CC BY
52
НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ АСПЕКТЫ СТРЕССА И РАССТРОЙСТВ ПОВЕДЕНИЯ У ПОДРОСТКОВ
А.Н. Шарапов1 ФГБНУ «Институт возрастной физиологии Российской академии образования», Москва
Приводится анализ зарубежных научных публикаций, посвященных изучению структурных и функциональных особенностей центральной, автономной нервной и эндокринной систем у подростков и лабораторных животных в процессе полового созревания. Даётся критическая оценка фундаментальных работ (научных статей, обзоров и книг), отражающих соучастие эндокринной и нервной систем в регуляции физиологических актов (лабораторные и социальные стрессы, син-лром дефицита внимания/гиперактивности) и дисфункций психогенного характера в виде расстройств поведения (синдромы «детского несчастья», самот-равматизации, расстройств пищевого поведения, панических атак) в подростковом возрасте.
Ключевые слова: подростковый возраст, стресс, поведение, нейроэндокрин-ная система
Neuroendocrine aspects of stress and behavior disorders in teenagers. The paper presents the analysis offoreign scientific publications devoted to the study of structural and functional features of the central, autonomic nervous and endocrine systems in adolescents and laboratory animals during puberty. There is given critical evaluation of fundamental works (scientific articles, reviews and books) reflecting the joint role of the endocrine and nervous systems in the regulation of physiological acts (laboratory and social stresses, ADD/ADHD) and psychogenic disorders in the form of behavioural disorders ("childhood misfortune" syndromes, self-traumatizing, eating disorders, panic attacks) in adolescence.
Key words: adolescence, stress, behaviour, neuroendocrine system
В период подросткового возраста происходят как психологические, так и физиологические изменения, обусловленые биологическими, социологическими и экологическими факторами. Эти факторы тесно взаимосвязаны, поскольку биологические изменения могут оказывать глубокое влияние на поведение, и наоборот, экологические факторы могут оказывать сильное влияние на процессы нормального биологического развития. С другой стороны, половое созревание относится к биологическим процессам, регулирующим созревание гонад и гамет, приводящим организм к достижению репродуктивной компетентности. Этот процесс очень вариабелен, к тому же, половое созревание может быть нарушено многочисленными экологическими факторами, такими как циркадианное время, психологический и/или физиологический стресс, а также возмущением гонадотропных гормонов. Считается, что подростковое созревание головного мозга является хронологически длительным процессом, охватывающим предпубертатное и постпубертатное развитие, а подростковое созревание головного мозга у людей, по некото-
Контакты: 1 Шарапов А.Н. - E-mail: <sharalums@mail.ru>
рым оценкам, продолжается примерно до 25 лет [69].
Морфофункциональные особенности нейроэндокринной системы в периоде полового созревания
Можно провести много параллелей между развитием эмбрионального мозга и развитием мозга у подростков, включая возобновление всплеска нейрогенеза, усиление синаптических образований, увеличение дендритных отростков и укрепление или создание функциональных нейронных сетей [8; 19; 25; 38; 60]. Генетические факторы играют важную роль в сроках полового созревания как у мальчиков, так и у девочек [18; 31]. Ускорение в сроках наступления пубертата в последние десятилетия явно указывает на связь этого процесса с экологическими проблемами, хотя сравнительно недавние исследования свидетельствуют о том, что довольно часто встречаемое ожирение у девочек может быть связано с более ранним созреванием у них половых органов [48; 51; 67]; аналогичные отношения у мальчиков остаются спорными [51; 58; 69].Общепризнано, что у девочек появление Ше1агЛе является самым надежным начальным признаком эстрогенной активности, в то время как появление лобковых волос объясняется гормонозависи-мым процессом - началом проявления андроенпродуцирующей функции надпочечников, которая напрямую не связана с активацией яичников [48].
На основании популяционных исследований считалось, что в течение последних десятилетий период полового созревания удлинялся, хотя в настоящее время нельзя сделать однозначного вывода из-за поперечного характера большинства исследований. Вместе с тем начало пубертата у мальчиков может снижаться, хотя в гораздо меньшей степени, чем у девочек. Однако возрастной предел в 9 лет, классически используемый для определения существенного полового созревания у мальчиков, по-видимому, по-прежнему, остаётся действительным исходя (данные популяционных исследований). Не найдено убедительных доказательств того, что III - V стадии пубертата у мальчиков может наступать в более ранние сроки. Кроме того, изменения в питании плода, детском питании, физической активности и воздействии химических веществ, повреждающих эндокринную систему, являются иными возможными факторами, способными влиять на эндогенную эндокринную среду и, следовательно, потенциально могут влиять на созревание репродуктивной системы [9].
Очевидно, для надёжной оценки пубертатного статуса следует учитывать другие факторы окружающей среды, которые могут модифицировать биодоступность и чувствительность к половым стероидам, такие как отклонения в физической форме [58] и питании, а также возможность воздействия химических веществ, повреждающих эндокринную систему [7]. Оценка степени половой зрелости должна опираться на дополнительные критерии прогрессирования пубертата, уровня скелетного созревания или темпов роста.
Активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси является основным триггерным фактором дебюта полового созревания. Ось ГГГ временно активизируется в раннем детстве [9;22], затем следует относительный, но не абсолютный период покоя в детстве [48]. Факторы, ответственные за реактивацию ГГГ оси в начале полового созревания, связаны со сложным взаимодействием между метаболическими, пищевыми и стероидными факторами [9]. Координация этих клеточных взаимодействий, вероятно, требует участия наборов генов, иерархически
расположенных в функционально связанных сетях. Были определены три регулятора транскрипции пубертатного процесса. Выяснилось, что генетические основы полового созревания являются полигенными, и что эпигенетические механизмы могут обеспечивать координационную и транскрипционную пластичность в этой наследственно обусловленной сети, а нарушение этих механизмов приводит к активации репрессорных генов, чья экспрессия обычно снижается в период полового созревания [43].
Для начала пубертата млекопитающих необходимо пульсирующее увеличение высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГрГ) из гипоталамуса, который вызывает каскад гормонозависимых процессов. В этом периоде происходит созревание определенных областей мозга, включая префронтальную кору, но сложные механизмы, лежащие в основе этих динамических изменений, не совсем понятны. Само увеличение связано с изменениями в транссинаптической и гли-ально-нейронной связи. В частности, было изучено потенциальное участие эпиге-нетики в этом программировании. Известно, что эпигенома программирует направление на более ранних стадиях развития, и аналогичным образом регулирует жизненно важное созревание головного мозга, вызванное пубертатом. Поскольку эпигенетический механизм обладает высокой степенью чувствительности к экологическим факторам, его участие также может придать этому периоду роста большую уязвимость в отношении внешних возмущающих воздействий, что приводит к перепрограммированию и увеличению риска заболевания. Важно отметить, что возмущения в окружающей среде, включая стресс, инициируя нейро-психические дисфункции, обычно наблюдаемые у людей во время или сразу после полового созревания могут ускорить начало патологического процесса, нарушая нормальную траекторию развития пубертатного мозга посредством эпигенетических механизмов [41].
Заболеваемость, зависящая от успешности (либо не успешности) в решении задач, также изменяется в подростковом возрасте. Например, повышение производительности исполнительной функции по решению задач, объем рабочей памяти и ингибирование этих реакций, связано с повышенной активностью в префрон-тальной и теменной коре [1; 38]. Развитие важных областей лимбического мозга, включая префронтальную кору, гиппокамп и миндалину в этот период онтогенеза, было продемонстрировано и на животных [40; 55]. Исследования, посвященные долговременным изменениям в мозге и в поведении, вследствии воздействия окружающей среды во время полового созревания, были сосредоточены на неблагоприятных стимулах (каннабис, алкоголь и/или хронический стресс), нередко встречающихся в подростковом возрасте. Однако, важно отметить, что стимулы, обычно связанные с положительными результатами, такие как физические упражнения, также влияют на траекторию развития подросткового мозга через эпигенетические механизмы. Важно отметить, что долгосрочные нейроповеден-ческие изменения зачастую имеют половую дифференцировку, подчеркивая потенциальное взаимодействие эпигенетического созревания с известными гормональными изменениями во время полового созревания.
Нейропсихотический синдром часто возникает во время или сразу после полового созревания. Следовательно, более глубокое понимание эпигенетических механизмов, участвующих в этом периоде полового созревания, может дать новое понимание факторов риска заболевания. Дисрегуляция нервной системы является
одним из наиболее распространенных эндофенотипов при нейропсихических заболеваниях, причем сообщается о расстройствах в виде как гипер-, так и гипоак-тивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [15; 66]. Различия в реактивности на многих уровнях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси обусловлены наличием глюкокортикоидозависимой отрицательной обратной связи с исходной экспрессией кортикотропин-высвобождающего фактора, в сочетании с нейронной активацией паравентрикулярного ядра. Предполагают [37], что это связано с быстрым изменением стрессовой чувствительности и, что половая зрелость стимулирует тотальные изменения в регуляции оси ГГН. Подчеркивается, что секреция гонадотропинов, также, влияет на реактивность стресса как у взрослых, так и у препубертатных животных, а процессы, имеющие определяющее значение в инициации нейроциркуляторного стресса, вероятно, связаны с эпигенетическими механизмами [53]. Динамические процессы созревания головного мозга происходят во время пубертата, и эпигенетические механизмы явно участвуют в регулировании этого развития, специфичного для каждого пола. Эпигенетические механизмы готовы осуществлять программный контроль над развитием головного мозга во время полового созревания и являются экологически чувствительными, что, вероятно, способствует половому созреванию как в нормальных, так и в неблагоприятных условиях [41].
Нервные центры автономной (вегетативной) нервной системы (АНС) находятся в продолговатом мозге, гипоталамусе, лимбической системе мозга. Высший отдел регуляции - ядра промежуточного мозга. Волокна вегетативной нервной системы подходят и к скелетной мускулатуре, но не вызывают её сокращения, а повышают обмен веществ в мышцах. АНС регулирует работу внутренних органов и обмен веществ, сокращение гладкой мускулатуры. Путь от центра до иннерви-руемого органа в системе состоит из двух нейронов, которые располагаются в центральной нервной системе и вегетативных ядрах соответственно. Волокна вегетативной нервной системы выходят из ядерных образований ЦНС и обязательно прерываются в периферических вегетативных нервных узлах. Это типичный признак вегетативной нервной системы. В отличие от неё в соматической нервной системе, иннервирующей скелетные мышцы, кожу, связки, сухожилия, нервные волокна от ЦНС доходят до иннервируемого органа, не прерываясь [70].
Автономный контроль сердечно-сосудистой функции опосредуется сложным взаимодействием между центральными, периферическими и врожденными сердечными компонентами. Это взаимодействие опосредует нормальный сердечнососудистый ответ на физиологические и патологические стрессоры. Существуют сложные и динамические системы рефлекторного контроля между сердцем и мозгом, включая сердечные и внутригрудные ганглии, спинной мозг, головной мозг и его центральные ядра. Сердечный контроль осуществляется через серию рефлекторных контрольных сетей с участием соматических, внутренних сердечных ганглиев (сердце), внутригрудных внесердечных ганглиев (звездчатые, средние шейки матки), верхних шейных ганглиев, спинного мозга, ствола мозга и высших интеграционных центров. Каждый из этих центров обработки содержит афферентные, эфферентные и локальные нейроны цепи, которые взаимодействуют локально и взаимозависимо с другими уровнями для координации региональных электрических и механических параметров сердечной деятельности [29]. Эта система управления оптимизирована для реагирования на нормальные физиологические
стрессоры (разнообразные состояния, физические упражнения, температура), однако, она может быть катастрофически нарушена патологическими событиями [6].
Автономная нервная система (АНС) состоит из элегантной структуры, благодаря которой организм человека регулирует всё, начиная от сердечного ритма и кровяного давления, с помощью сложных циклов обратной связи. Нейронные элементы, распределенные от уровня островной коры ЦНС до внутренней нервной системы сердца, находятся в постоянной динамической связи друг с другом, чтобы гарантировать соотвествие сердечного выброса процессу регионального спроса на кровоток [3].
На уровне сердца симпатические и парасимпатические стимулы объединяются вместе, чтобы напрямую влиять на сердечную функцию, вплоть до уровня местного потенциала сердечного действия. В свою очередь, петли обратной связи также модулируют реакцию организма на первичную сердечную дисфункцию. Важность проблемы в понимании сложных динамических изменений в модуляции тонуса симпатических/парасимпатических систем и их взаимодействии с физиологическими механизмами, регулирующими контроль сердечного ритма, кровяного давления и других нейро-вегетативных функций [49].
Большая часть сердечного контроля, влияющего на вегетативную нервную систему, осуществляется через нормальную повседневную деятельность. Нейронные механизмы, лежат в основе постуральных и моторных отделов вегетативной нервной системы, частично, регулируемых через кортикальные и субкортикальные области головного мозга. Некоторые корковые области ЦНС оказывают решающее влияние на регуляцию автономного контроля сердечной деятельности. В дополнение к сенсомоторной коре, медиальная, префронтальная и островная кора головного мозга, также участвует в регуляции нейровегетативного контроля сердца [57]. Сложное взаимодействие между несколькими корковыми центрами хорошо изучено в других областях мозга и подчеркивает важность понимания функций «командного центра» при нормальном вегетативном управлении, симпатический/парасимпатический баланс выходит за рамки простых «рефлексов», которые происходят на подсознательном уровне [56].
Регуляция центральных структур АНС производится в стволе головного мозга, где сердечный симпатический и парасимпатический контроль координируются, главным образом, через ряд ядерных образований этого отдела ЦНС, распространяя своё влияние на парасимпатические преганглионарные нейроны, гипоталамус, таламус и ретикулярную формацию мозга, которые непосредственно участвуют в регуляции АН С.
Большая часть сложных взаимодействий, которые происходят в сердечном отделе нервной системы, регулируется полностью вне ствола мозга. Фактически, спинной мозг представляет значительную часть АНС, особенно, при поступлении командно-информационных импульсов от дистально расположенных органов как к центральным, так и к сердечным компонентам симпатической и парасимпатической нервной системы. Информационные сигналы, обрабатываемые в пределах грудных сегментов спинного мозга, посредством обратной связи через паравер-тебральные ганглии перенаправляются к шейной симпатической цепи для осуществления симпатической стимуляции сердца. Ганглии симпатической цепи обычно включают в себя несколько ганглиев, возникающих из преганглионарных
симпатических волокон, которые происходят из спинного мозга. Эти ганглии состоят из трёх шейных и от трех до четырех грудных ганглиев. Эти ганглии, получая по обратной связи симпатические сигналы от нескольких уровней спинного мозга, обрабатывают их до непосредственной доставки в сердце, где осуществляют обратную связь с центральными компонентами АНС на уровне ствола мозга. В то время, как распределение парасимпатических структур АНС кажется более простым по сравнению с симпатическими, всё же они играют решающую роль в афферентных нервных окончаниях, которые, опосредованно, через мозговое стволы, оказывают прямое ингибирующее воздействие на симпатический тонус. Именно это динамическое взаимодействие позволяет поддерживать в определенном диапазоне контрольные параметры сердечного ритма, артериального давления, потоотделения и других физиологических показателей [29].
Другая часть АНС - превертебральные ганглии, может иметь важное значение при некоторых болезнях сердца, но в остальном может быть легко игнорирована [45]. Эти ганглии, обеспечивая как эфферентную, так и афферентную обработку информации, осуществляют обратную связь с цервикальной и грудной симпатической цепью и, в свою очередь, непосредственно влияют на сердечную и сосудистую реакцию. Эти ганглии играют важную роль в нормальном реагировании на физиологические стимулы. Снижение чувствительности нейронов к этим органам может ослаблять нормальные симпатические реакции, в то время как повышенная чувствительность может усиливать симпатический тонус [62].
На уровне сердца внешние входящие нейроны либо прямо иннервируют миокард (в случае постганглионарных нервов), либо взаимодействуют на уровне сердечных ганглиев (в случае преганглионарных нервов). Как правило, предганглио-нарные парасимпатические и симпатические нервные окончания нуждаются в первом синапсе в сердечном ганглии. Затем эти ганглии действуют как нервные центры, которые реагируют как на парасимпатические, так и на симпатические стимулы, по принципу обратной связи при контроле выхода нейронной сети, а также обеспечивают обратную связь друг с другом. Они способны даже создавать свои собственные локальные стимулы, независимые от внешней нервной системы сердца и тем самым изменять сердечную функцию, независимую от остальной части АНС [4].
Сердечные сенсорные афферентные волокна давно признаны главными в регуляции сердечной функции [10]. Эти афферентные волокна обычно расположены вместе с симпатич ескими нервами, осуществляющими трофику сердца. Сердечные нервы, по-разному обеспечивают иннервацию узловых и миокардиальных структур тканей сердца и зависят от активности, вырабатываемых нейротранс-миттеров в спинальных нейронах в верхней грудной хорде, образовывая синапс с клетками ганглия в звездчатом комплексе с каждой стороны. Сети спинальных интернейронов определяют структуру активной деятельности. Группы спиналь-ных нейронов избирательно нацелены на конкретные области сердца [14].
Автономные сердечные нейроны имеют общее происхождение с нервным гребнем, но подвергаются четкой дифференцировке в процессе развития, созревая в соотвествии с фенотипом у взрослых. Когда вегетативные аксоны начинают иннервировать сердечную ткань, нейротрофические факторы из сосудистой ткани становятся необходимыми для поддержания созревающих нейронов до того, как они достигнут своего окончательного развития, приобретая синаптическую силу и
постнатальную выживаемость. И развивающиеся, и зрелые симпатические нейроны экспрессируют пронейрогормональные факторы, а зрелые парасимпатические нейроны сердечного ганглия также синтезируют и высвобождают нейрогормо-нальные факторы. Сердечные автономные нервы тесно связаны между собой в сердечных сплетениях, ганглиях и участках кардиостимуляторных узлов и поэтому чувствительны к высвобождению нейротрансмиттеров, нейропептидов и трофических факторов соседних нервов. Не совсем ясна роль и степень локальной паракринной регуляции на периферические вегетативные структуры во время возрастного развития. Существенно, что нейроны АНС проявляют выраженную пластичность в отношениях с нейротрофинами и воспалительными цитокинами, выполняющими центральную регуляторную функцию, в том числе при возможных изменениях нейротрансмиттеров. По-видимому, нейротрофины и цитокины, регулирующие транскрипционные факторы вегетативных нейронов у взрослых, также выполняют жизненно важные функции дифференцировки в процессе развития. В частности, для парасимпатических нейронов сердечного ганглия дополнительные исследования механизмов регуляции развития потенциально могут помочь понять феномен ослабления парасимпатических функций при ряде состояний [23].
При исследовании стресса у детей и подростков, обычно рассматривают либо состояние вегетативной нервной системы, либо активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-ось). Однако эти системы тесно скоординированы и физически взаимосвязаны. Процесс утреннего пробуждения связан с заметным увеличением секреции кортизола- «реакцией пробуждения кортизола» (РПК), а также с всплеском сердечно-сосудистой активации. В то время как РПК в значительной степени зависит от вызванной пробуждением активации гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, она подстраивается под непосредственный симпатический вклад в надпочечниковую железу. Параллельно, индуцированная пробуждением активация сердечно сосудистой системы (ССС) связана с переходом к доминированию симпатической ветви вегетативной нервной системы. Сообщается, что секреция кортизола при пробуждении, как и характерная вариабельность сердечного ритма (ВСР), как правило, ассоциируется с психосоциальными показателями. Изучали ассоциации между РПК, единовременными изменениями, вызванными пробуждением, и характерными показателями сердечно-сосудистой деятельности (сердечный ритм - ЧСС и ВСР). Также были получены результаты самооценки трудностей в регулировании эмоций и хронического стресса. Выявлены значительные, вызванные пробуждением изменения в показателях кортизола, ЧСС и ВСР; однако, никаких ассоциаций при одновременных изменениях между этими параметрами после пробуждения обнаружено не было. Аналогичным образом, вызванные пробуждением изменения уровня кортизола, ЧСС и ВСР не были в значительной степени связаны с воспринимаемым стрессом или эмоциональными проявлениями. Тем не менее, было установлено, что РПК значительно положительно коррелирует со стационарными показателями ЧСС и отрицательно коррелирует с показателями устойчивого состояния ВСР, как это было определено во время лабораторных сеансов и периодах пери-пробуждения. Это поперечное исследование показывает, что, несмотря на наличие постоянных ассоциаций между РПК и автономно регулируемыми параметрами сердечно -
сосудистой деятельности, их динамика после пробуждения не является взаимообусловленной [61].
Психовегетативные дисфункции у подростков
Активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) у взрослых проявляет половой диморфизм, и считается, что этот механизм, лежит в основе различий в заболеваниях, связанных с полом, но недостаточно доказательств наличия половых различий по этому признаку у детей и подростков. Считалось, что гендерно-специфические различия в активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси появляются во время полового созревания. Однако, тендерные различия в метаболизме кортизола проявляются уже в детском возрасте в виде более высокого его уровня в слюне у мальчиков в возрасте менее 8 лет по сравнению с девочками. Подобного феномена не наблюдали после 8 лет. В моче, собранной за 24 часа, концентрация кортизола была последовательно выше у мальчиков, как до 8 лет, так и от 8 до 18 лет, и хотя, различия в уровне сывороточного кортизола были неубедительными, по мнению авторов, они могли бы способствовать возникновению заболеваний, обусловленных гендерными факторами [64].
Данные о нарушении функционирования ГГН оси при паническом расстройстве противоречивы. При паническом расстройстве некоторые исследователи наблюдали гиперактивность оси ГГН с повышенным уровнем кортизола. Тем не менее, был отмечен и гипокортизолизм. Особого внимания заслуживает кортизол слюны как биомаркер активности оси ГГН. Авторами обзорной статьи [27] не было выявлено каких-либо отличий в характере секреции кортизола у лиц с паническими атаками и здоровых людей. Более того, считают, что панические атаки специфически не опосредуются биологическими процессами, лежащими в основе страха или стресса. а выявляемая периодически активация оси ГГН не является специфической характеристикой паники [39].
Дисрегуляция ГГН оси наблюдается при многих расстройствах психики. Несуицидальное членовредительство (НЧВ) считается актом намеренного, самостоятельного повреждения собственных тканей тела (самотравматизация), является обычным явлением среди подростков в различных культурах. Согласно недавнему мета-анализу, распространенность НЧВ в неклинических условиях составляет 17,2%, среди подростков. В связи с этим, у 201 подростков школьного возраста в течении суток исследовали взаимосвязь между кардио-вегетативными параметрами (измеряли отношение ВСР, LF, HF, LF / HF) и активностью ГГН оси (по уровню кортизола в слюне) в ходе экспериментального стресса с заданным алгоритмом по шкале напряжения. У подростков со склонностью к членовредительству (несуицидальному) и здоровых детей того же возраста исследована нейрове-гетативная реакция в ходе холодовой пробы. Активность АНС с оценкой динамики частоты сердечных сокращений и вариабельности сердечного ритма непрерывно регистрировали на протяжении всей процедуры. Контроль АД и слюна для оценки уровня кортизола слюны собиралась до и после ноцицептивной стимуляции. Получены данные, свидетельствующие о связи низкой чувствительности к боли у подростков со склонностью к несуицидальной самотравматизации и ослабленной физиологической и эндокринологической реактивностью на экспериментально вызванную боль по сравнению со здоровым контролем. По сравне-
нию с контролем, подростки, с НЧВ демонстрируют психологические преимущества в ответ на боль. Полученные данные свидетельствуют о снижении физиологического возбуждения до и в процессе возбуждения (ответы на АНС и ГГНС) после болевой стимуляции у подростков с НЧВ. По-ивидимому большее, вызванное болью вегетативное возбуждение и секреция кортизола могут противодействовать диссоциативным состояниям, уменьшать негативный аффект и повышать осведомленность о телесных возможностях у подростков, с НЧВ поддерживая нейробиологический патомеханизм, лежащий в основе внутрииндивидуаль-ных и антисуицидных функций у лиц с НЧВ [33].
В литературе нередко встречаются сообщения об изменениях в АНС и ГГН оси у субъектов с аутоагрессивным поведением, но, насколько известно, систематических исследований этого психологического расстройства в контексте с подростковым несуицидальным членовредительством (НЧВ) не исследовалось. В случайно-контролируемом исследовании подростков с диагностическими критериями НЧВ (30 подростков-девушек) и их здоровых сверстников (30 человек) проводили диагностическую процедуру стимуляции холодовой болью (холодовая проба). Изучали отчеты о характере психического диссонанса, измеряли артериальное давление, вариабельность сердечного ритма (ВСР) и определяли уровень кортизола слюны. Выявлено, что психобиологический ответ на боль у лиц с НЧВ отличается от такового в контрольной группе. Ответная боль у девушек с НЧВ характеризуется большей секрецией кортизола и длительным вегетативным возбуждением. Указанные изменения могут лежать в основе снижения болевой чувствительности вследствие эндогенной её модуляции [32].
Подростковый возраст, также, характеризуеся многими различными физическими, поведенческими и нервными изменениями при переходе к взрослой жизни. В частности, подростковые нейронные изменения у подростков часто имеют большую пластичность и гибкость, но при этом возникает опасность повышенной уязвимости со стороны внешних повреждающих факторов, таких как стресс. Имеются доказательства того, что такие факторы, как стрессовое воздействие оказывает более продолжительный, а иногда, более вредоносный эффект на организм подростков, чем воздействие стресса во время взрослой жизни. Более того, подростковая нейроэндокринная реакция на стресс-воздействие у подростков отличается от таковой у взрослых, не только в активности, но и в характере ролевого участия ГГН оси в дальнейшем половом созревании подростка [35]. У подростков с большим уровнем восприятия стресса (в сравнении с уровнем индукции самой стресс-системы) обнаружена сравнительно более высокая симпато-вагусная модуляция в сочетании с более высокой секреторной реакцией кортизола [54].
Подростки, с синдромом «детского несчастья» (СДН; антипатия, пренебрежение, физическое, психологическое насилие и т.п.) при утреннем пробуждении демонстрируют значительно более высокую ответную реакцию слюнного корти-зола по сравнению с нормальными сверстниками и реакция кортизола в ответ на ожидание потенциального напряжения у них намного более выражена, нежели в контроле. Однако повышенный уровень кортизола может не поддерживаться в течение дня, особенно среди подростков с историей [50].
В своём обзоре [36], анализизируя литературу по исследованию активности ГГН оси при подростковой депрессии авторы пришли к противоречивым выводам (по мнению авторов из-за методологической неоднородности исследований).
Формальный метаанализ соответствующих исследований показал, что у депрессивных подростков ГГН система, как правило, подвержена дисрегуляторным расстройствам, о чем свидетельствуют атипичные реакции кортизола в летнее время, более высокие исходные значения кортизола и чрезмерная его реакция на психологические стрессоры. Кроме того, по сравнению со сверстниками без депрессии, депрессивные юноши, имея нормальную реакцию на инфузию кортиколиберина, также чрезмерно реагируют на психологические стрессорные стимулы.
Феномен «воспалительный процесс»» привлекает внимание, в качестве связи между психосоциальным стрессом и здоровьем, а активность ГГН оси как предполагается оказывает постоянное регуляторное влияние на периферическое воспаление. Так у здоровых людей, протестированных по социальному стрессу (TSST) в течение двух последовательных дней, исследовали секрецию суточного кортизола в слюне и реакционную способность плазменного интерлейкина-6 (ИЛ-6). Обнаружено, что активность ГГН оси в ответ на стрессовое воздействие у здоровых людей выше и более стабильна у лиц с более выраженной реакционной способность кортизола и ИЛ-6. Это важный шаг в понимании долгосрочных последствий для здоровья острого стресса, и в будущих исследованиях следует использовать продольные конструкции для определения этих взаимоотношений
[13].
Несмотря на то, что существуют свидетельства дифференцированной активности гип оталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси как при тотальном, так и при абдоминальном ожирении, некоторые стороны функционирования ГГН системы, связанные с ожирением, остаются, по-прежнему, недостаточно определенными. Так, в обзоре [26] утверждается, что в общей картине результатов, некоторые исследователи ставят под сомнение факт, когда наличие большего абдоминального жира ассоциируется с более высокой чувствительностью ГГН оси, после утреннего пробуждения и реакцией на острый стресс. При обследовании в адипоцитах было выявлено явное усиление выхода кортизола (из-за большей экспрессии ирнтрацеллюлярного фермента Пp-HSD1гидроксистероиддегидро-геназы), но в печеночной ткани этот кортизол подвержен ингибированию. По-видимому, общее ожирение (ИМТ) также связано с гиперреактивностью ГГН оси, например, в ходе острой реактивности на стрессовое воздействие. Получены свидетельства того, что у девочек-подростков с ожирением в течение дня могут наблюдаться снижение уровня кортизола и его повышение в ночное время [24]. В исследовании получены предварительные данные, свидетельствующие об изменении циркадианного ритма кортизола у подростков с ожирением. Предполагают, что ожирение связано с измененной активностью ГГН оси у девочек-подростков. Литература по этому вопросу на сегодняшний день весьма неубедительна, что вполне может быть связано с разнообразными эффектами генерализованного ожирения в отличие от абдоминального ожирения или с такими факторами как пол, половые гормоны и хронический стресс. В то время как взаимосвязь между ожирением и кортизолом адипоцитов представляется выясненной, все же, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как метаболизм кортизола адипоцитов влияет на циркулирующий уровень кортизола и выяснить закономерности нарушений в активности кортизола надпочечников как при генерализованном, так и при абдоминальном ожирении.
Следует отметить, что нарушения пищевого поведения, как и другие поведенческие расстройства в подростковом возрасте отражают нейромодуляторные дисфункции ЦНС, АНС, эндокринной и иммунной систем и служат тем интегра-тивным патологическим базисом, который деформирует психику подростка на длительное время (возможно пожизненно) и, следовательно, меры по его выявлению, коррекции и профилактике расстройств пищевого поведения не должны быть менее важными, по сравнению с другими, в том числе антисоциальными поведенческими расстройствами.
Психобиология стресса включает в себя два основных компонента: ГГН ось и АНС. Исследования выявили связь между поведенческими проблемами и психобиологией стресса, но результаты неоднозначны, и лишь в немногих исследованиях были выявлены умеренные корреляции между проблемами поведения и активностью ГГН и АНС. За последнее десятилетие наблюдается заметный рост исследований в отношении поиска физиологических коррелятов поведенческих расстройств у детей и подростков. Основной принцип поиска заключается в том, что нарушения как симпатической, так и адренокортикальной регуляции, очевидно, распространены среди детей с интернализацией и экстернализацией в характере поведения и ассоциированны с нейроэндокринными изменениями в поведении, а также их последствиями, представляющими научно-практический интерес в физиологии стресса, нейроэндокринологии и психопатологии развития. Предполагается, что существенные успехи могут быть достигнуты при изучении закономерностей физиологических реакций между несколькими параллельными системами, а не системами индивидуального реагирования [5].
Девочки начинают демонстрировать более негативные эмоциональные реакции на стресс (в том числе психосоциальный), чем мальчики в подростковом возрасте. Это может отражать одновременное возникновение основополагающих различий в системах физиологического ответа, включая кортиколимбические схемы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечную ось и АНС. Действительно, в литературе указывается, что половые различия возникают в подростковом возрасте и сохраняются во взрослой жизни для всех трех систем физиологического ответа. Однако, направленность таких различий зависит от степени вовлечённости и ответа системы на стрессовые воздействия. Появляющаяся литература по кортико-лимбической реактивности свидетельствует о большей реактивности девочек и женщин, особенно в лимбических областях, где плотно расположены рецепторы к гормонам половых желёз. Напротив, мальчики и мужчины обычно демонстрируют более высокие уровни реактивности ГГН и АНС. Утверждается, что контрастная направленность кортиколимбических и периферических физиологических реакций может отражать специфические эффекты половых гормонов на различные системы, а также непосредственно влиять на различия в эволюционных поведенческих реакциях, которые требуют различных уровней периферической физиологической активации. Подтверждено, что, начиная с подросткового возраста девочки реагируют на острые стрессоры более интенсивными негативными отвентными действиями, чем мальчики, несмотря на их сравнительно более низкие периферические физиологические реакции [46].
Недавние достижения в понимании анатомии и физиологии ГГН оси у людей и ее взаимодействия с другими системами, опосредующими стресс, включая точную оценку уровня кортизола в слюне, более сложные методы нейровизуализации
и различные генетические анализы, привели к расширению знаний о психологических и биологических процессах системного развития у детей и подростков. Основываясь на теории аллостатической нагрузки у 715 подростков (50,9 % девочек) исследовали параметры реактивности ГГН оси и АНС (сердечный ритм, ЧСС, респираторная синусовая аритмия в предтестовом периоде-ПТП). Модель социального стресса использована для прогнозирования параллельных и продольных изменений интернализации и экстернализации симптомов. Иерархическое линейное моделирование выявило высокую реактивность ЧСС и предсказало наличие проблем интернализации у мальчиков. Было обнаружено взаимодействие между реактивностью ГГН (по кортизолу слюны) и симпатической и парасимпатической реактивностью. У мальчиков с высокой реактивностью ГГН и низкой реактивностью РСА наибольший рост проблем интернализации составил от 16 до 19 лет. Подростки с низкой реактивностью ГГН наряду с усилением активации АНС, характеризовались как снижением в РСА, так и сокращением ПТП и имели наибольшие параллельные проблемы, связанные с отклонениями в психологическом статусе, в соответствии с теориями гиповизуализации. У подростков с высокой реактивностью ГГН наряду с увеличением РСА, и снижением в ПТП, также имело место увеличение психологических проблем, особенно у мальчиков. Однако, низкие уровни активности оси ГГН были связаны с более высокими уровнями как экстернализирующих, так и интернализирующих проблем, но только среди детей с низким АНС-возбуждением [11]. В ходе дальнейшего лонгитудинального (в течении года) исследования установили, что возбуждение АНС отрицательно ассоциировалось с вероятностью стабильной коморбидности только среди детей и подростков, которые также имели высокий уровень активности ГГН оси [10].
Эти данные иллюстрируют пользу в изучении парасимпатических и симпатических компонент АНС, которые способны противостоять одна другой для достижения определенного уровня стрессовой чувствительности. Связь между внешними и внутренними психологическими проблемами уменьшилась до незначительной после учета влияния активности оси ГГН и возбуждения АНС, что свидетельствует о том, что психобиология стресса объясняет справедливую долю сопутствующих проблем поведения [10].
Структура аллостаза и аллостатическая нагрузка основывается на том, что комплексное изучение нескольких биомаркеров, на одних и тех же субъектах исследования имеет ценность для понимания проблем психического здоровья сейчас и в будущем. Тем не менее, почти ни одна из теоретических моделей физиологии стресса не получила должного развития, и будущие исследования, по-видимому, должны включать в себя фактические сведения о том, как системы взаимодействуют с окружающей средой на протяжении всей жизни при нормальном и атипичном развитии. Успех в наших теоретических достижениях будет за-висить от способности исследователей интегрировать биологические и психологические модели, при осознании важности коммуникаций несмотря на междисциплинарные границы, дабы понять, как опыт влияет на нейроповеденческое развитие [16; 42].
Долгосрочная устойчивость индивидуальных различий в реакциях на стресс неоднократно демонстрировалась у взрослых, но не во многих исследованиях изучалось развитие устойчивости в подростковом возрасте Настоящее исследование было первым исследованием по изучению устойчивости индивидуальных
различий в частоте проявлений сердечных сокращений (ЧСС), парасимпатических (RMSSD, р№Ы50, HF), симпатических (LF / ОТ, SC) реакций и активности ГГН -оси (по уровню слюнного кортизола) в реакции на стресс (публичное выступление) в выборке детей и юношей от 8 до 19 лет. Реакции на публичные выступления измерялись дважды в течение 2 лет. Индивидуальные различия были более стабильными у более зрелых субъектов. Стабильность была умерено выраженой для абсолютных и дельта-ответов на задачи в ходе спектрального анализа ВСР -HR, RMSSD, р№Ы50 и ОТ. Стабильность была ниже для SC и дельта-ответов задачи, LF/HF и кортизола. Дельта-реакции предвидения показали низкую стабильность для HR и кортизола. Последний был модерирован по возрасту или половому созреванию, так что индивидуальные различия были более стабильными у более зрелых подростков [63].
Современные теоретические постулаты допускают наличие множественных путей возникновения расстройств дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и, сопутствующих им, демонстративно-оппозиционных вызывающих и иных типовых расстройств поведения предполагая, что гетерогенные факторы приводят к различным закономерностям расстройств поведения, когнитивным нарушениям и даже физиологическим признакам, классифицируемым как СДВГ и сопутствующие заболевания. Оппозиционное вызывающее расстройство (ОВР) и расстройство поведения (РП) являются распространенными поведенческими расстройствами в детском и подростковом возрасте, вызываются нейрокогнитивными нарушениями, связанными с отклонениями в основных механизмах мозговой деятельности. Касательно реактивности кортизола к стрессу при СДВГ у подростков выяснилось, что недавно полученные данные были весьма неоднозначными: часть исследований сообщают о нормальных ответах на кортизол, а другие демонстрируют ослабление реакции кортизола при СДВГ без сопутствующей патологии. У детей с СДВГ и сопутствующими нарушениями расстройства поведения наблюдаются ослабленные реакции кортизола, тогда как у пациентов с сопутствующими нарушениями в виде тревожности поведения наблюдаются усиленные реакции кортизола на стресс [20]. По-видимому, низкое физиологическое возбуждение, обусловленое атипичной ГГН осью и симпатическим адреномедуллярным функционированием, может быть связано с нарушениями в когнитвной сфере [28]. Есть мнение, что дети с расстройствами поведения характеризуются меньшей активностью АНС и чувствительностью к оси ГГН, но более высокими уровнями эмоционального возбуждения. Возможно, что у детей с нарушениями расстройства поведения ГГН ось и АНС, с одной стороны, и их эмоциональное возбуждение, с другой стороны, плохо скоординированы. Возможно, это может быть связано с генетическими различиями или со стрессовыми состояниями во время, доили послеродовой жизни [65].
Исследования, касающиеся взаимосвязи воспринимаемых как стрессовые и физиологических стрессовых показателей, показали разные результаты. Воспринимаемое возбуждение, неприятность и доминантность были связаны с сердечным ритмом, аритмией дыхательного синуса и ответами кортизола на лабораторный социальный стресс-тест. Выявлена ковариация воспринимаемого стресса и одновременных ответов физиологического стресса как на оси АНС, так и на оси ГГН, а также на обратные ассоциации между реактивностью сердечного ритма и последующей оценкой стресса [44]. Восприятие стрессоров, а также физиологиче-
ская реактивность стресса усиливаются в подростковом возрасте. Обнаруженное при обследовании отсутствие связи между стресс-оценкой после социального стресса, в котором подростки выполняли речевую задачу, и реактивностью физиологического стресса свидетельствует о том, что подростки могут иметь низкий уровень самоосознания физиологического эмоционального возбуждения. Эти результаты также свидетельствуют о том, что оценки стресса у подростков основаны главным образом на их эффективности во время стрессовых ситуаций [52].
Предыдущие исследования сообщают об ослабленном ответе кортизола в сложных ситуациях и снижении кортизольного ответа в ходе тестирования. Результаты указывают на то, что для подростков с СДВГ + ОВР и у подростков с СДВГ + РП характерны как растормаживание, так и недостаточность активности ГГН оси, поскольку ослабленный кортизольный ответ не наблюдался у детей с СДВГ без сопутствующих заболеваний [21]. Yang SJ, Shin DW, Noh KS, Stein MA [68] проанализировали взаимосвязь между агрессией и реакцией кортизола на стресс в двух группах в зависимости от их ответной реакции на стресс. Используя психологическое тестирование как показатель стресса, измеряли уровень корти-зола в слюне до и после проведения психологического теста. Выявлено, что увеличение уровня кортизола было обратно пропорционально степени агрессии у подростков с РП, которые сохраняли свою реакционную способность к стрессу. Абсолютно низкие показатели у подростков, которые показали снижение корти-зола после стресса отрицательно коррелировали с оценочным уровнем внимания по корейской версии контрольного списка поведения детей (K-CBCL). Авторы считают, что для подростков, которые показали повышение концентрации кортизола в реакции на стресс, гормон может исполнять защитную роль против агрессии.
Надеемся, что изложенные в обзоре сведения будут способствовать более внимательному отношению к социально-биологическим проблемам подростков со стороны не только медиков, но и образовательных, общественных и властных структур с целью разработки и внедрения в повседневную практику более эффективных мер борьбы и профилактики психовегетативных расстройств у подрастающего поколения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Adleman NE, Menon V, Blasey CM, White CD, Warsofsky IS, Glover GH, Reiss AL: A developmental fMRI study of the Stroop color-word task. Neuroimage. 2002; 16:61-75.
2. Aksglaede L, Sorensen K, Boas M, Mouritsen A, Hagen CP, Jensen RB, Petersen JH, Linneberg A, Andersson AM, Main KM, Skakkebaek NE, Juul A: Changes in anti-Mullerian hormone (AMH) throughout the life span: a population-based study of 1027 healthy males from birth (cord blood) to the age of 69 years. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5357-5364.
3. Ardell JL, Andresen MC, Armour JA, Billman GE, Chen PS, Foreman RD, Herring N, O'Leary DS, Sabbah HN, Schultz HD1, Sunagawa K, Zucker IH Transla-tional neurocardiology: preclinical models and cardioneural integrative aspects. J Physiol. 2016;594(14):3877-909.
4. Armour JA The little brain on the heart. Cleve Clin J Med. 2007;74:P.48-51.
5. Bauer AM, Quas JA, Boyce WT. Associations between physiological reactivity and children's behavior: advantages of a multisystem approach. J Dev Behav Pediatr. 2002;23(2):102-13. Review.
6. Beaumont E, Wright GL, Southerland EM, Li Y, Chui R, KenKnight BH, Armour JA, Ardell JL. Vagus nerve stimulation mitigates intrinsic cardiac neuronal remodeling and cardiac hypertrophy induced by chronic pressure overload in guinea pig. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016;310(10):H1349-59.
7. Buck Louis GM, Gray LE Jr, Marcus M, Ojeda SR, Pescovitz OH, Witchel SF, Sippell W, Abbott DH, Soto A, Tyl RW, Bourguignon JP, Skakkebaek NE, Swan SH, Golub MS, Wabitsch M, Toppari J, Euling SY: Environmental factors and puberty timing: expert panel research needs. Pediatrics 2008;121(suppl 3):P. 192-S207.
8. Catts VS, Fung SJ, Long LE, Joshi D, Vercammen A, Allen KM, Fillman SG, Rothmond DA, Sinclair D, Tiwari Y, Tsai SY, Weickert TW, Shannon Weickert C. Rethinking schizophrenia in the context of normal neurodevelopment. Front Cell Neu-rosci. 2013; 7:60.
9. Chellakooty M, Schmidt IM, Haavisto AM, Boisen KA, Damgaard IN, Mau C, Petersen JH, Juul A, Skakkebaek NE, Main KM: Inhibin A, inhibin B, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, estradiol, and sex hormone-binding globulin levels in 473 healthy infant girls. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3515-3520.
10. Chen FR, Raine A, Glenn AL, Granger DA. Hypothalamic pituitary adrenal activity and autonomic nervous system arousal predict developmental trajectories of children's comorbid behavior problems. Dev Psychobiol. 2016;58(3):393-405
11. Chen FR, Raine A, Soyfer L, Granger DA. Interaction of adrenocortical activity and autonomic arousal on children's externalizing and internalizing behavior problems. J Abnorm Child Psychol. 2015;43(1):189-202.
12. Chen WW, Xiong XQ, Chen Q, Li YH, Kang YM, Zhu GQ. Cardiac sympathetic afferent reflex and its implications for sympathetic activation in chronic heart failure and hypertension. Acta Physiol (Oxf). 2015;213(4):778-94.
13. Chen X, Gianferante D, Hanlin L, Fiksdal A, Breines JG, Thoma MV, Rohleder N.HPA-axis and inflammatory reactivity to acute stress is related with basal HPA-axis activity. Psychoneuroendocrinology. 2017; 78:168-176.
14. Coote JH, Chauhan RA. The sympathetic innervation of the heart: Important new insights. Auton Neurosci. 2016; 199:17-23. Review.
15. Corbett BA, Schupp CW, Levine S, Mendoza S. Comparing cortisol, stress, and sensory sensitivity in children with autism. Autism Res. 2009; 2:39-49.
16. Doom JR, Gunnar MR. Stress physiology and developmental psychopathology: past, present, and future. Dev Psychopathol. 2013;25(4 Pt 2):1359-73
17. Duschek S, Worsching J, Reyes Del Paso GA. Autonomic cardiovascular regulation and cortical tone. Clin Physiol Funct Imaging. 2015;35(5):383-92.
18. Elks CE, Perry JR, Sulem P, Chasman DI, et al: Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies. Nat Genet 2010; 42:1077-1085.
19. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiology of the development of motivated behaviors in adolescence: a window into a neural systems model. Pharmacol Bio-chem Behav. 2009; 93:199-211.
20. Fairchild G. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis function in attention-deficit hyperactivity disorder. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 9:93-111
21. Freitag CM, Hänig S, Palmason H, Meyer J, Wüst S, Seitz C. Cortisol awakening response in healthy children and children with ADHD: impact of comorbid disorders and psychosocial risk factors. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(7):1019-28.
22. Hagen CP, Main KM, Kjaergaard S, Juul A: FSH, LH, inhibin B and estradiol levels in Turner syndrome depend on age and karyotype: longitudinal study of 70 Turner girls with or without spontaneous puberty. Hum Reprod 2010; 25:3134-3141.
23. Hasan W Autonomic cardiac innervation: development and adult plasticity. Organogenesis. 2013;9(3):176-93.
24. Hillman JB, Dorn LD, Loucks TL, Berga SL Obesity and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in adolescent girls. Metabolism. 2012;61(3):341-8.
25. Holder MK, Blaustein JD. Puberty and adolescence as a time of vulnerability to stressors that alter neurobehavioral processes. Front Neuroendocrinol. 2014; 35:89110.
26. Incollingo Rodriguez AC, Epel ES, White ML, Standen EC, Seckl JR, Tomi-yama AJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation and cortisol activity in obesity: A systematic review. Psychoneuroendocrinology. 2015; 62:301-18. Review.
27. Jakuszkowiak-Wojten K1, Landowski J, Wiglusz MS, Cubala WJ Cortisol as an indicator of hypothalmic-pitituary-adrenal axis dysregulation in patients with panic disorder: a literature review. Psychiatr Danub. 2015; Suppl 1: S445-51. Review.
28. Johnson AC. Developmental pathways to attention-deficit/hyperactivity disorder and disruptive behavior disorders: Investigating the impact of the stress response on executive functioning. Clin Psychol Rev. 2015; 36:1-12.
29. Kapa S, DeSimone CV, Asirvatham SJ. Innervation of the heart: An invisible grid within a black box. Trends Cardiovasc Med. 2016;26(3):245-57.
30. Kaplowitz PB, Slora EJ, Wasserman RC, Pedlow SE, Herman-Giddens ME: Earlier onset of puberty in girls: relation to increased body mass index and race. Pediatrics 2001; 108:347-353.
31. Kaprio J, Rimpela A, Winter T, Viken RJ, Rimpela M, Rose RJ: Common genetic influences on BMI and age at menarche. Hum Biol 1995; 67:739-753.
32. Koenig J, Rinnewitz L, Warth M, Hillecke TK, Brunner R, Resch F1, Kaess M Psychobiological response to pain in female adolescents with nonsuicidal self-injury. J Psychiatry Neurosci. 2017;42(3):189-199.
33. Koenig J, Rinnewitz L, Warth M, Kaess M. Autonomic nervous system and hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to experimentally induced cold pain in adolescent non-suicidal self-injury--study protocol.BMC Psychiatry. 2015; 15:150. doi: 10.1186/s12888-015-0544-4.
34. Kwon H, Reiss AL, Menon V: Neural basis of protracted developmental changes in visuo-spatial working memory. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:1333613341.
35. Lee TT, Gorzalka BB. Evidence for a Role of Adolescent Endocannabinoid Signaling in Regulating HPA Axis Stress Responsivity and Emotional Behavior Devel-opment.Int Rev Neurobiol. 2015; 125:49-84. Review.
36. Lopez-Duran NL, Kovacs M, George CJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation in depressed children and adolescents: a meta-analysis. Psychoneuroen-docrinology.2009;34(9):1272-83. Review.
37. Lui P, Padow VA, Franco D, Hall BS, Park B, Klein ZA, Romeo RD. Divergent stress-induced neuroendocrine and behavioral responses prior to puberty. Physiol. Behav.2012;107:104-111.
38. Luna B, Marek S, Larsen B, Tervo-Clemmens B, Chahal R. An integrative model of the maturation of cognitive control. Annu Rev Neurosci. 2015; 38:151-170.5.
39. Masdrakis VG, Markianos M, Oulis P. Lack of specific association between panicogenic properties of caffeine and HPA-axis activation. A placebo-controlled study of caffeine challenge in patients with panic disorder. Psychiatry Res. 2015;229(1-2):75-81
40. Matsuoka T, Sumiyoshi T, Tsunoda M, Takasaki I, Tabuchi Y, Uehara T, Itoh H, Suzuki M, Kurachi M: Change in the expression of myelination/oligodendrocyte-related genes during puberty in the rat brain. J Neural Transm. 2010; 117:1265-1268.
41. Morrison KE, Rodgers AB, Morgan CP, Bale TL: Epigenetic mechanisms in pubertal brain maturation. Neuroscience.2014;264:17-24, Review.
42. Nederhof E, Marceau K, Shirtcliff EA, Hastings PD, Oldehinkel AJ. Autonomic and Adrenocortical Interactions Predict Mental Health in Late Adolescence: The TRAILS Study.J Abnorm Child Psychol. 2015;43(5):847-61
43. Ojeda SR, Lomniczi A, Sandau U, Matagne V: New concepts on the control of the onset of puberty. Endocr Dev. 2010; 17:44-51, Review.
44. Oldehinkel AJ, Ormel J, Bosch NM, Bouma EM, Van Roon AM, Rosmalen JG, Riese H. Stressed out? Associations between perceived and physiological stress responses in adolescents: the TRAILS study. Psychophysiology. 2011;48(4):441-52.
45. OndicovaK, MravecB.Multilevel interactions between the sympathetic and parasympathetic nervous systems: a minireview. Endocr Regul. 2010 Apr;44(2):69-75.
46. Ordaz S, Luna B. Sex differences in physiological reactivity to acute psychosocial stress in adolescence. Psychoneuroendocrinology. 2012;37(8):1135-57. Review.
47. Palmert MR, Hayden DL, Mansfield MJ, Crigler JF Jr, Crowley WF Jr, Chandler DW, Boepple PA: The longitudinal study of adrenal maturation during gonadal suppression: evidence that adrenarche is a gradual process. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4536-4542.
48. Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP: The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev 2003; 24:668-693.
49. Pop-Busui R What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. J Cardiovasc Transl Res. 2012;5(4):463-78. Review.
50. Reichl C, Heyer A, Brunner R, Parzer P, Völker JM, Resch F, Kaess M. Hypo-thalamic-pituitary-adrenal axis, childhood adversity and adolescent nonsuicidal self-injury. Psychoneuroendocrinology. 2016; 74:203-211.
51. Ribeiro J, Santos P, Duarte J, Mota J: Association between overweight and early sexual maturation in Portuguese boys and girls. Ann Hum Biol 2006; 33:55-63.
52. Rith-Najarian LR, McLaughlin KA, Sheridan MA, Nock MK. The biopsycho-social model of stress in adolescence: self-awareness of performance versus stress reac-tivity.Stress. 2014;17(2):193-203.
53. Romeo RD, Lee SJ, McEwen BS. Differential stress reactivity in intact and ovariectomized prepubertal and adult female rats. Neuroendocrinology. 2004b; 80:387393.
54. Rotenberg S, McGrath JJ. Inter-relation between autonomic and HPA axis activity in children and adolescents. Biol Psychol. 2016; 117:16-25.
55. Scherf KS, Smyth JM, Delgado MR. The amygdala: an agent of change in adolescent neural networks. Horm Behav. 2013;64(2):298-313
56. Sequeira H1, Viltart O, Ba-M'Hamed S, Poulain P. Cortical control of somato-cardiovascular integration: neuroanatomical studies. Brain Res Bull. 2000;53(1):87-93. Review.
57. Shoemaker JK1, Wong SW, Cechetto DF Cortical circuitry associated with reflex cardiovascular control in humans: does the cortical autonomic network "speak" or "listen" during cardiovascular arousal. Anat Rec (Hoboken). 2012;295(9):1375-84.
58. Sorensen K, Aksglaede L, Munch-Andersen T, Aachmann-Andersen NJ, Petersen JH, Hilsted L, Helge JW, Juul A: Sex hormone-binding globulin levels predict insulin sensitivity, disposition index, and cardiovascular risk during puberty.Diabetes Care 2009, 32: 909-914.
59. Sorensen K, Aksglaede L, Petersen JH, Juul A: Recent changes in pubertal timing in healthy Danish boys: associations with body mass index. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:263-270.
60. Spear LP. Adolescent neurodevelopment. J Adolesc Health. 2013; 52:S7-13.
61. Stalder T1, Evans P, Hucklebridge F, Clow A Associations between the cortisol awakening response and heart rate variability. Psychoneuroendocrinology. 2011;36(4):454-62.
62. Szurszewski JH. Physiology of mammalian prevertebral ganglia. Annu Rev Physiol. 1981; 43:53-68. Review
63. van den Bos E, Westenberg PM. Two-year stability of individual differences in (para)sympathetic and HPA-axis responses to public speaking in childhood and adoles-cence.Psychophysiology. 2015;52(3):316-24
64. van der Voorn B1, Hollanders JJ1, Ket JCF2, Rotteveel J1, Finken MJJ Gender-specific differences in hypothalamus-pituitary-adrenal axis activity during childhood: a systematic review and meta-analysis. Biol Sex Differ. 2017 Jan 19;8:3. doi: 10.1186/s13293-016-0123-5.
65. van Goozen SH, Matthys W, Cohen-Kettenis PT, Buitelaar JK, van Engeland H. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and autonomic nervous system activity in disruptive children and matched controls. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39(11):1438-45.
66. Walker E, Mittal V, Tessner K. Stress and the hypothalamic pituitary adrenal axis in the developmental course of schizophrenia. Annu Rev Clin Psychol. 2008; 4:189-216.
67. Wang Y: Is obesity associated with early sexual maturation? A comparison of the association in American boys versus girls. Pediatrics 2002; 110:903-910.
68. Yang SJ, Shin DW, Noh KS, Stein MA. Cortisol is inversely correlated with aggression for those boys with attention deficit hyperactivity disorder who retain their reactivity to stress. Psychiatry Res. 2007;153(1):55-60.
69. Yathindar S. Rao, Toni R. Pak microRNAs and the adolescent brain: Filling the knowledge gap/Neurosci Biobehav Rev. 2016 Nov; 70: 313-322.
70. Догуревич, О.А. Курс лекций по возрастной анатомии и физиологии человека: учебное пособие / Ольга Александровна Догуревич (Пензенский государственный педагогический университет им. В.Г. Белинского). - Пенза, 2010. - 84 с.
REFERENCE
70. Dogurevich, O.A. Kurs lekcij po vozrastnoj anatomii i fiziologii che-loveka: uchebnoe posobie / Ol'ga Aleksandrovna Dogurevich (Penzenskij gosudar-stvennyj pedagogicheskij universitet im. V.G. Belinskogo). - Penza, 2010. - S4 s.
