CC BY
22
Нейроэндокринная адаптация и иммунологическая зашита при дизентерии, сальмонел-лезе и их ассоциированной форме у детей
С. И. Котлярова, И. В. Грицай
Санкт-Петербургский медицинский университет имени академика И. П. Павлова, кафедра инфекционных болезней
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных дизентерией, сальмонеллезом и шигел-лезно-сальмонеллезной инфекциями происходит глубокая перестройка гуморального иммунитета и гормонального фона, связанная с воздействием антигенов возбудителя заболеваний на иммунокомпетентную и адаптационно-компенсаторную системы. Определение уровня кортизола и пролактина, а также специфических иммуноглобулинов классов А, М, С в динамике заболевания является не только индикатором активности, но и критерием тяжести развития патологического процесса, а также надежным диагностическим тестом оценки клинико-иммунологической характеристики течения болезни. Ключевые слова: нейроэндокринная адаптация, кортизол, пролактин, иммуномодуляторы, гомеостаз, иммуноглобулины А, М, С, моно- и микстинфекция, дизентерия, сальмонеллез
При имеющихся значительных успехах, достигнутых в изучении дизентерии и сальмонеллеза, остаются нерешенными многие вопросы патогенеза как моноинфекций, так и смешанной формы заболевания. В их число входит проблема оптимального соотношения неспецифических (стрессорных) и специфических (антибактериальных) механизмов адаптации, необходимых для неосложненного циклического течения ОКИ. В настоящее время признано, что иммунная система представляет собой мультисистему, состоящую из нервной, эндокринной и собственно иммунной систем. Это позволяет ее рассматривать как единый «треугольник гомеостаза», свидетельствующий о неразрывной целостности функционирования этих систем в организме [1, 2]. Известно, что активация системы «гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников» и повышение в крови уровня глюкокортикостероидных гормонов является физиологической мерой защиты против болезни [3, 4]. Непосредственное отношение к защитно-приспособительным реакциям имеют пепти-дергические нейросекреторные клетки супраоптиче-ского ядра переднего гипоталамуса, продуцирующие нейрогормон пролактин, который усиливает гуморальный и клеточный иммунный ответ. Кроме того, множество дополнительных групп клеток, продуцирующих нейрогормоны, разбросаны среди огромной массы эпителиально-мышечных клеток, образуя APUD-систему (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), вырабатывающую гастроинтестинальные гормоны [2, 5—7]. Такое диффузное распределение клеток-регуляторов создает основу для суммарных интегративных ответов [8]. В связи с этим не исключается возможность модулирующего воздействия отдельных гормонов гипофиза и надпочечников на течение иммунных реакций в организме при развитии инфекционного процесса, что и послужило основанием для комплексного исследования гормональных (пролактин, кортизол) и иммунологических показателей при моно- (дизентерия, сальмонеллез) и микст-(шигеллезно-сальмонеллезной) инфекциях у детей.
Материалы и методы исследования
Критерии включения больных в исследование: возраст обследованных больных 3—12 лет; бактериологическое подтверждение диагноза шигеллезной, сальмонеллезной инфекции и их ассоциированной формы у всех обследованных; определение концент-
рации гормонов в первые дни болезни и повторное контрольное обследование перед выпиской; оценка уровня специфических иммуноглобулинов (1д) А, М, С в динамике заболевания; исключение из группы наблюдения больных, которым проводилась гормональная терапия; контрольная группа — практически здоровые дети 3—12 лет.
Больные, включенные в исследование, находились на лечении в кишечном отделении ДИБ № 18 им. Н. ф. Филатова г. Санкт-Петербурга в 1998—2000 годах. Под наблюдением находились 82 ребенка (из них 31 больной дизентерией, 31 — сальмонеллезом и 20 — шигеллезно-сальмонеллезной инфекцией). Определение концентрации гормонов и специфических иммуноглобулинов в плазме крови методом иммунофер-ментного анализа (ИфА) с помощью стандартных коммерческих тест-наборов отечественного производства «Алкор-био» (кортизол) и «Диатех М» (пролактин) проводили у 62 пациентов в динамике заболевания. Полученные результаты подвергали вариационно-статистической обработке с применением непараметрических критериев Вилкоксона, Манна-Уитни.
Результаты и их обсуждение
Анализ течения инфекционного процесса при моно- и микстинфекциях (дизентерии и сальмонелле-зе) позволил выявить некоторые клинические различия между нозологическими формами. Так, установлено, что тяжелая форма заболевания при микстинфекции встречалась чаще, чем при соответствующих монозаболеваниях. Выраженность синдрома интоксикации была наибольшей у больных микст- по сравнению с моноинфекцией (р < 0,05). Длительность периода лихорадки и интоксикации у больных микстинфекцией была достоверно выше, чем при соответствующих монозаболеваниях (р < 0,05), а также продолжительность дисфункции кишечника и выделения микробов-ассоциантов при смешанной инфекции были более длительными, чем при дизентерии и сальмонеллезе (р < 0,01).
В острый период у детей выявлено достоверное повышение среднего содержания кортизола в плазме крови по сравнению с нормой (307,2 + 28,1 нмоль/л): при дизентерии — 819,1 ± 64,06 нмоль/л (р < 0,001), сальмонеллезе — 816 + 61,5 нмоль/л (р < 0,001), смешанной инфекции — 868 + 33,4 нмоль/л (р < 0,001). При всех формах тяжести моно- и микстинфекций за-
регистрировано достоверное повышение концентрации кортизола с максимальным уровнем при тяжелой форме заболеваний: при дизентерии — 1159,1 + 77,03 нмоль/л (р < 0,01), сальмонеллезе — 1092,1 + 55,5 нмоль/л (р < 0,05) и микстинфекций — 946,2 + 42,3 нмоль/л (р < 0,05), что существенно превышало показатели при среднетяжелой форме названных инфекций. Последовательное увеличение секреции гормона адаптационного комплекса — кортизола по мере нарастания тяжести за6олевания отражает, по всей видимости, адекватное, физиологическое течение процесса адаптации. Более низкий его уровень именно при тяжелом течении смешанной кишечной инфекции по сравнению с показателями при тяжелых формах монозаболеваний, вероятно, о6условлен истощением функциональных резервов надпочечников и/или снижением чувствительности гормонсинтезирующих клеток коры надпочечников к АКТГ вследствие выраженной эндотоксинемии в условиях воздействия двух микробов-ассоциантов [8, 9].
Секреция пролактина в период разгара кишечных инфекций достоверно снижалась по сравнению с нормой (268,4 + 14,4 мМЕ/л): при дизентерии — 189,1 + ± 9,8 мМЕ/л (р < 0,001), сальмонеллезе — 168,07 ± + 13,2 мМЕ/л (р < 0,001), смешанной инфекции — 173,4 + 15,6 мМЕ/л (р < 0,05). У больных легкой формой дизентерии и сальмонеллеза наблюдалось небольшое снижение уровня пролактина (222,8 + 17,2 мМЕ/л, (р < 0,05) и 210,7 ± 16,4 мМЕ/л, (р < 0,05, соответственно)). При среднетяжелой форме заболеваний снижение пролактина было более выраженным: при дизентерии — 186,4 + 15,7 мМЕ/л (р < 0,01), у больных сальмонеллезом — 170,5 + 15,1 мМЕ/л (р < 0,01) и микстинфекцией — 198,7 + 20,9 мМЕ/л (р > 0,05). При тяжелой форме инфекций содержание пролакти-на составило: при дизентерии 158,1 + 8,8 мМЕ/л, (р < 0,001), сальмонеллезе — 122,9 ± 24,6 мМЕ/л (р < 0,001), микстинфекций — 148,1 + 21,3 мМЕ/л (р < 0,01) — продолжало снижаться. Полученные результаты позволяют судить об обратной зависимости этого показателя от формы тяжести заболевания. Снижение секреции пролактина может быть обусловлено угнетением его продукции за счет инактивирующего влияния глюкокортикостероидов [6], в том числе кор-тизола, концентрация которого, по нашим данным, существенно превышала норму у обследованных больных. По мнению А. 1_орех-Са1Сегоп [10] корковый слой надпочечников способен подавить секрецию про-лактина при хроническом стрессе через пролонгированное высвобождение глюкокортикостероидов. В связи с этим снижение концентрации пролактина может являться дополнительным компенсаторным механизмом, направленным на усиление резорбции в тонком и толстом отделах кишечника в условиях острого воспалительного процесса [11, 12].
Сильные отрицательные корреляционные связи между уровнем кортизола и пролактина при дизентерии (г = -0,64, р < 0,05) и сальмонеллезе (г = -0,63, р < 0,05), подтверждают наличие механизма взаимовлияния секреции гормонов. Таким образом, мы можем считать, что большие концентрации кортизола могут снижать уровень пролактина в крови. В то же время при тяжелой форме смешанной инфекции, при
которой выявлено менее значительное повышение уровня кортизола с одной стороны, и умеренное снижение содержания пролактина, с другой стороны, были зарегистрированы слабые отрицательные корреляционные связи (г = -0,06, р > 0,05), что может быть связано с рассогласованностью секреции пролактина и кортизола в условиях специфики ассоциированной микробной инфекции.
Динамика изменений изучаемых гормонов в период выздоровления была следующей. Концентрация кортизо-ла в плазме крови имела отчетливую тенденцию к нормализации: при дизентерии — 328,8 + 23,3 нмоль/л, при сальмонеллезе — 317,2 + 24,8 нмоль/л. Но у больных смешанной инфекцией при всех формах тяжести уровень кортизола оставался достоверно повышенным по сравнению с нормой (450,7 + 35,1 нмоль/л, р < 0,05), что, по-видимому, обусловлено особенностями патологического процесса в условиях интерференции двух инфекционных заболеваний и сохранением компенсаторно-адаптационных реакций [12]. Значения показателей пролактина в период ранней ре-конвалесценции оказались неожиданными. Будучи ниже нормы (268,4 + 14,4 мМЕ/л) в острый период, уровень пролактина к периоду реконвалесценции у больных моно- и микстинфекциями не только достигал нормы, но продолжал повышаться относительно низких величин в острой фазе болезни и относительно нормы: при дизентерии (369,5 + 33,4 мМЕ/л, р < 0,05), сальмонеллезе (390,2 ± 29,3 мМЕ/л, р < 0,05) и микстинфекции (462,5 + 35,3 мМЕ/л, р < 0,05). Это свидетельствует о повышении функциональной активности гормонпродуцирующих клеток в период ре-конвалесценции на фоне отчетливой тенденции к норме уровня кортизола. Все это можно расценивать как адекватный компенсаторный механизм нейроэндок-ринной и кишечной гормональных систем, направленный на нормализацию морфофункциональных нарушений в организме при остаточных воспалительных изменениях стенки кишечника [6]. В то же время с другой стороны, повышенное содержание пролактина в период клинического выздоровления характеризует отсутствие полного восстановления функции нейроэндок-ринной регуляции [8, 13]. При этом мы не получили восстановления прямых корреляционных связей между уровнем секреции гипофизарного и надпочечникового гормонов, соответствующих показателям у здоровых лиц, в случаях, когда имеет место равновесие катабо-лического и анаболического звеньев гомеостаза. Эти данные подтверждают положение о длительности восстановительной фазы не только патоморфологических изменений при острых кишечных инфекциях, но и эндокринной регуляции у больных на стадии ранней ре-конвалесценции, в связи с чем отсутствует переход систем на физиологический режим функционирования.
Изменение адаптационно-компенсаторных реакций ги-пофизарно-надпочечниковой системы организма в ответ на бактериальную инфекцию сопровождалось специфической перестройкой иммунного статуса организма. Уже с 1-й недели заболевания в сыворотке крови определялся специфический 1дА: при дизентерии — 0,573 + 0,04 Ед опт. пл., при сальмонеллезе — 0,616 + 0,05 Ед опт. пл. и микстинфекции — 0,456 + 0,03 Ед опт. пл. Оценка
Детские инфекции 4 • 2004
15
уровня 1дА в зависимости от формы тяжести показала, что среднетяжелая форма как при дизентерии и сальмонеллезе, так и при микстинфекции отличалась самыми высокими значениями 1дА, что свидетельствует об отсутствии строгой зависимости иммуногенеза от тяжести патологического процесса. Следует заметить, что уровень 1дА при тяжелом течении микстинфекции (0,641 + 0,06 Ед опт. пл., р < 0,05) был ниже, чем при дизентерии — 0,851 + 0,08 Ед опт. пл. и сальмонеллезе — 0,870 + 0,07 Ед опт. пл.), что, возможно, связано с особенностями накопления специфических антител в условиях высокого антигенного раздражения двух микробных ассоциантов одновременно. К периоду ранней реконвалесценции (III неделя болезни) выявлены максимальные цифры 1дА: при дизентерии (1,158 + 0,07 Ед опт. пл.) и более низкие при сальмонеллезе (0,986 + 0,06 Ед опт. пл.), которые достоверно превышали показатель при смешанной инфекции (0,806 + 0,06 Ед опт. пл., р < 0,05). Таким образом, отмечено прогрессивное увеличение количества 1дА в динамике заболевания. Появление и нарастание 1дА свидетельствует о включении иммунной защиты организма, направленной на ограничение развития воспалительных реакций, торможения прилипания и колонизации бактерий на слизистой оболочке кишечника, активации комплемента и процесса фагоцитоза. Примечательно, что при микстинфекции уровень 1дА был достоверно более низким по сравнению с показателями при моноинфекциях на протяжении всего периода наблюдения.
Направленность и особенности накопления специфического 1дМ при моно- и микстинфекциях были примерно такими же, как и 1дА. В первые дни дизентерийной инфекции уровень 1дМ составлял 0,451 + 0,04 Ед опт. пл., при сальмонеллезе 0,467 + 0,04 Ед опт.пл.), при микстинфекции 0,311 + 0,03 Ед опт.пл. На II неделе заболевания при дизентерии содержание !дА возрастало в 1,4 раза, при сальмонеллезе — в 1,3 раза, при микстинфекции — в 1,6 раза. На III неделе заболевания выявлены его максимальные цифры при дизентерии (0,697 + 0,05 Ед опт. пл.) и более низкие при сальмонеллезе (0,899 + 0,06 Ед опт. пл.), которые достоверно превышали значения при смешанной инфекции (0,632 ± 0,05 Ед опт. пл., р < 0,05). Накопление уровня иммуноглобулинов класса М свидетельствуют об иммунном ответе организма в острый период болезни, направленном на лизис и элиминацию возбудителя из крови. Наиболее низкий уровень показателя был зарегистрирован при шигеллезно-саль-монеллезной инфекции на протяжении всего периода заболевания.
Известно, что антитела класса играют главенствующую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, обеспечивая максимальное ан-тителообразование [13]. Содержание !дС на I неделе заболевания при моноинфекциях (дизентерии — 0,533 + 0,05 Ед опт. пл., сальмонеллезе — 0,520 + + 0,05 Ед опт. пл.) имело достоверно более высокие значения по сравнению с показателями у больных шигел-лезно-сальмонеллезной инфекцией (0,236 + 0,02 Ед опт. пл., р < 0,05). Накопление !дС происходило достаточно быстро. К III неделе содержание в сыворотке
крови при дизентерии повысилось до 1,778 + 0,08 Ед опт. пл. (р < 0,001), при сальмонеллезе до 1,769 + + 0,07 Ед опт. пл., (р < 0,001). При смешанной инфекции уровень составил 1,448 + 0,06 Ед опт. пл., (р < 0,001). Характерно, что уровень !дС при микстинфекции был более низким (р < 0,05) во все сроки обследования по сравнению с аналогичными показателями при моноинфекциях. Возможно, это связано с «запаздыванием» иммунологического ответа в условиях высокой ассоциированной антигенемии. В связи с иммунологическими сдвигами в организме при моно- и микстинфекциях и влиянием на иммунный ответ изменений гормональной активности как гипофизарно-го, так и надпочечникового звена гомеостаза мы сопоставили изучаемые показатели в различные периоды инфекционного процесса. В острый период дизентерии наряду с повышением уровня кортизола сыворотки крови и снижением содержания пролактина определялся невысокий уровень !д классов А, М, Э. В ранний период реконвалесценции на фоне нормализации содержания кортизола нарастал уровень !д А, М, Э по сравнению с показателями в острый период заболевания. При этом значительное повышение секреции про-лактина на этих сроках не исключает его иммуномоду-лирующего влияния на гуморальный иммунитет. У больных сальмонеллезом начиная с острого периода также происходит активация надпочечникового гормона на фоне первоначального иммунологического ответа. В период реконвалесценции, когда отмечается нарастание содержания пролактина в сыворотке крови, регистрируется и увеличение уровня гуморального ответа. В отличие от шигеллезной инфекции, наиболее выражен в этот период рост не только уровня !дС, но и !дМ, уровень !дА повышается незначительно.
У больных шигеллезно-сальмонеллезной инфекцией в острый период было выявлено наибольшее содержание кортизола в крови по сравнению с его значениями при дизентерии и сальмонеллезе. Обращает на себя внимание сохранение достоверно высокого уровня кортизола к периоду реконвалесценции микстин-фекции по сравнению с показателями при моноинфекциях. Несмотря на существенное повышение содержания пролактина к III неделе болезни уровень !д классов А, М, Э у больных микстинфекцией был ниже, чем при моноформах кишечных заболеваний. Возможно, снижение иммуномодулирующего эффекта пролактина обусловлено сохранением высоких концентраций кортизола и отражает более длительное течение заболевания при смешанной кишечной инфекции. Таким образом, смешанная форма кишечной инфекции у детей характеризуется незавершенностью нейроэндокринной регуляции и замедленным иммунологическим ответом, что подтверждается клиническими характеристиками заболевания — большей тяжестью и длительностью патологического процесса по сравнению с моноинфекциями.
Выводы
1. Тяжелая форма кишечной микстинфекции отличается более выраженным интоксикационным синдромом, более длительной дисфункцией кишечника и более про-
должительным бактериовыделением по сравнению с аналогичными показателями при моноинфекциях.
2. Средний уровень кортизола в острый период моно- и микстзаболеваний повышается с нормализацией его в восстановительную фазу патологического процесса.
3. Средняя концентрация пролактина снижается в острый период и существенно возрастает выше нормы на этапе реконвалесценции при всех изучаемых кишечных заболеваниях.
4. Острый период при дизентерии, сальмонеллезе и смешанной инфекции характеризуется появлением в крови специфических иммуноглобулинов классов А, М, G с максимальным нарастанием их концентрации к периоду реконвалесценции.
5. При тяжелой форме кишечной микстинфекции у детей напряженность гуморального иммунитета (уровень иммуноглобулинов А, М, G) ниже во все периоды болезни, чем при соответствующих монозаболеваниях при сохранении повышенной продукции кортизола и одновременно сниженном уровне пролактина.
Литература:
1. Jacobs D. М. Immunomodulatory effects of endotoxin. —
New. Jork, London, 1983. — P. 307—325.
2. Филаретов А. А. Функциональное значение многозвенного построения гипоталамо-гипофизарно-нейроэндокринных
систем // Успехи физиологии, наук. — 1996. — № 3. — т. 27. — С. 3—11.
3. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. — М.: Мед-гиз, 1960. — 254 с.
4. Покровский В. И., Ющук Н. Д. Бактериальная дизентерия. — М.: Медицина, 1994. — 256 с.
5. Дильман В. М. Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина, 1983. — 408 с.
6. Климов П. К. Пептиды и пищеварительная система. (Гормональная регуляция функций органов пищеварительной системы). — Л.: Наука, 1983. — 272 с.
7. Endotoxin and corticotropin-releasing hormone-induced release of ACTH and Cortisol / W. Schreiber et al // Neuroen-docrinology. — 1993. — V. 58. — P. 123—128.
8. Балаболкин М. И. Эндокринология. — М., 1998. — 582 с.
9. Подвигина Т. Т. Закономерности реагирования гипофизар-но-адренокортикальной системы на повторные стрессорные раздражители // Успехи физиологии. наук. — 1998. — Т. 29. — № 1. — С. 11—23.
10. Lopex-Calderon A. Methobolic clirence and secretion of prolactin in the rat // Endocrinol. — 1989. — V. 89. — № 1. — P. 1305—1308.
11. Полак Д. М., Блума С. Р. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. — М.: Медицина, 1989. — 496 с.
12. Акмаев И. Г. Нейроиммуноэндокринология: факторы и гипотезы // Проблемы эндокринологии. — 1997. — Т. 43. — № 1. — С. 3—9.
13. Semiquantitative estimation of Shigella antigenspecific antibodies: correlation with disease severity during shigellosis / D. Islam et a. // APMIS. — 1996. — V. 104. — № 7—8. — P. 563—574.
Респираторная микоплазменная инфекция у детей с отягошенным преморбилным фоном
Е. Г. Королева, Л. В. Осидак, К. К. Милькинт, Е. Г. Головачева, Н. Б. Румель, А. В. Орлов, Л. Б. Потапенко
ГУ Научно-исследовательский институт гриппа РАМН, Детская городская больница Св. Ольги, Санкт-Петербург
Установлен высокий удельный вес возбудителя микоплазмы пневмонии (МП) в этиологии острых респираторных инфекций (ОРИ) у детей с отягощенным преморбидным фоном (28,7%), особенно у лиц, госпитализированных по поводу бронхиальной астмы в период обострения (64,2%), в том числе с моно МП — в 22,9% и в сочетании с аденовирусом — в 27,5% случаев, в то время как у пациентов с неотягощенным преморбидным фоном он составил лишь 4,1%. Выявлено, что характер течения микоплазма пневмонии инфекции (МПИ) зависит как от ассоциации патогенов, так и от преморбидного фона детей: наиболее тяжелое неблагоприятное течение заболевания наблюдается на фоне сниженных показателей иммунитета у часто и длительно болеющих детей с хронической бронхолегочной и ЛОР патологией при участии в процессе аденовируса. Предложены прогностические критерии неблагоприятного течения МПИ. Ключевые слова: преморбидный фон, микоплазма пневмонии инфекция, ассоциация с аденовирусом, дети, иммунитет
Актуальность проблемы микоплазменной инфекции (МИ) респираторного тракта, особенно у детей, определяется способностью длительного внутриклеточного существования этого возбудителя в эпителии респираторного тракта и ретикулогистиоцитарной системе, особенностью цитопатического действия ми-коплазмы пневмонии (МП), сопровождающегося изменением биосинтеза и метаболической активности эпителиальных клеток, а также нарушением их эваку-аторной функции, что может способствовать затяжному и рецидивирующему течению воспалительного процесса, приводящего к развитию осложнений, а в некоторых случаях к необратимым изменениям в
бронхолегочной системе [1—6]. Кроме того, имеются данные, что микоплазмы могут непосредственно воздействовать как на метаболизм, так и на генетическую систему форменных элементов крови и их предшественников, в том числе иммунокомпетентных клеток, нарушая их структуру и функциональную активность [7—9].
Поскольку вышеперечисленные факты оказывают безусловное влияние на характер течения инфекционного процесса, особенно у детей с низким индексом здоровья, имеющих отягощенный преморбидный фон, предметом наших исследований явилось определение удельного веса МП в этиологии ОРИ и изучение клини-
äetckhe инфекции 4 • 2004
17
