Ward, 1972; Ward et al., 2003]. Однако в тесте «предпочтение партнера» пренатально стрессированные самцы, в целом, все равно проводили больше времени возле самки, чем возле самца, т. е. полной инверсии сексуальной мотивации не происходило. Таким образом, исследования в двух различных модельных условиях дали важный результат, а именно: половая мотивация снижается у пренатально стрессированных самцов мышей. Можно также предположить, что пренатальный стресс снижает предпочтение самки как партнера и увеличивает предпочтение самца. Повышенный интерес к самцу, возможно, связан с возрастанием у пренатально стрессированных самцов социальной мотивации [Huizink et al., 2004] при ослабленной способности к половому возбуждению, но только не инверсией половой ориентации.

Существуют данные, свидетельствующие о нарушениях и завершающего этапа полового поведения у пренатально стрессированных самцов, а при контакте с другим сексуально опытным самцом у стрес-сированного самца отмечено увеличение количества лордозных демонстраций [Meek et al., 2006]. В работе группы исследователей Тайванского университета также показана демаскулинизация у пренатально стрессированных крыс, но не выявлена их феминизация [Wang et al., 2006]. Эти данные с большой убедительностью доказывают, что стрессорные события в жизни матери, если они проходят во время беременности, могут являться этиологическим фактором риска для развития отклонений у мужского потомства и требуют дальнейшего исследования.

Как отмечалось выше, важным фактором, способным повлиять на развитие мужской репродуктивной системы, является неблагополучная окружающая среда. Актуальность исследований подобного рода последствий связана с тем, что химические соеди-

нения с эстрогенной активностью (ксеноэстрогены) постоянно накапливаются в окружающей среде и являются неизбежными спутниками индустриального общества. Именно с накоплением экоэстрогенов связывают возрастание частоты некоторых заболеваний человека и изменение соотношения полов среди новорожденных в большинстве индустриально развитых стран, а также репродуктивные проблемы, обнаруженные в последнее время у многих видов животных в дикой фауне. Поскольку рецепторы к эстрадиолу обнаружены на преимплантационных эмбрионах, а также на всех стадиях их развития и имплантации [Hou et al., 1996], уже самые ранние стадии развития зародышей млекопитающих могут оказаться потенциальной мишенью экоэстрогенов. Существует множество свидетельств о влиянии экоэстрогенов на эндокринные, нервные и репродуктивные процессы и поведение, полученные как в экспериментах на лабораторных животных, так и на представителях дикой фауны [McLachlan, 1993]. Проведенное нами исследование подтвердило возможность отдаленных эффектов метоксихлора, являющегося своего рода «моделью» действия других экоэстрогенов [Cummings, 1987], способного воздействовать на развивающийся зародыш мыши. Выявлены поведенческие и гормональные нарушения полового возбуждения взрослых самцов мышей, потомков самок, которым во время беременности (как на предимплантационной стадии, так и в период имплантации и сразу после нее) вводили метоксихлор [Amstislavsky et al., 1999; 2006].

Появляются работы, в которых показано, что стрессирование самцов в ранний постнатальный период также способно изменить показатели полового поведения взрослых самцов [120]. Особую актуальность проблема неонатального стрессирования приобретает в связи с необходимостью интенсивной терапии недоношенных младенцев [Heim, Nemeroff,

2002]. В многочисленных исследованиях с использованием различных фармакологических препаратов адекватным контролем являются животные, которым в те же сроки вводят соответствующие объемы физиологического раствора. Однако оказалось, что инъекции физиологического раствора сами по себе являются воздействием, небезразличным для организма [Маслова Л. Н. и др., 1997]. Поэтому в исследованиях по выявлению отставленных эффектов неблагоприятных воздействий на половое мотивационное поведение самцов мы использовали их в качестве стрес-сирующего фактора. Самцам мышей пятикратно на 1,

3, 5, 7, 9 дни после рождения внутрибрюшинно, через мягкие ткани бедра, вводили физиологический раствор. Неонатальный стресс снижал половую мотивацию взрослых самцов по сравнению с интактными

стресс

500-1

400

300

200-1

100

0

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

X

X

интакт.

I

непред.

стресс

НИСАГ

***

т # #

*** ***

Л

ф

# # “I- Ф

, г-"

X

X

хэндлинг

■ Рисунок 4. Изменение поведенческой активности у перегородки в ответ на предъявление самки и уровень тестостерона в крови при половой активации у взрослых самцов крыс, подвергавшихся различным видам хронического стресса в препубертатном периоде.

*** — р< 0,001 по сравнению с пустым отсеком, # — р< 0,05, ## — р< 0,01 по сравнению с интактными крысами [Булыгина В. В. и др., 2001].

животными [Кузнецова Е. Г и др., 20066]. Влияние неонатальных инъекций на половую мотивацию не было связано с повышением базального уровня кор-тикостерона, поскольку в данном исследовании он не менялся. Возможно, в снижении половой мотивации играют роль вызываемые неонатальным стрессом изменения функционирования ГГАС при половой активации. Известно, что в присутствии рецептивной самки у самца уровень кортикостерона в крови возрастает, а неонатальное стрессирование инъекциями физиологического раствора способно снижать индуцированный острым эмоциональным стрессом подъем уровня кортикостерона у взрослых самцов крыс [Маслова Л. Н., Науменко Е. В., 1997]. Использование в качестве стрессора такого фактора, как отделение самцов от матерей раз в день на 6 часов со 2 по 10 дни жизни, впоследствие не приводило у них к изменению поведения в открытом поле и ответу кортикостерона на острый стресс, но их половое поведение менялось. Эти животные имели более продолжительные латентные периоды садок и интромиссий, а количество самцов, достигающих эякуляции, снижалось с 84 до 50 % [Rhees et а1., 2001]. Таким образом, этот вид постна-

тального воздействия также повреждал отдельные элементы полового поведения взрослых особей.

Функциональное становление репродуктивной функции осуществляется вплоть до полового созревания. Для исследования отдаленных эффектов неблагоприятных воздействий в препубертатном периоде проведено исследование влияния двух видов хронического стресса, различающихся по возможности адаптации на половое мотивационное поведение взрослых самцов [Булыгина В. В. и др., 2001]. В работе использовали две модели хронического стресса: непредсказуемый стресс (ежедневное чередование стрессоров умеренной силы) и ежедневный хэндлинг в течение 5 мин, как эмоциональный однотипный стресс. Стрессорным воздействиям самцов крыс подвергали с 21 по 32 дни жизни. Поскольку наследственные особенности могли внести свой вклад во взаимодействие генотипа и среды в ходе онтогенеза, то влияние хронического стресса на начальные этапы полового возбуждения у самцов изучали на крысах двух родственных линий — Вистар и НИСАГ (наследственная индуцированная стрессом артериальная гипертензия).

Хронические стрессорные воздействия в пре-пубертатном периоде развития оказали негативное влияние на поведенческую компоненту половой активации взрослых самцов, и этот угнетающий эффект зависел от генотипа. У крыс линии Вистар только хэндлинг в препубертатном периоде привел к тому, что эти животные, будучи взрослыми, проявляли меньший интерес к возможному половому партнеру, чем их контрольные ровесники. В то же время поведение крыс линии НИСАГ оказалось чувствительным к обоим типам стрессорной стимуляции (рис. 4).

Поскольку любой стресс сопровождается активацией ГГАС, то естественно возникает вопрос о роли глюкокортикоидов в полученных нарушениях полового мотивационного поведения. Однако наши данные не дали оснований для положительного заключения о возможной роли хронической стимуляции адрено-кортикальной системы в этом феномене. Так, у крыс Вистар снижение половой мотивации вызвал хронический хэндлинг, который, как известно [Dobrakovova et а1., 1993], сопровождается быстрой адаптацией ГГАС, в то время как чередование стрессоров, обеспечивающее высокий адренокортикальный ответ на каждую стимуляцию [Магй, Агтагю, 1998], не вызывало изменений в поведенческом проявлении половой мотивации. У крыс НИСАГ оба вида стресса, несмотря на различную возможность адаптации к ним, приводили к одинаковому результату. Следовательно, повышенный фон глюкокортикоидов в препубертатном периоде вряд ли опосредует влияние стресса на проявление половой мотивации.

Перенесенные в препубертатном периоде стрес-сорные воздействия отразились и на гормональной компоненте половой активации. Уровень тестостерона, достигаемый при половой активации, у взрослых крыс обеих линий оказался устойчив к препубертат-ным стрессорным воздействиям, однако активационный прирост из-за повышения базального уровня оказался минимальным. На уровень кортикостерона в крови в покое и при половой активации у взрослых животных препубертатные стрессирующие воздействия не оказали существенного влияния. Это согласуется с данными о том, что критический период для постстрессорной модификации ГГАС лежит в пределах трех недель постнатального онтогенеза [Anisman et а1., 1998].

Существуют данные, что одно и то же воздействие, примененное в разные периоды развития, способно привести к неодинаковым результатам. Так, хроническая иммобилизация взрослых самцов крыс впоследствии не вызывала у них изменений параметров копуляторного поведения, уровней тестостерона и кортикостерона в крови [Retana-Marquez et а1., 1998], однако такая же процедура, осуществленная в период

полового созревания, приводила к снижению ЛГ плазмы у подвергавшихся иммобилизации самцов крыс, который оставался сниженным и у взрослых животных [Almeida et al., 2000a]. Уровень тестостерона был в два раза выше сразу после стрессирования в пубертатном периоде, но у взрослых самцов он был понижен по сравнению с уровнем контрольных животных [Almeida et al., 2000a]. Эти гормональные изменения сопровождались и угнетением копуляторного поведения [Almeida et al., 2000b], чего не было отмечено при стрессировании взрослых самцов [Retana-Marquez et al., 2003]. Эти результаты свидетельствуют о том, что длительный стресс в разные фазы полового развития опосредует свое влияние на половую систему, вероятно, различными способами, а самцы с уже сформированной гонадной системой в большей степени способны адаптироваться к действию стрессора.

Кроме гормонов, существенную роль в развитии полового поведения играет индивидуальный опыт, важным фактором которого является общение с сородичами. Социальная изоляция является одной из сопутствующих характеристик общества «равных возможностей» [Левшина И. П., Шуйкин Н. Н., 2002]. Модельные исследования реальных жизненных ситуаций позволяют наметить тенденции и отдельные синдромы развития общебиологических последствий изоляции [Левшина И. П. и др., 2005]. Данные о роли раннего опыта общения с сородичами в развитии последующего полового поведения у крыс довольно противоречивы. Показано, что выращенные в изоляции самцы крыс более активны в присутствии самок и более интенсивно спариваются по сравнению с самцами, выращенными в группах вместе с самками [Beach, 1958]. Это объяснялось, в частности, большим возбуждением изолированных животных при контакте с другими сородичами. Однако Zimbardo [1958] получил иные результаты. По его данным, самцы крыс, выросшие в условиях контакта с другими особями, вели себя более адекватно, чем выращенные в изоляции. В работах других исследователей также показано, что взросление в изоляции резко снижает способность к спариванию у самцов крыс [Gerall et al., 1967; Brotto et al., 1998]. Социально изолированные в препубертат-ный период самцы в дальнейшем имели сложности в копуляторном поведении [Bakker et al., 1995, Brotto et al., 1998], нарушения в биосинтезе половых стероидов [Lupo di Prisco et al., 1978], имели меньший объем медиальной миндалины, что также могло быть причиной нарушений их полового поведения [Cooke et al., 2000]. Считается, что такие нарушения являются результатом как недостаточного опыта, так и неадекватной реактивности к раздражителям, вызывающим половое поведение. В выраженности социальной активности самцов, подвергавшихся изоляции, принципиальным

Bистар

НИСАГ

| пустой отсек

400-|

300

2001

100

0

7

6

5

4

3

2

1

0

X

* ? * < * * *

=tfc

Ь * k * * *

X

I

X

=tfc

=н=

=н=

=tt

=н=

=н=

«колесо»

интакт. изоляция изоляция + «колесо»

■ Рисунок 5. Изменение времени, проведенного у перегородки, в ответ на предъявление самки и уровень тестостерона в крови при половой активации у взрослых самцов линий Вистар и НИСАГ, подвергавшихся изоляции в ювенильном периоде онтогенеза.

*** — р< 0,001 по сравнению с пустым отсеком, ### — р< 0,001 по сравнению с интактными крысами [Булыгина и др., 2005].

оказывается период постнатального развития, когда изоляция имела место. Так недельная изоляция на 4 неделе жизни понижала социальную активность выросших самцов крыс, тогда как изоляция на 5 неделе не оказывала никакого влияния [Hol et al., 1999]. Эти эксперименты показывают, что у грызунов опыт, полученный при контакте с сородичами в ювенильном периоде, играет важную роль в организации полового поведения. Поскольку некоторые элементы полового поведения часто проявляются в самом раннем возрасте, можно полагать, что опыт отчасти появляется в результате выполнения разных форм незавершенного полового поведения. Опыт, приобретенный во время ранних (до наступления половой зрелости) попыток делать садки, оказывает значительное влияние на последующее половое поведение и у высших млекопитающих [Beach, 1968]. Опыт общения с сородичами влияет на половое поведение разными путями, затрагивая готовность к спариванию, реактивность к соответствующим раздражителям, «отработку» соответствующих движений, а также другие типы общественного поведения, которые могут взаимодействовать с половым поведением.

Мы исследовали влияние хронической

6-недельной социальной изоляции (с 21 дня жизни) с

последующей ресоциализацией (2 месяца) на проявление у взрослых самцов крыс линий Вистар и НИСАГ полового возбуждения. Поскольку наряду с отсутствием социальных контактов при изоляции одним из действующих факторов является гиподинамия, исследовали влияние физической нагрузки (добровольный бег в колесе, установленном в клетке).

Несмотря на последующую ресоциализацию, при которой была возможна компенсация изоляционного влияния, нами выявлено снижение поведенческого ответа самца на половой стимул, которое зависело от генотипа. У взрослых самцов НИСАГ хроническая изоляция в детстве, как с беговым колесом, так и без него, вызвала большее ослабление поведенческой реакции на самку, чем у крыс Вистар (рис. 5).

В отдельном опыте у самцов НИСАГ, показавших большую чувствительность к изоляции, сравнили коммуникативное поведение и проявление половой мотивации. Социальная изоляция в ювенильном периоде не повлияла на коммуникативное поведение, обусловленное присутствием самца (рис. 6), что, вероятнее всего, связано с последующим после периода изоляции 2-месячным групповым содержанием самцов. В то же время интерес к самке за перегородкой у такого самца был значительно сни-

интактные изоляция

■ Рисунок 6. Изменение поведенческой активности у перегородки в ответ на предъявление самца или рецептивной самки у взрослых самцов НИСАГ, подвергавшихся изоляции в ювенильном периоде.

*** —р<0,001 по сравнению с пустым отсеком, ## — р < 0,01 по сравнению с соответствующей интактной группой [Булыгина и др., 2005].

жен относительно такового у животных, выросших в группе, состоящей из интактных самцов. Обращает на себя внимание, что активность, связанная с половой мотивацией, у изолированных в детстве крыс практически снизилась до уровня, характерного для коммуникативного поведения контрольных животных в присутствии самца (рис. 6).

Половая активация сопровождалась повышением содержания тестостерона в крови только у контрольных животных. Следствием социальной изоляции в ювенильном периоде было отсутствие гормональной реакции на предъявление самки. Следует отметить отсутствие межлинейных различий в эффекте изоляции на гормональный показатель половой активации (рис. 4). Таким образом, хроническая социальная изоляция в ювенильном периоде привела к ослаблению поведенческого проявления половой мотивации у взрослых самцов и нарушению в гормональной реакции на предъявление рецептивной самки.

Как и после хронического непредсказуемого стресса и хэндлинга, изоляция в ювенильном периоде не оказала влияния на базальный уровень кортикостерона и его значение в условиях половой активации. Однако не совсем ясно, в какой степени социальная изоляция является стрессирующим воздействием. Хронический стресс, как правило, приводит к активации ГГАС и гипертрофии надпочечников. В отношении действия социальной изоляции одни авторы находили признаки активации ГГАС [Frances et al., 2000], другие нет [Haller, Halasz, 1999]. Есть мнение, что действующим фактором социальной изоляции в детском возрасте является не

стрессорная стимуляция, а отсутствие ежедневного мягкого стрессирующего действия взаимоотношений в группе [Haller, Halasz, 1999]. Судя по всему, именно отсутствие социальных контактов, а не снижение физической активности в подростковом возрасте у изолированных крыс является причиной последующих поведенческих изменений, так как дополнительная физическая нагрузка в виде добровольного бега в колесе не повлияла на отдаленный эффект изоляции.

Таким образом, существует обширный литературный материал, свидетельствующий о том, что неблагоприятные воздействия в пренатальном и раннем постнатальном периоде, а также в препубер-татном и пубертатном возрасте способны вызвать нарушения не только завершающего этапа полового поведения, но и его начальной стадии — полового возбуждения — у взрослых самцов. К основным категориям факторов, способных воздействовать на развитие полового поведения, можно, прежде всего, отнести изменение содержания андрогенов в критические периоды пренатального и раннего постнатального онтогенеза, а также адекватную социальную стимуляцию во время ювенильного периода развития. Сама же способность неблагоприятных воздействий модифицировать проявление отдельных характеристик мужского полового поведения имеет прямое отношение к важнейшей теоретической проблеме современной биологической науки — роли внешних условий в реализации генетически обусловленных признаков.

Литература

1. Амстиславская Т. Г. Роль центрального серотонина в регуляции мужского полового поведения // Психофарма-кол. биол. наркол. — 2008. — Т 8, № 1. — С. 2271-2279.

2. Амстиславская Т. Г. Анализ поведенческих и нейроэндокринных механизмов половой активации самцов: роль неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза и серотонина мозга Дис. д-ра биол. наук. Новосибирск. ИЦиГ. — 2006. — 35 с.

3. Амстиславская Т. Г. Половая активация самцов мышей: влияние генотипа и эмоционального стресса // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т 90, № 8. — С. 81.

4. Амстиславская Т. Г., Кучерявый С. А., Иванова Е. А., Попова Н. К. Влияние агонистов 5-НТ1А серотониновых рецепторов на половую мотивацию самцов мышей // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. — 1999. — Т 127, № 2. — С. 224-226.

5. Амстиславская Т. Г., Осадчук А. В., Науменко Е. В. Пути активации и изменения эндокринной функции семенников, вызванные присутствием самки // Пробл. эндокринол. — 1989. — Т 35, № 6. — С. 63-66.

6. Амстиславская Т. Г., Осипов К. В. Половая активация самцов крыс: поведение и гормональный ответ // Бюллетень СО РАМН. — 2003, № 3. — С. 112-114.

7. Амстиславская Т. Г., Храпова М. В. Влияние генотипа на поведенческую и гормональную компоненты половой активации самцов мышей // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. — 2002. — Т. 133, № 5. — С. 548-551.

8. Булыгина В. В., Амстиславская Т. Г., Маслова Л. Н., Попова Н. К. Влияние хронического стресса в препубертатном периоде и при половой активации у взрослых самцов крыс // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2001. — Т. 87, № 7. — C. 945-952.

9. Булыгина В. В., Амстиславская Т. Г., Маслова Л. Н. Влияние социальной изоляции в ювенильном периоде на половую активацию у взрослых крыс // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2005. — Т. 91. — № 11. — C. 1356-1365.

10. Голиков П. П. Рецепторные механизмы глюкокор-тикоидного эффекта. М.: Медицина. — 1988. — 286 с.

11. Екимов М. В. Типология и клинические проявления

оргазмических дисфункций // Сексология и

сексопатология. — 2003, № 10. — C. 2-11.

12. Корнева Е. А., Шхинек Э. К. Стресс и функция иммунной системы // Усп. физиол. наук. — 1989. — Т. 20. — С. 3-20.

13. Кузнецова Е. Г., Амстиславская Т. Г., Булыгина В. В., Попова Н. К. Влияние пренатального стресса на половое возбуждение и половую ориентацию самцов мышей // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2006а. — Т. 92, № 1. — C. 123-132.

14. Кузнецова Е. Г., Скринская Ю. А., Амстиславская Т. Г. и др. Влияние инъекций физиологического раствора в неонатальном периоде на уровень тревожности и половую мотивацию самцов мышей // Журн. высш. нервн. деят. — 2006. — Т. 56, № 4. — C. 548-555.

15. Левшина И. П., Шуйкин Н. Н. Особенности исследовательского поведения социально депривированных крыс в стрессовых ситуациях // Журн. высш. нервн. деят. — 2002. — Т. 52, № 1. — С. 602-608.

16. Левшина И. П., Пасикова Н. В., ШуйкинН. Н. Выработка условных реакций избегания и морфометрические характеристики сенсомоторной коры крыс, социально депривированных в раннем онтогенезе // Журн. высш. нервн. деят. — 2005. — Т. 55, № 4. — С. 558-566.

17. Маслова Л. Н., Науменко Е. В. О роли глюкокортикоидов в модификации гипоталамо-гипофизарно-адренокор-тикальной функции у крыс, вызванной стрессорными воздействиями в раннем онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1997. — Т. 83, № 8. — С. 80-86.

18. Маслова Л. Н., Шишкина Г. Т., Дыгало Н. Н., Науменко Е. В. Роль глюкокортикоидов в уровне кортикостерона после стресса в раннем онтогенезе у серых крыс // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. —

1997. — Т. 83, № 8. — С. 74-79.

19. Новиков С. Н. Феромоны и размножение млекопитающих // Л.: Наука. — 1988. — 169 с.

20. Осадчук А. В., Науменко Е. В. Роль генотипа и некоторых видов зоосоциального поведения в регуляции эндокринной функции семенников у мышей // Докл. АН СССР. — 1981. — Т. 258, № 3. — С. 746-749.

21. Попова Н. К., Амстиславская Т. Г., Кучерявый С. А. Половая мотивация самцов мышей, индуцированная присутствием самки // Журн. высш. нервн. деят. —

1998. — Т. 46, № 1. — С. 84-90.

22. Шаляпина В. Г., Шабанов П. Д. (Под ред.) Основы нейроэндокринологии. СПб. Элби-СПб, — 2005. — 472 с.

23. Agmo A., Tun A. L., Ellingsen E., Kaspersen H. PrecNnical models of sexual desire: conceptual and behavioral analyses // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2004. — Vol. 78. — P. 379-404.

24. Akinbami M. A., Taylor M. F., Collins D. C., Mann D. R. Effect of a peripheral and a central acting opioid antagonist

on the testicular response to stress in rats // Neuroendocrinology - 1994. - Vol. 59. - P. 343-348.

25. Almeida S. A., Petenusci S. O., Franci J. A., Rosa e Silva A. A., Carvalho T. L. Chronic immobilization-induced stress increases plasma testosterone and delays testicular maturation in pubertal rats // Andrologia. — 2000a. — Vol. 32. — P. 7-11.

26. Almeida S. A., Kempinas W. G., Lamano Carvalho T. L. Sexual behavior and fertility of male rats submitted to prolonged immobilization-induced stress // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2000b. — Vol. 33. — P. 1105-1109.

27. Amstislavskaya T. G., Popova N. K. Female-induced sexual arousal in male mice and rats: behavioral and testosterone response // Horm. Behav. — 2004. — Vol. 46. — P. 544-550.

28. Amstislavskaya T. G., Popova N. K. Serotonergic receptor subtypes in male mouse and rat sexual arousal // Advances in Psychology Research, ed. A. Columbus. — 2006. — Vol. 39. — P. 139-160.

29. Amstislavsky S. Ya., Amstislavskaya T. G., Eroschen-ko Vol. P. Methoxychlor given in the periimplantation period blocks sexual arousal in male mice // Reprod. Toxicol. — 1999. — Vol. 13. — P. 405-411.

30. Amstislavsky S. Ya., Amstislavskaya T. G., Amstislav-sky Vol. S. et al. Reproductive abnormalities in adult male mice following preimplantation exposures to estradiol or pesticide methoxychlor // Reprod.Toxicol. — 2006. — Vol. 21. — P. 154-159.

31. Anisman H., Zaharia M. D., Meaney M. J., Merali Z. Do early-life events permanently alter behavioral and hormonal responses to stressors? // Int. J. DeVol. Neuro-sci. — 1998. — Vol. 16. — P. 149-164.

32. Armario A., Castellanos J. M. A comparison of corticoadre-nal and gonadal responses to acute immobilization stress in rats and mice // Physiol. Behav. — 1984. — Vol. 32. — P. 517-519.

33. Armario A., Lopez-Calderon A., Jolin T., Balasch J. Response of anterior pituitary hormones to chronic stress. The specificity of adaptation // Neurosci. Biobehav. Rev. —

1986. — Vol. 10. — P. 245-250.

34. Armario A., Marti O., Gavalda A., Lopez-Calderon A. Evidence for the involvement of serotonin in acute stress-induced release of luteinizing hormone in the male rat // Brain Res. Bull. — 1993. — Vol. 31. — P. 29-31.

35. Bakker J., van Ophemert J., Slob A. K. Postweaning housing conditions and partner preference and sexual behavior of neonatally ATD-treated male rats. // Psychoneuroendocrinology. — 1995. — Vol. 20. — P. 299-310.

36. Bancroft J. Central inhibition of sexual response in the male: a theoretical perspective // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1999. — Vol. 23. — P. 763-784.

37. Bancroft J., Janssen E. The dual control model of male sexual response: a theoretical approach to psychogenic erectile disfunction // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2000. — Vol. 24. — P. 573-581.

38. Barfield R. J., Sachs B. D. Sexual behavior: stimulation by painful electrical shock to skin in male rats // Science. — 1968. — Vol. 161. — P. 392-393.

39. Batty J. Acute changes in plasma testosterone levels and their relation to measures of sexual behaviour in the male house mouse (Mus musculus) // Anim. Behav. — 1978. — Vol. 26. — P. 349-357.

40. Baum M. J., Keverne E. B. Sex difference in attraction thresholds for volatile odors from male and estrous female mouse urine // Horm. Behav. — 2002. — Vol. 41. — P. 213-219.

41. Beach F. A. Normal sexual behavior in male rats isolated at fourteen days of age // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1958. — Vol. 51. — P. 37-38.

42. Beach F. A. Coital behavior in dogs. Effects of early isolation on mating in males // Behaviour. 1968. — Vol. 30. — P. 218-238.

43. Berghard A., Buck L. B., Liman E. R. Evidence for distinct signaling mechanisms in two mammalian olfactory sense organs // PNAS USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 2365-2369.

44. Blackburn J. R., Pfaus J. G., Phillips A. G. Dopamine functions in appetitive and defensive behaviours // Prog. Neu-robiol. — 1992. — Vol. 39. — P. 247-279.

45. Bonilla-Jaime H., Vazquez-Palacios G., Arteaga-Silva M., Retana-Marquez S. Hormonal responses to different sexually related conditions in male rats // Horm. Behav. — 2006. — Vol. 49. — P. 376-382.

46. BriskiK. P. Stimulatory vs. inhibitory effects of acute stress on plasma LH: differential effects of pretreatment with dexamethasone or the steroid receptor antagonist, RU 486 // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1996. — Vol. 55. — P. 19-26.

47. Brotto L. A., Gorzalka B. B., Hanson L. A. Effects of housing conditions and 5-HT2A activation on male rat sexual behavior // Physiol. BehaVol. — 1998. — Vol. 63. — P. 475-479.

48. Calhoun J. B. Population density and social pathology // Sci. Am. — 1962. — Vol. 206. — P. 139-148.

49. Chaouloff F., Berton O., Mormede P. Serotonin and

stress // Neuropsychopharmacology. — 1999. —

Vol. 21. — P. 28S-32S.

50. Chapman R. H., Stern J. M. Maternal stress and pituitary-adrenal manipulations during pregnancy in rats: effects on morphology and sexual behavior of male offspring // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1978. — Vol. 92. — P. 1074-1083.

51. Charpenet G., Tache Y., Forest M. G. et al. Effects of chronic intermittent immobilization stress on rat testicular androgenic function // Endocrinology. — 1981. — Vol. 109. — P. 1254-1258.

52. Charpenet G., Tache Y., Bernier M. et al. Stress-induced testicular hyposensitivity to gonadotropin in rats. Role of the pituitary gland // Biol. Reprod. — 1982. — Vol. 27. — P. 616-623.

53. Collu R., Gibb W., Ducharme J. R. Effects of stress on the gonadal function // J. Endocrinol. Invest. — 1984. — Vol. 7. — P. 529-537.

54. Cooke B. M., Chowanadisai W., Breedlove S. M. Post-weaning social isolation of male rats reduces the volume of the medial amygdala and leads to deficits in adult sexual behavior // Behav. Brain Res. — 2000. — Vol. 117. — P. 107-713.

55. Cummings A. M., Gray L. E. Jr. Methoxychlor affects the decidual cell response of the uterus but not other progestational parameters in female rats // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1987. — Vol. 90. — P. 330-336.

56. D'Amato F.R., Rizzi R., Moles A. A model of social stress in dominant mice: effects on sociosexual behaviour // Physiol. Behav. — 2001. — Vol. 73. — P. 421-426.

57. Diamond M., Binstock T., Kohl J. V. From fertilization to adult sexual behavior // Horm. Behav. — 1996. — Vol. 30. — P. 333-353.

58. Dobrakovova M., Kvetnansky R., Oprsalova Z., Jezova D. Specificity of the effect of repeated handling on sym-pathetic-adrenomedullary and pituitary-adrenocortical activity in rats // Psychoneuroendocrinology. 1993. — Vol. 18. — P. 163-174.

59. Dorner G., Schenk B., Schmiedel B., Ahrens L. Stressful events in prenatal life of bi- and homosexual men // Exp. Clin. Endocrinol. — 1983. — Vol. 81. — P. 83-87.

60. Dorner G. Sex-specific gonadotrophin secretion, sexual orientation and gender role behaviour // Exp. Clin. Endocrinol. — 1985. — Vol. 86. — P. 1-6.

61. Dorner G., Gotz F., Rohde W. et al. Genetic and epigenetic effects on sexual brain organization mediated by sex hormones // Neuroendocrinol. Letters. — 2001. — Vol. 22. — P. 403-409.

62. Elias A. N., Wilson A. F., Pandian M. R. et al. Corticotropin releasing hormone and gonadotropin secretion in physically active males after acute exercise // Eur. J. Appl. Phys-

iol. Occup. Physiol. — 1991. — Vol. 62. — P. 171-174.

63. Ellis L., Ames M. A., Peckham W., Burke D. Sexual orientation of human offspring may be altered by severe maternal stress during pregnancy // J. Sex Res. — 1988. — Vol. 25. — P. 152-157.

64. Eplov L., Giraldi A., Davidsen M. et al. Sexual desire in a nationally representative Danish population // The Journal of Sexual Medicine. — 2007. — Vol. 4. — P. 47-56.

65. Frances H., Graulet A., Debray M. et al. Morphine-induced sensitization of locomotor activity in mice: effect of social isolation on plasma corticosterone levels // Brain Res. — 2000. — Vol. 860. — P. 136-140.

66. Frankel A. I., Ryan E. L. Testicular innervation is necessary for the response of plasma testosterone levels to acute stress // Biol. Reprod. — 1981. — Vol. 24. — P. 491-495.

67. Gerall H. D., Ward I. L., Gerall A. A. Disruption of the male rat’s sexual behaviour induced by social isolation // Anim. BehaVol. — 1967. — Vol. 15. — P. 54-58.

68. Gerardin D. C., Pereira O. C., Kempinas W. G. et al. Sexual behavior, neuroendocrine, and neurochemical aspects in male rats exposed prenatally to stress // Physiol. Behav. — 2005. — Vol. 84. — P. 97-104.

69. Godowski P. J., Picard D. Steroid receptors. How to be both a receptor and transcription factor // Biochem. Pharmacol. — 1989. — Vol. 38. — P. 3135-3143.

70. Gorzalka B. B., Hanson L. A., Hong J. J. Ketanserin attenuates the behavioural effects of corticosterone: implications for 5-HT(2A) receptor regulation // Eur. J. Pharmacol. — 2001. — Vol. 428. — P. 235-240.

71. Gray G. D., Smith E. R., Damassa D. A. et al. Neuroendocrine mechanisms mediating the suppression of circulating testosterone levels associated with chronic stress in male rats // Neuroendocrinology. — 1978. — Vol. 25. — P. 247-256.

72. Haller J., Halasz J. Mild social stress abolishes the effects of isolation on anxiety and chlordiazepoxide reactivity // Psychopharmacology. — 1999. — Vol. 144. — P. 311-315.

73. Hardy M. P., Ganjam Vol. K. Stress, 11beta-HSD, and Leydig cell function // J. Androl., — 1997. — Vol. 18. — P. 475-479.

74. Heim C., Nemeroff C. B. Neurobiology of early life stress: clinical studies // Semin. Clin. Neuropsychiatry. — 2002. — Vol. 7. — P. 147-159.

75. Henry J. P. Biological basis of the stress response // Integr. Physiol. Behav. Sci. — 1992. — Vol. 27. — P. 66-83.

76. Hol T., Van den Berg C. L., Van Ree J. M., Spruijt B. M. Isolation during the play period in infancy decreases adult social interactions in rats // Behav. Brain Res. — 1999. Vol. 100. — P. 91-97.

77. Hou Q., Paria B. C., Mui C. et al. Immunolocalization of estrogen receptor protein in the mouse blastocyst during normal and delayed implantation // PNAS USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 2376-2381.

78. HuizinkA. C., Mulder E. J., Buitelaar J. K. Prenatal stress and risk for psychopathology: specific effects or induction of general susceptibility? // Psychol. Bull. — 2004. — Vol. 130. — P. 115-142.

79. Johnston R. E. Pheromones, the vomeronasal system, and communication. From hormonal responses to individual recognition // Ann. NY Acad. Sci. — 1998. — Vol. 855. — P. 333-348.

80. Kafka M. P. Sex offending and sexual appetite: the clinical and theoretical relevance of hypersexual desire // Int. J. Offender Ther. Comp. Criminol. — 2003. — Vol. 47. — P. 439-451.

81. Kant P. A., Saxena R. N. Effect of beta-endorphin and naloxone on rat testicular steroidogenesis // Indian. J. Exp. Biol. — 1995. — Vol. 33. — P. 165-168.

82. KinsleyC. H., Mann P. E., BridgesR. S. Diminished luteinizing hormone release in prenatally stressed male rats after exposure to sexually receptive females // Physiol. Be-hav. — 1992. — Vol. 52. — P. 925-928.

83. Koh T., Nakai Y., Kinoshita F. et al. Serotonin involvement in the inhibition of luteinizing hormone (LH) release during immobilization in castrated male rats // Life Sci. — 1984. — Vol. 34. — P. 1635-1641.

84. Kudryavtseva N. N., Amstislavskaya T. G. and Kuchery-avy S. Effects of repeated aggressive encounters on approach to a female and plasma testosterone in male mice // Horm. BehaVol. — 2004. — Vol. 45. — P. 103-107.

85. Lemaire Vol., Taylor G. T., Mormede P. Adrenal axis activation by chronic social stress fails to inhibit gonadal function in male rats // Psychoneuroendocrinology. — 1997. — Vol. 22. — P. 563-573.

86. Lennox R. H., Kant G. J., Session G. R. et al. Specific hormonal and neurochemical responses to different stressors // Neuroendocrinology. — 1980. — Vol. 30. — P. 300-308.

87. Lopez-Calderon A., Ariznavarreta C., Calderon M. D., Tresguerres J. A. Gonadotropin inhibition during chronic stress: role of the adrenal gland // J. Steroid Biochem. —

1987. — Vol. 27. — P. 609-614.

88. Lopez-Calderon A., Gonzalez-Quijano M. I., Tres-guerres J. A., Ariznavarreta C. Role of LHRH in the gonadotrophin response to restraint stress in intact male rats // J. Endocrinol. — 1990. — Vol. 124. — P. 241-246.

89. Losel R. M., Falkenstein E., Feuring M. et al. Nongenomic steroid action: controversies, questions, and answers // Physiol. Rev. — 2003. — Vol. 83. — P. 965-1016.

90. Lupo di Prisco C., Lucarini N., Dessi-Fulgheri F. Testosterone aromatization in rat brain is modulated by social environment // Physiol. Behav. — 1978. — Vol. 20. — P. 345-348.

91. Makino S., Hashimoto K., Gold P. W. Multiple feedback mechanisms activating corticotropin-releasing hormone system in the brain during stress // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2002. — Vol. 73. — P. 147-158.

92. Mann D. R., Collins D. C., Smith M. M. et al. Treatment of endometriosis in monkeys: effectiveness of continuous infusion of a gonadotropin-releasing hormone agonist compared to treatment with a progestational steroid // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. — Vol. 63. — P. 1277-1283.

93. MarkelA. L., Borodin P. M. The stress phenomenon: Genetic and evolutionary aspects // Proceed of the XIV Internat. Congress of Genetics. V 2. M. Mir Publishers, — 1980. — P. 51-65.

94. Marti O., Armario A. Anterior pituitary response to stress: time-related changes and adaptation // Neurosci. —

1998. — Vol. 16. — P. 701-708.

95. Martin A. I., Fernandez-Ruiz J., Lopez-Calderon A. Effects of catecholamine synthesis inhibitors and adrenergic receptor antagonists on restraint-induced LH release // J. Endocrinol. — 1995. — Vol. 144. — P. 511-515.

96. McEwen B. S., De Kloet E. R., Rostene W. Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system // Physiol. Rev. — 1986. — Vol. 66. — P. 1121-1188.

97. McLachlan J. A. Functional toxicology: a new approach to detect biologically active xenobiotics // Environ. Health Perspect. — 1993. — Vol. 101. — P. 386-387.

98. McGivern R. F., Redei E. Adrenalectomy reverses stress-induced suppression of luteinizing hormone secretion

in long-term ovariectomized rats // Physiol. Behav. —

1994. — Vol. 55. — P. 1147-1150.

99. McKittrick C. R., Magarinos A. M., Blanchard D. C. et al. Chronic social stress reduces dendritic arbors in CA3 of hippocampus and decreases binding to serotonin transporter sites // Synapse. — 2000. — Vol. 36. — P. 85-94.

100. Meek L. R., Schulz K. M., Keith C. A. Effects of prenatal stress on sexual partner preference in mice // Physiol. Behav. — 2006. — Vol. 89. — P. 133-138.

101. Menendez-Patterson A., Flores-Lozano J. A., Fernandez S., Marin B. Stress and sexual behavior in male rats // Phisiol. Behav. — 1978. — Vol. 24. — P. 403-406.

102. Meredith M. Vomeronasal, olfactory, hormonal convergence in the brain. Cooperation or coincidence? // Ann. NY Acad. Sci. — 1998. — Vol. 855. — P. 349-361.

103. Motofei I. G. A dual physiological character for sexual function the role of serotonergic receptors. // J. Compilation. — 2007. — Vol. 101. — P. 531-534.

104. Mormede P., Lemaire V., Castanon N. et al. Multiple neuroendocrine responses to chronic social stress: interaction between individual characteristics and situational factors // Physiol. Behav. — 1990. — Vol. 47. — P. 1099-1105.

105. Munck A., Guyre P., Holbrook N. Physiological functions of glucocorticoids during stress and their relation to pharmacological action // Endocrinol. Rev. — 1984. — Vol. 5. — P. 25-44.

106. Naumenko E. Vol. Central regulation of the pituitary-adrenal complex. N. Y. and London: Plenum Publ. Corporat. — 1973. — 195 p.

107. Norman R. L., Smith C. J. Restraint inhibits luteinizing hormone and testosterone secretion in intact male rhesus macaques: effects of concurrent naloxone administration // Neuroendocrinology. — 1992. — Vol. 55. — P. 405-415.

108. Opstad K. Circadian rhythm of hormones is extinguished during prolonged physical stress, sleep and energy deficiency in young men // Eur. J. Endocrinol. — 1994. — Vol. 131. — P. 56-66.

109. Paice J. A., Penn R. D., Ryan W. G. Altered sexual function and decreased testosterone in patients receiving in-traspinal opioids // J. Pain Symptom Manage. — 1994. — Vol. 9. — P. 126-131.

110. Payne A. H., Youngblood G. L. Regulation of expression of steroidogenic enzymes in Leydig cells // Biol. Reprod. —

1995. — Vol. 52. — P. 217-225.

111. Pfaus J. G. Revisiting the concept of sexual motivation // Annu. ReVol. Sex Res. — 1999. — Vol. 10. — P. 120-156.

112. Pfaus J. G., Kippin T. E., Centeno S. Conditioning and sexual behavior: a review // Horm. Behav. — 2001. — Vol. 40. — P. 291-321.

113. Popova N. K., Amstislavskaya T. G. Involvement of the 5-HT1A and 5-HT1B serotonergic receptor subtypes in sexual arousal in male mice // Psychoneuroendocrinology — 2002a. — Vol. 27. — P. 609-618.

114. Popova N. K., Amstislavskaya T. G. 5-HT2A and 5-HT2c receptors differently modulate mouse sexual arousal and the hypothalamo-pituitary-testicular response to the presence of a female // Neuroendocrinology. — 2002b. — Vol. 76. — P. 28-34.

115. Putnam S. K., Du J., Sato S., Hull E. M. Testosterone restoration of copulatory behavior correlates with medial preoptic dopamine release in castrated male rats // Horm. BehaVol. — 2001. — Vol. 39. — P. 216-224.

116. Remes K., KuoppasalmiK., AdlercreutzH. Effect of physical exercise and sleep deprivation on plasma androgen levels: modifying effect of physical fitness // Int. J. Sports Med. 1985. — Vol. 6. — P. 131-135.

117. Retana-Marquez S., Bonilla-Jaime H., Velazquez-Moct-ezuma J. Lack of effect of corticosterone administration

on male sexual behavior of rats // Physiol. Behav. 1998. — Vol. 63. — P. 367-370.

118. Retana-Marquez S., Bonilla-Jaime H., Vazquez-Pala-cios G. et al. Changes in masculine sexual behavior, corticosterone and testosterone in response to acute and chronic stress in male rats // Horm. Behav. — 2003. — Vol. 44. — P. 327-337.

119. Rhees R. W., Fleming D. E. Effects of malnutrition, maternal stress, or ACTH injections during pregnancy on sexual behavior of male offspring // Phisiol. BehaVol. 1981. Vol. 27. P. 879-882.

120. Rhees R. W., Al-Saleh H. N., Kinghorn E. W. et al. Relationship between sexual behavior and sexually dimorphic structures in the anterior hypothalamus in control and prenatally stressed male rats // Brain Res. Bull. — 1999. — Vol. 50. — P. 193-199.

121. Rhees R. W., Lephart E. D., Eliason D. Effects of maternal separation during early postnatal development on male sexual behavior and female reproductive function // Be-hav. Brain Res. — 2001. — Vol. 123. — P. 1-10.

122. RivierC. Inhibitory effect of neurogenic and immune stressors on testosterone secretion in rats // Neuroimmuno-modulation. — 2002. — Vol. 10. — P. 17-29.

123. Roney J. R., Mahler S. Vol., Maestripieri D. Behavioral and hormonal responses of men to brief interaction with women // Evol. Hum. Behav. — 2003. — Vol. 24. — P. 365-375.

124. Sachs B. D. Airborne aphrodisiac odor from estrous rats. Advances in Chemical Signals in Vertebrates, Ed Johnston et al. Kluwer Academic // Plenum Publishers. NY. —

1999. — P. 333-342.

125. Sapolsky R. M., Krey L. C., McEwen B. S. Stress down-regulates corticosterone receptors in a site-specific manner // Endocrinology. — 1984. — Vol. 114. — P. 287-292.

126. SapolskyR. M., KreyL. C., McEwen B. S. The neuroendocrinology of stress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis // Endocr. ReVol. — 1986. — Vol. 7. — P. 284-301.

127. Sasagawa I., Yazawa H., Suzuki Y., Nakada T. Stress and testicular germ cell apoptosis // Arch. Androl. — 2001. — Vol. 47. — P. 211-216.

128. Schmidt G., Clement U. Does peace prevent homosexuality? // J. Homosex. — 1995. — Vol. 28. — P. 269-275.

129. Schuett G. W., Harlow H. J., Rose J. D. et al. Levels of plasma corticosterone and testosterone in male copperheads (Agkistrodon contortrix) following staged fights // Horm. Behav. — 1996. — Vol. 30. — P. 60-68.

130. Selye H. Stress without distress. Philadelphia: Lippin-cott. — 1974. 171 p.

131. Siegel R. A., Weidenfeld J., Feldman S. et al. Neural pathways mediating basal and stress-induced secretion of luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and testosterone in the rat // Endocrinology. — 1981. — Vol. 108. — P. 2302-2307.

132. SummersC. H. Mechanisms for quick and variable responses // Brain Behav. Evol. — 2001. — Vol. 57. — P. 283-292.

133. Tsigos C., Chrousos G. P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress // J. Psychosom. Res. — 2002. — Vol. 53. — P. 865-871.

134. Uckert S., Fuhlenriede M. H., Becker A. J. et al. Is there an inhibitory role of cortisol in the mechanism of male sexual arousal and penile erection? // Urol. Res. — 2003. — Vol. 31. — P. 402-406.

135. Van Look P. F., Hunter W. M., Corker C. S., Baird D. T. Failure of positive feedback in normal men and subjects with testicular feminization // Clin. Endocrinol. — 1977. — Vol. 7. — P. 353-366.

136. Viau V., MeaneyM. J. The inhibitory effect of testosterone on hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress is mediated by the medial preoptic area // J. Neurosci. —

1996. — Vol. 16. — P. 1866-1876.

137. Viau V. Functional cross-talk between the hypothalamic-pituitary-gonadal and -adrenal axes // J. Neuroendo-crinol. — 2002. — Vol. 14. — P. 506-513.

138. Ward I. L. Prenatal stress feminizes and demasculinizes the behavior of males // Science. — 1972. — Vol. 175. — P. 82-84.

139. Ward I. L., Ward O. B., Affuso J. D. et al. Fetal testosterone surge: specific modulations induced in male rats by maternal stress and/or alcohol consumption // Horm. Behav. — 2003. — Vol. 43. — P. 531-539.

140. Wang C. T., Shui H. A., Huang R. L. et al. Sexual motivation is demasculinized, but not feminized, in prenatally stressed male rats // Neuroscience. — 2006. — Vol. 138. — P. 357-364.

141. Zimbardo P. G. The effects of early avoidance training and rearing conditions upon the sexual behavior of the male rat // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1958. — Vol. 51. — P. 764-769.

NEuRoENDocRiNoLoGicAL MEcHANisMs of regulation of sexual motivational behavior iN males: effects of AGGRESSivE exposures iN different periods of ontogeny

T. G. Amstislavskaya, N. K. Popova

♦ Summary: the effects of pathogenic factors including stress in different periods of ontogeny and their delayed subsequences on motivational and consummator sexual behavior of males have been analyzed on the basis of own and literature data. The basis of any modifications of reproductive function of adult animals was shown to be disorders in regulatory mechanisms, neurotransmitter and neurohormonal in particular. The functioning of adrenocortical system of males in sexual incitement conditions and interactions between hypothalamus-pituitary-adrenal and hypothalamus-pituitary-gonads systems as well as the role of heredity in inhibition of male sexual behavior by stress was analyzed.

♦ Key words: acute stress; chronic stress; ontogeny; hypothalamus-pituitary-adrenal system; hypothalamus-pituitary-gonad complex; brain neurotransmitters; male sexual behavior

♦ Информация об авторах

Амстиславская Тамара Геннадьевна — д. б. н., ведущий науч- Amstislavskaya Tamara Gennadevna - Doctor of Biological ный сотрудник. Институт цитологии и генетики СО РАН, Sciences. Institute of Cytology and Genetics SB RAS. Prospekt

630090, Новосибирск, Россия, пр. ак. Лаврентьева,10. Lavrentyeva 10, Novosibirsk, 630090.

E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru

Попова Нина Константиновна— д. м. н., профессор, заведу- Popova Nina Konstrantinovna - Doctor of Medical Sciences, ющая лабораторией. Институт цитологии и генетики СО РАН, Head of the Laboratory. Institute of Cytology and Genetics SB RAS. 630090, Новосибирск, Россия, пр. ак. Лаврентьева,10. Prospekt Lavrentyeva 10, Novosibirsk, 630090.

E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru E-mail: icg-adm@bionet.nsc.ru