CC BY
24
УДК: 616.5-004.1-006:616.4:616.8
НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ СО СКЛЕРОДЕРМИЕЙ ОПУХОЛЬ-АССОЦИИРОВАННОЙ ФОРМЫ
А.С. ДВОРНИКОВ
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Аннотация. Целью исследования было изучение нейроэндокринного статуса у пациентов со склеродермией, ассоциированной со злокачественными новообразованиями. Обследовано 334 больных склеродермией, 41 из которых имели онкологическую патологию (опухоль-ассоциированная форма). Контрольную группу составили 40 здоровых лиц. Установлено, что у больных склеродермией, ассоциированной со злокачественными новообразованиями внутренних органов и вульварной неоплазией, наблюдается угнетение функции нейроэндокринной системы, что выражается снижением уровня адренокортикотропного гормона, кортизола, а также Р-эндорфина в крови больных. Реакция организма на злокачественное заболевание у больных склеродермией, в отличие от склеродермии, не ассоциированной с опухолевым процессом, выражается в более значительном угнетении активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса и адоптивных процессов, что свидетельствует о перестройке нейроэндокринной системы при патологии соединительной ткани, особенно в условиях сочетания с неопластическим процессом. Полученные результаты исследования свидетельствуют о перестройке нейроэндокринной системы в условиях патологии соединительной ткани от защитно-приспособительных реакций организма при локализованной склеродермии до срыва системного адаптационного механизма при диффузном процессе, особенно - в условиях сочетания патологии соединительной ткани с неопластическими процессами / онкологией внутренних органов.
Ключевые слова: склеродермия, опухоль, адренокортикотропный гормон, кортизол, Р-эндорфин.
NEUROENDOCRINE CHANGES IN PATIENTS WITH SCLERODERMA-ASSOCIATED
FORM TUMOR
A. S.DVORNIKOV
Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Russia, Moscow, Ostrovitianov str. 1,
Abstract. Studying of the neuroendocrine status at patients with a sklerodermiya associated with malignant new growths was a research objective. 334 patients with a sklerodermiya are surveyed, 41 from which had oncological pathology (a tumor - the associated form). The control group was made by 40 healthy faces. It is established that at patients with a sklerodermiya associated with malignant new growths of an internal and a vulvarny neoplasia, oppression of function of neuroendocrine system that is expressed by decrease in level of an adrenokortikotropny hormone, a cortisol, and also p- endorphine in blood of patients is observed. Reaction of an organism to a malignant disease at patients with a sklerodermiya, unlike the sklerodermiya which hasn't been associated with tumoral process, is expressed in more considerable oppression of activity hypothalamo- hypophysial adrenal gland a complex and adoptive processes that testifies to reorganization of neuroendocrine system at pathology of connecting fabric, especially in the conditions of a combination to neoplastic process.
Key words: Sklerodermiya, tumor, adrenokortikotropny hormone, cortisol, p- endorphine.
Во всём мире, в том числе и в России, в последние годы отмечается увеличение распространенности диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ). Эти болезни приводят к инвалидизации, к физической, психической и социальной дезадаптации и, более того, к уменьшению продолжительности жизни пациентов [3, 6].
Диффузные болезни соединительной ткани представляют собой группу клинических расстройств, которые имеют ведущий аутоиммунный патогенез, в основе которого лежат аутоиммунные реакции и производство патогенных аутоантител [9, 11]. Большинство публикаций постулирует отсутствие моноэтиологического фактора, отсюда этиология ДБСТ объявляется неизвестной. К особенностям ДБСТ относят мульти-факторный тип предрасположения с определенной ролью иммуногенетических факторов, определяющих тенденцию к возникновению аутоиммунных и иммунокомплексных процессов [4, 8, 10, 12]. Наше внимание привлекла соединительная ткань, т.к. она рассматривается как функционально-структурная субстанция, связующая клетки всех органов в целостный организм, а метаболические и морфогенетические особенности соединительной ткани отражаются в её местном влиянии на трофику клеток / органов [1, 7]. Соединительная ткань, универсально представленная во всех органах, структурно, метаболически и коммуникативно соединяет в одно целое их клеточные элементы, продукты жизнедеятельности, сосуды и нервы [5]. А склеродер-
мия является яркой нозологической формой и уникальной природной моделью локального и генерализованного фиброза, относящаяся к так называемым «эволютивным коллагенозам» [2].
Ассоциация между риском развития неопластических процессов и диффузными болезнями соединительной ткани является объектом исследования в течение последних десятилетий. Распознавание и оценка подобных состояний встречают определенные трудности, связанные с различной степенью выраженности симптомов «первой» и «второй» болезни, клинической гетерогенностью, а также с недостаточной изученностью всего процесса становления заболеваний. Несмотря на значительный фонд специальной литературы, посвящённой проблеме соотношений «склеродермия - опухоль», непримиримая дискуссия сторонников и противников признания паранеопластической формы склеродермии сохраняется до сих пор. Изучение вариабельных дерматологических клинических проявлений склеродермии в контексте злокачественных новообразований может иметь особое значение для более полного понимания патогенеза этого заболевания.
На сегодняшний день следует признать то, что единого междисциплинарного подхода к пациентам со склеродермией опухоль-ассоциированной формой нет. Поэтому исследования, направленные на концептуальное решение этой проблемы, в том числе оптимизацию существующих патогенетических теорий, разработку новых комплексных методов диагностики, обобщение в сравнительном аспекте имеющегося опыта и выбор согласованных подходов к таким проблемным пациентам, являются весьма актуальными.
Цель исследования - изучение состояния эндокринного статуса, в частности уровня адренокорти-котропного гормона (АКТГ), кортизола и эндорфина в сыворотке крови у больных склеродермией различных форм - локализованной и системной в зависимости от наличия или отсутствия онкологического процесса у пациентов.
Материалы и методы исследования. Лабораторные исследования проводили 334 пациентам со склеродермией различных форм, которые путем случайной выборки распределялись по группам, сопоставимым по основным клиническим и прогностическим признакам. Для оценки лабораторных данных пациенты, находившиеся под нашим наблюдением, были разделены на 6 сопоставимых между собой групп. При подборе контингента учитывали длительность заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, пол, возраст. Количество пациентов в группах можно считать репрезентативным. Распределение больных по группам лабораторного исследования представлено на рис.
Рис. Распределение больных по группам (лабораторное исследование)
Концентрацию АКТГ в плазме крови, кортизола в сыворотке крови определяли методом иммунохе-милюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе Immulite 2000 с использованием реагентов производства компании Siemens (Германия). Концентрацию Р-эндорфина в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом ИФА ELISA на плашечном ридере Униплан компании Пикон (Россия) с использованием реактивов компании Peninsula Laboratories (США).
Результаты и их обсуждение. В механизмах развития ДБСТ, включая склеродермию, принимают участие неспецифические процессы, связанные с деятельностью ЦНС, вегетативной нервной и эндокринной систем, которые осуществляют совместную регуляторную деятельность.Одним из важнейших патофизиологических звеньев, реализующих влияние стресс-факторов на течение заболевания, согласно концепции общего адаптационного синдрома Г. Селье, является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, обеспечивающая передачу регулирующих воздействий от ЦНС к иммунной, эндокринной и другим функциональным системам организма.
В таблице представлена динамика изучаемых характеристик нейроэндокринного статуса у больных склеродермией в сравнении со здоровыми людьми.
Результаты исследования свидетельствуют о статистически значимой разнице реакций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на наличие локализованной (ЛС, САЛ) и системной (ССД) форм заболевания. Так, из таблицы следует, что уровень плазменного АКТГ у больных ЛС в период обострения заболевания превышает значение АКТГ у здоровых лиц на 27,4% (повышение с 30,76±1,38 до 39,19±1,44
нг/мл) (р<0,05), а уровень кортизола - выше на 33,2% (повышение с 23,84±0,36 до 31,75±0,22 мкг/мл) по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05).
Таблица
Показатели нейроэндокринной системы у больных локализованной и системной склеродермией без онкологического процесса и на фоне онкологических процессов и у здоровых лиц (М±м)
—^.Показатель Группы АКТГ, нг/мл Кортизол, мкг/мл Эндорфин, мкг/мл
Здоровые лица (п=40) 30,76±1,38 23,84±0,36 7,82±0,23
ЛС (группа 1) 39,19±1,44^ 31,75±0,22^ 5,39±0,26^
САЛ (группа 2) 37,8±1,37^ 29,61±0,20^ 5,72±0,3Ь
ССД (группа 3) 22,88±2,01^* 15,37±0,51^* 3,71±0,14^*
ЛС1 (группа 4) 14,32±1,10^*# 8,12±0,36^*# 2,18±0,15^*#
САЛ! (группа 5) 15,83±1,15^*# 7,74±0,28^*# 2,21±0,32^*#
ССД1 (группа 6) 13,54±1,37^*# 6,18±0,24^*# 1,88±0,14^*#
Примечание: • - р<0,05 - достоверность различий от здоровых лиц; * - р<0,05 - достоверность отличий от
ЛС; # - р<0,05 - достоверность отличий от ССД
Уровень плазменного АКТГ у больных САЛ в период обострения заболевания превышает значение АКТГ у здоровых лиц на 22,9% (повышение с 30,76±1,38 до 37,8±1,37 нг/мл) (р<0,05), а уровень кортизола -выше на 24,2% (повышение с 23,84±0,36 до 29,61±0,2 мкг/мл) по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05) (табл.).
Такая стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях обострения заболевания при локализованной форме склеродермии рассматривается нами как естественная защитно-приспособительная реакция организма, направленная на ослабление развивающегося воспалительного процесса в кожном покрове.
Переход заболевания в распространенный диффузный процесс - ССД сопряжён со срывом защитно-приспособительных механизмов и адаптации организма в целом, что сопровождается угнетением выработки адаптивных гормонов и снижением их концентрации в плазме крови. Это видно из таблицы: у больных ССД уровень плазменного АКТГ падает на 25,6% (с 30,76±1,38 до 22,88±2,01 нг/мл), а уровень кортизола - на 35,5% (с 23,84±0,36 до 15,37±0,51 мкг/мл) относительно здоровых лиц (р<0,05 для обоих показателей).
Полученные нами в процессе исследования данные показывают, что наличие онкологического процесса у больных склеродермией независимо от её формы (локализованной или системной) существенно изменяет эндокринное состояние пациентов. При этом обращает на себя внимание однонаправленное и равное истощение гормонального адаптивного фона у больных как локализованной, так и системной склеродермией. Так, при локализованной склеродермии у больных группы 4 (ЛС1) содержание АКТГ в плазме крови уменьшается на 53,4% (с 30,76±1,38 до 14,32±1,10 нг/мл), а кортизола на - 65,9% (с 23,84±0,36 до 8,12±0,36 мкг/мл), в группе 5 (САЛ1) - уровень плазменного АКТГ снижается на 48,5% (с 30,76±1,38 до 15,83±1,15 нг/мл), а концентрация кортизола - на 67,5% (с 23,84±0,36 до 7,74±0,28 мкг/мл) по сравнению с здоровыми лицами (р<0,05 для всех показателей).
У больных группы 6 с системной склеродермией и в сочетании с онкологией внутренних органов (ССДО концентрация АКТГ в плазме крови снижается на 56,0% (с 30,76±1,38 до 13,54±1,37 нг/мл), а содержание кортизола на - 74,1% (с 23,84±0,36 до 6,18±0,24 мкг/мл) относительно здоровых лиц (р<0,05 для обоих показателей). При этом статистически значимых различий в уровне АКТГ и кортизола в крови у больных всех обследованных групп (4, 5, 6) не обнаружено (р>0,05 для всех показателей).
Таким образом, реакция организма на паранеопластический процесс или злокачественное новообразование внутренних органов у больных склеродермией, независимо от её формы - локализованной или диффузной, одинакова: выраженное угнетение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой комплекса. В настоящее время общеизвестны гуморальные факторы, осуществляющие взаимосвязь эндокринной и иммунной систем - это опиоидные пептиды мозга. Они представляют собой биологически активные вещества белковой природы, участвующие в нейромедиаторных и модуляторных процессах мозга. Совокупность эндогенных опиоидных пептидов формирует своеобразную эндогенную опиоидную систему, главной функцией которой является анальгетическая способность. Эндорфины контролируют аффектные состояния, возникающие в ответ на внешние и внутренние раздражители. Важнейшей функцией пептидов является влияние их на активность регуляторных систем и процессов в физиологических условиях, Они меняют параметры метаболизма, энергетический баланс клеток, активность высшей нервной, иммунной, эндокринной систем, дыхательного центра, сердечно-сосудистой системы. Энкефалины и эндорфины защищают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему от истощения, что приводит к предотвращению
повреждающих последствий стресса. Механизм действия всех внутримозговых пептидов принципиально одинаков - это преимущественное участие в синаптической передаче. Широкий диапазон действий опиоид-ных нейропептидов связан, прежде всего, с их влиянием на универсальные клеточные механизмы: цАМФ и транспорт ионов кальция. Снижение внутриклеточного содержания цАМФ под влиянием нейропептидов объясняет тормозное действие опиодных пептидов на физиологические процессы. Вероятным механизмом стрессовых влияний на состояние кожного покрова обеспечивается участием нейропептидов и их рецепторов в передаче импульсов между ЦНС, клетками кожи и иммунной системой. Вышеизложенное свидетельствует о значимости и целесообразности изучения функционального состояния опиоидной системы, в частности ß-эндорфина - важнейшего эндогенного опиоида, синтезируемого в гипофизе и секретируемого потом в кровь, для установления его роли в патогенезе склеродермии.
В таблице представлена динамика уровня ß-эндорфина в плазме крови больных склеродермией в сравнении с группой здоровых лиц. Представленный материал указывает на статистически достоверное снижение плазменной концентрации ß-эндорфина у больных при локализованной и системной склеродермии. У больных группы 1 (ЛС) содержание ß-эндорфина уменьшается на 31,1% (с 7,82±0,23 до 5,39±0,26 мкг/мл), группы 2 (САЛ) на 26,9% (с 7,82±0,23 до 5,72±0,31 мкг/мл), а в группе 3 (ССД) - на 52,6% (с 7,82±0,23 до 3,71±0,14 мкг/мл) по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05 для обоих показателей). Сравнительный анализ содержания ß-эндорфина в плазме крови больных групп 1, 2 и 3(ЛС, САЛ и ССД) показывает статистически достоверное различие между ними (р<0,05), указывает на более выраженное снижение концентрации ß-эндорфина в крови у больных диффузной формой заболевания. Дефицит опиоидного ней-ропептида - ß-эндорфина в крови у больных локализованной и особенно системной склеродермией свидетельствует об угнетении адаптивных процессов в организме этой категории больных. При исследовании концентрации ß-эндорфина в плазме крови больных с клиническими признаками вульварной неоплазии (группа 5 - САЛ!) и онкологии внутренних органов (группа 4 - ЛСЬ группа 6 - ССД1) установлено следующее: у пациентов с сочетанной патологией (склеродермия и онкология) имеет место более значимое снижение уровня плазменного ß-эндорфина, статистически достоверно отличающееся от аналогичного параметра в группах больных локализованной и системной склеродермией (р<0,05 для обеих групп). Например, в группе 4 (ЛС1) содержание ß-эндорфина в крови уменьшается на 72,1% (с 7,82±0,23 до 2,18±0,15 мкг/мл), в группе 5 (САЛ1) опиоидный нейропептид снижается практически на такую же величину - на 71,7% (с 7,82±0,23 до 2,21±0,32 мкг/мл) и в группе 6 (ССД) - на 76,0% (с 7,82±0,23 до 1,88±0,14 мкг/мл) по сравнению с нормой (р<0,05 для всех показателей).
Выводы:
1. Вышеизложенные результаты исследования свидетельствуют о перестройке нейроэндокринной системы в условиях патологии соединительной ткани от защитно-приспособительных реакций организма при локализованной склеродермии до срыва системного адаптационного механизма при диффузном процессе, особенно - в условиях сочетания патологии соединительной ткани с неопластическими процессами / онкологией внутренних органов.
2. Приведенные факты указывают на то, что в условиях онкологического процесса у больных склеродермией разной формы (локализованной или диффузной) наблюдается более выраженное снижение уровня ß-эндорфина в крови, по сравнению с больными в группах 1 (ЛС), 2 (САЛ) и 3 (ССД).
Литература
1. Богомолец, А.А. Введение в учение о конституциях и диатезах / А.А. Богомолец.- М.: Медицинская книга, 1926.- 172 с.
2. Гусева, Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение / Н.Г. Гусева // Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2002.- № 4.- С. 5-15.
3. Диффузные болезни соединительной ткани : рук-во для врачей / И.Б. Беляева [и др.]; под ред. В.И. Мазурова.- М.: Медицинская книга, 2011.- 248 с.
4. Малахов, А.Б. Системная склеродермия: современные аспекты проблемы / А.Б. Малахов // Consi-liummedicum.- 2006.- № 2.- С. 62-68.
5. Муджикова, О.М. Соединительная ткань, соматотип и щитовидная железа / О.М. Муджикова, Ю.Н. Строев, Л.П. Чурилов // Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2009.- Т. 11.- №2.- С. 35-47.
6. Окороков, А.Н. Диагностика внутренних органов. Т. 2. Диагностика ревматических и системных заболеваний соединительной ткани. Диагностика эндокринных заболеваний / А.Н. Окороков.- М.: Медицинская литература.- 2010.- С. 51-101.
7. Шаде, Г. О клиническом значении соединительной ткани. Новое в медицине / Г. Шаде.- М.: Медицинская книга, 1923.
8. Cheah Nellie, L.C. Radiation-induced morphea of the breast: a case report / L.C. Cheah Nellie // J. of Medical Case Reports.- 2008.- №2.- P. 1752-1947.
9. Gaffney, P.M. Genome screening in human systemic lupus erythematosus: results from a second Minnesota cohort and combined analyses of 187 sib-pair families / P.M. Gaffney // Am. J. Hum. Genet.- 2000.- Vol. 66.-
P. 547-556.
10. Granel, B. Genetic susceptibility to systemic sclerosis from clinical aspect to genetic factor analyses / B. Granel // Eur. J. Intern. Med.- 2009.- Vol. 20.- P. 242-252.
11. Gray-McGuire, C. Genome scan of human systemic lupus erythematosus by regression modeling: evidence of linkage and epistasis at 4p16-15.2 / C. McGuire-Gray // Am. J. Hum. Genet.- 2000.- Vol. 67.- P. 1460-1469.
12. Werth, V.P. Cuutaneous Lupus: insights into pathogenesis and disease classification / V.P. Werth // Bull. NYU Hosp. Jt. Dis.- 2007.- Vol. 65.- P. 200-204.
