CC BY
97
DOI: 10.23868/202003003
нейро-иммунные взаимодействия в холинергическом противовоспалительном пути
О.П.Тучина
Институт живых систем Балтийского федерального университета им. И. Канта, Калининград, Россия
NEuRo-IMMuNE inTERAdions iN choLINERGIc ANTI-INFLAMMAToRY pATHwAY
O.P. Tuchina
School of Life Sciences, Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad, Russia e-mail: [email protected]
Все больше исследований свидетельствуют о том, что нервная и иммунная системы активно взаимодействуют между собой. Изучение механизмов, лежащих в основе развития септического шока, привело к открытию качественно нового типа нейро-иммунных взаимодействий — холинергического противовоспалительного пути с участием блуждающего нерва. Однако несмотря на то, что электрическая стимуляция блуждающего нерва уже активно применяется для снятия симптомов некоторых аутоиммунных заболеваний, многие молекулярные и клеточные аспекты холинергического противовоспалительного пути остаются неизвестными или спорными. В настоящем обзоре рассматриваются механизмы рецепции медиаторов воспаления афферентными окончаниями блуждающего нерва и клетками нервной ткани в области area postrema, нервные центры, предположительно участвующие в обработке иммунной информации, эфферентные парасимпатические эффекты на иммунную систему, в частности выделение провоспалитель-ных цитокинов макрофагами селезенки, а также роль холинергического противовоспалительного пути в поддержании гоме-остаза в организме.
ключевые слова: холинергический противовоспалительный путь, блуждающий нерв, ФНО-а, цитокины, воспаление.
введение
Нейроиммунология является относительно молодой и активно развивающейся областью знаний. Механизмы нейро-иммунных взаимодействий разнообразны. Исследования показывают, что внутривенное введение грызунам липополисахарида (ЛПС), компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий, который широко используется для моделирования воспаления, приводит к нарушению у животных некоторых форм памяти [1], то есть изменяется функционирование гиппокампа. Однако известно, что только 0,025% ЛПС, введенного внутривенно, проникает в мозг [2]. W. Banks и S. Robinson (2009) продемонстрировали, что даже систематическое введение эндотоксина, хотя и изменяет функционирование гематоэнцефаличе-ского барьера (ГЭБ), не способствует проникновению ЛПС в большей степени. Предполагают, что основные механизмы передачи иммунного сигнала в центральную нервную систему (ЦНС) включают следующие процессы [3]: 1) проникновение иммунных медиаторов непосредственно из плазмы крови в паренхиму или желудочки мозга через области, где ГЭБ обладает повышенной проницаемостью (хороидные сплетения, циркумвентри-кулярные органы); 2) активацию цитокиновых рецепторов на клетках эндотелия с последующим образованием вторичных посредников в нервной ткани (например, про-стагландинов Е); 3) активный транспорт иммунных медиаторов, таких как фактор некроза опухолей-а (ФНО-а) и интерлейкины. ФНО-а — ранний медиатор воспаления, основной источник которого при развитии системного иммунного ответа — тканевые макрофаги. Выделяемый макрофагами ФНО-а стимулирует другие клетки к синтезу провоспалительных цитокинов — поздних
More and more researches suggest that the nervous and immune systems actively interact. Investigation of the mechanisms that underlie the development of septic shock led to discovery of a qualitatively new type of neuro-immune interactions — the cholinergic anti-inflammatory pathway involving the vagus nerve. However, despite the electrical stimulation of the vagus nerve that is already actively used in order to relieve the symptoms of some autoimmune conditions, many molecular and cellular aspects of the cholinergic anti-inflammatory pathway remain unknown or controversial. This review discusses the mechanisms of the reception of inflammatory mediators by vagal afferent fibers and nervous cells in the area postrema, the nerve centers presumably involved in the processing of immune information, the efferent parasym-pathetic effects on the immune system, in particular, the release of pro-inflammatory cytokines by spleen macrophages, as well as the role of cholinergic anti-inflammatory pathway in maintaining homeostasis in the body.
Keywords: cholinergic anti-inflammatory pathway, vagus nerve, TNF-a, cytokines, inflammation.
медиаторов воспаления, в том числе, интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ядерного белка HMGB1 [4]. Интерлейкины преимущественно синтезируются CD4+-Т-лимфоцитами, а также моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками [5] и представляют собой сравнительно большие гидрофобные молекулы, которые задействуют разные транспортные системы для проникновения через ГЭБ и кроме того подвержены энзиматической деградации [6]. В нервной ткани основным источником интерлейкинов являются глиальные клетки, в особенности микроглия [7]. K. Tracey с соавт. (1986; 1989; 1999), изучая механизмы развития септического шока, пришли к выводу, что системная концентрация ФНО-а имеет критическое значение и регулируется посредством активации блуждающего нерва [8-10]. Рецепция цитокинов на периферии афферентными окончаниями нервов с последующей передачей информации в виде электрического импульса в головной мозг представляет собой принципиально новый путь нейро-иммунных взаимодействий. Теоретически, любой периферический нерв может быть чувствителен к иммунным медиаторам и экспрессировать соответствующие рецепторы. Например, в ответ на систематическое введение ЛПС или ИЛ-1 в клетках тройничного ганглия повышается синтез активаторов транскрипции — белков из семейства STAT [11]. Исследования K. Tracey с соавт. (1986; 1989; 1999) привели к формированию концепции так называемого холинергического противовоспалительного рефлекса, в основе которого лежит рецепция провос-палительных цитокинов афферентными нервными окончаниями (афферентная дуга) с последующей передачей сигнала на эфферентные волокна блуждающего нерва и подавлению синтеза провоспалительных цитокинов,
24
обзоры
прежде всего ФНО-а, макрофагами селезенки (эфферентная дуга) [8-10]. Однако, несмотря на то, что электрическая стимуляция блуждающего нерва уже активно применяется для снятия симптомов некоторых аутоиммунных заболеваний, связанных с повышением системного уровня ФНО-а [4, 10], конкретный механизм «рефлекса» остается предметом дискуссий.
Афферентная дуга холинергического противовоспалительного пути
Блуждающий нерв является основным нервом парасимпатической нервной системы и иннервирует практически все органы, в том числе лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт, сердце и легкие [12]. Афферентные нейроны блуждающего нерва содержат рецепторы к ИЛ-1 и простагландинам [13], ФНО-а [14], провоспалительным пептидам семейства тахикининов (нейрокининов), например, субстанции Р [15], а также продуктам тучных клеток, выделяемых при повреждении ткани или развитии аллергической реакции [16, 17]. Таким образом, афферентные нейроны обладают хемо-чувствительностью как непосредственно к цитокинам, так и к медиаторам иммунного ответа. Источником медиаторов, например, простагландинов, могут быть антиген-презентирующие дендритные клетки, которые находятся между волокнами блуждающего нерва, а также в вагальных параганглиях [18, 19], или тканевые макрофаги — основной источник ФНО-а при развитии воспаления [4]. Тела чувствительных нейронов находятся в нижних (узловых) или верхних (яремных) ганглиях, и в ответ на инъекции ЛПС [20] или стафиллакоккового энтеротоксина В (СЭБ) [21, 22] экспрессируют мРНК c-fos — маркера нейрональной активности, что является подтверждением хемочувствительности афферентных волокон блуждающего нерва к патогенам разного рода. Детекция СЭБ идет с привлечением Т-клеток, поэтому, вероятно, это происходит в лимфатических узлах. В ответ на повышенный уровень медиаторов воспаления в иннервируемых органах афферентные нейроны передают сигнал в центральную нервную систему — в ядра дорсального вагального комплекса (ДВК) продолговатого мозга, а именно в ядро одиночного пути, а затем в дорсальное моторное ядро, запуская так называемый «воспалительный рефлекс» [4, 23].
Повышение уровня циркулирующего в плазме крови ФНО-а также изменяет электрическую активность нейронов в ядрах блуждающего нерва и повышает активность эфферентных волокон [12]. В ответ на системное воспаление, вызванное инъекциями ЛПС, в ядрах ДВК происходит статистически значимое увеличение числа активных нейронов, идентифицированных при помощи антител к c-Fos [24]. При этом наблюдают позитивную корреляцию между уровнем ФНО-а в плазме крови и количеством c-Fos+^ейронов в ядре одиночного пути и других ядрах комплекса. Субдиафрагмальная ваготомия влияет на количество c-Fos+^леток, однако конкретный эффект зависит от способа введения ЛПС: в случае интраперитонального введения эндотоксина у ваготомированных животных не выявляют c-Fos+-клетки в ядрах ДВК, в то время как при внутривенном введении некоторое количество c-Fos+^ейронов там присутствует [20]. Таким образом, активация нейронов в ядрах блуждающего нерва, вероятно, имеет как нервное, так и гуморальное происхождение. Анатомические исследования показали, что дендриты нейронов из ядра одиночного пути и дорсального моторного ядра блуждающего нерва проникают в близлежащую область area
postrema (AP) [25, 26]. AP иннервируется блуждающим нервом, а также содержит так называемую «хеморецеп-торную триггерную зону», которая находится на дне четвертого желудочка и богата осмо- и хеморецепторами, в том числе рецепторами опиоидов и катехоламинов [27]. Так как area postrema относится к циркумвен-трикулярным органам, ГЭБ в этой области обладает повышенной проницаемостью, что облегчает детекцию различных гуморальных факторов клетками нервной ткани, прежде всего микроглией и астроцитами. Вполне возможно, что здесь также происходит хеморецепция цитокинов, и тогда нейроны ДВК получают информацию о состоянии иммунной системы как через нервный (быстрый), так и через гуморальный (медленный) пути. В последних исследованиях было обнаружено, что инъекции ФНО-а в область AP повышают кровяное давление и увеличивают частоту сердечных сокращений в зависимости от дозы ФНО-а, в то время как преин-кубация с антителами к рецептору ФНО-а снимает эти эффекты [28]. Предполагаемый механизм действия включает активацию нейронов AP, которые посылают отростки в ростральную область продолговатого мозга, где задается общий тонус симпатической нервной системы. J. Liu и J. Wu (2019) рассматривают возможную роль микроглии в продукции поздних медиаторов воспаления и поддержании тонуса симпатической нервной системы [28].
От нейронов ядра одиночного пути информация о содержании провоспалительных цитокинов передается далее через гигантоклеточные ретикулярные ядра и ядро подъязычного нерва — в голубое пятно моста, ядра шва, миндалину, паравентрикулярные ядра гипоталамуса, гиппокамп и префронтальную кору [29]. Связь медуллярных ядер блуждающего нерва с паравентрикулярными ядрами гипоталамуса способствует активации гипо-таламо-гипофизарно-адреналовой оси и повышению концентрации кортикостероидов в плазме крови [30], которые оказывают противовоспалительный эффект, подавляя некоторые компоненты иммунного ответа [31]. Есть данные о том, что разные патогены активируют различные области мозга по аналогии с рецепцией вкуса и обоняния [12]. Известно, что индукция воспаления с помощью инъекций ЛПС и СЭБ приводит к разному паттерну активации нейронов. Исходя из распределения с-Роз+-клеток, можно заключить, что введение ЛПС активирует нейроны во всех вышеописанных областях, в особенности в ядрах гипоталамуса, в то время как инъекции СЭБ активируют преимущественно клетки миндалины [32, 33]. В таком случае иммунную систему можно рассматривать как диффузную хемочувстви-тельную систему [1 2], которая способна детектировать патогены разного рода и передавать информацию в ЦНС для дальнейшего анализа. Иммунные стимулы также активируют нейроны в ядрах таламуса и миндалины [34]. Таламус интегрирует сенсорную информацию, миндалина участвует в формировании эмоций и запоминании эмоционально окрашенных событий. Вероятно, что проекции из медуллярных ядер блуждающего нерва в эти структуры несут сенсорную информацию о состоянии иммунной системы, что необходимо для регулирования вегетативных функций.
Однако использование в качестве маркеров активности нейронов экспрессии генов раннего ответа, таких как c-fos и c-jun, имеет ряд ограничений. Некоторые области гипоталамуса, например, супрахиазматиче-ское ядро, демонстрируют высокую конститутивную экспрессию c-fos вне зависимости от внешних воздействий [35, 36]. Более того, возможно существование
региональной гетерогенности в «чувствительности» нейронов, и очевидно, что деполяризация клетки сама по себе не вызывает экспрессию c-fos [37]. Обычно мрНК детектируется спустя 30 мин. после воздействия, а белок через 90-120 мин. [36], однако, в случае инъекции ЛПС мРНК может обнаруживаться спустя 3 ч. после воздействия и даже позже [38], что, вероятно, свидетельствует о механизмах вторичной активации клеток. Для понимания того, какие именно клетки активируются, следует рассмотреть вопрос специфичности окрашивания на маркер c-Fos: в работах R. Gaykema (1998) и L. Goehler (1998; 2001) c-Fos+-клетки однозначно описываются как нейрональные [20-22], в то время как в более поздних исследованиях продемонстрировано, что c-fos экспрессируется также в астроцитах [39] и микроглие [40]. S. Sugama с соавт. (2009) исследовали взаимосвязь наличия белка c-Fos и микроглиальной активации на модели острого стресса у крыс и в случае инъекций ЛПС. Важно отметить, что стресс существенно увеличивает количество c-Fos+-клеток в околоводопроводном сером веществе среднего мозга, при этом также происходит изменение морфологии микроглии, характерное для активированного фенотипа. В модели острого стресса активированные микроглиальные клетки находятся в непосредственной близости с c-Fos+^ейронами, в то время как при инъекциях ЛПС активированная микроглия детектируется и в c-Fos'-областях, при этом фенотипические изменения клеток более выражены, чем при стрессе [41]. Это говорит о том, что динамика ответа нейрональных и глиальных клеток отличается, и вероятно, в случае инъекций ЛПС микроглия активируется независимо от нейронов. Также возможно, что микрогли-альные клетки способствуют более поздней (вторичной) активации нейрональных клеток. Интраперитональные инъекции ЛПС в концентрациях 10, 50, 100 мг/кг вызывают статистически значимое увеличение содержания ИЛ-1р, прямо коррелирующее с дозой вводимого препарата, в ДВК, мозжечке, гипоталамусе, гиппокампе, задней теменной области коры и гипофизе спустя 2 ч. после инъекции, при этом субдиафрагмальная вагото-мия существенно не снижает количество ИЛ-1р в нервной ткани [42]. В связи с этим можно предположить, что локальная концентрация иммунных медиаторов поддерживается глиальными клетками. Таким образом, чтобы исследовать нервные центры, участвующие в обработке иммунной информации, необходимо учитывать морфологические и функциональные изменения и нейронов, и глиальных клеток и анализировать эти процессы обязательно в динамике.
развитие методов гистологии, например таких, как CLARITY [43], позволяет проводить in situ гибридизацию и иммуногистохимическое окрашивание на целом мозге мышей и крыс и получать паттерны распределения клеток в 313-формате, что значительно облегчает картирование мозга. Для исследования иннервации органов и связей между нервными центрами активно используется модифицированный нейротропический вирус бешенства [44]. Например, с помощью этого вируса была установлена связь между иннервацией костного мозга и ядрами гипоталамуса [45]. Однако многие методы, широко применяемые в нейробиологии, только сейчас начинают привлекать для изучения нервной регуляции иммунных функций. Достижения опто- и хемогенетики последних лет позволили раскрыть механизмы взаимодействий различных нервных центров и, в частности, приблизить нас к пониманию того, как стимуляция иммунной системы влияет на функционирование гиппокампа. K. Kempadoo с соавт. (2016) выявили, что в ответ на фотоактивацию
аксонов нейронов голубого пятна происходит увеличение концентрации допамина в дорсальном гиппокампе, что в свою очередь положительно сказывается на пространственной памяти у мышей [46]. Изменения активности нейронов голубого пятна происходит также при введении ЛПС [29]. Возможно, что нарушения памяти, обнаруженные у животных с ЛПС-индуцированным воспалением, связано с недостатком катехоламинов. Другим источником допамина в дорсальной области гиппокампа являются нейроны вентральной области покрышки (ВОП) — зоны, вовлеченной в систему вознаграждения мозга. Эксперименты с использованием DREADD показали, что активация нейронов ВОП праймирует иммунный ответ на последующее введение патогена, и это проявляется в повышенной антибактериальной активности моноцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов [47]. Таким образом, многие нервные центры задействованы в обработке информации о состоянии иммунной системы и, вероятно, способны модулировать иммунный ответ подобно тому, как это происходит через ядра ДВК в холинергическом противовоспалительном пути.
Эфферентные парасимпатические эффекты на иммунную систему
При внутривенном введении ЛПС системный уровень ФНО-а у ваготомированных животных оказался существенно выше, чем у контрольных [48], что подтверждает гипотезу K. Tracey (2002; 1986; 1989; 1999) о ключевой роли блуждающего нерва в регуляции развития воспаления [4, 8-10]. Предполагают, что информация о содержании провоспалительных цитокинов передается на эфферентные нейроны блуждающего нерва, пред-ганглионарные волокна которых выделяют ацетилхолин и активируют адренэргические нейроны верхнего брыжеечного ганглия, которые в свою очередь иннервируют селезенку и активируют Т-лимфоциты, синтезирующие рецептор адреналина ß2AR и фермент холинацетил-трансферазу (ChAT) [49-51]. В ответ на выделение адреналина нервными окончаниями №АТ+-Т-клетки секретируют ацетилхолин и активируют макрофаги через рецептор a7nAchR, что приводит к снижению выделения макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1 , при этом синтез антивоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10, не изменяется [4]. Регуляция синтеза цитокинов происходит на уровне трансляции, потому что в активированных ацетилхолином макрофагах присутствует мРНК ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-18 [4, 23].
Однако конкретный механизм, посредством которого нервные волокна взаимодействуют с иммунными клетками селезенки, остается не до конца ясным. В частности, роль блуждающего нерва в активации постгангли-онарных волокон является предметом дискуссий, потому что нет анатомических или электрофизиологических данных, подтверждающих наличие контактов между блуждающим нервом и нейронами брыжеечного ганглия [51], а автономную иннервацию селезенки обеспечивает исключительно симпатический селезеночный нерв [52-54]. Эксперименты с инъекциями липофильных красителей Dil и Fast Blue доказали, что эфферентные нейроны блуждающего нерва не посылают отростков в брыжеечный ганглий [55]. Иммуногистохимические исследования брыжеечного ганглия мыши продемонстрировали наличие холинергических волокон, субстанции Р (SP) и кальцитонина, в то время как иннервацию селезенки осуществляют адренергические волокна, 80% которых содержат адреналин и нейропептид Y (NY) [56]. Так как блуждающий нерв иннервирует тимус
и другие лимфоидные органы [12], было высказано предположение, что в случае развития системного воспаления ChAT+-Т-лимфоциты и макрофаги мигрируют в селезенку [52], где, вероятно, взаимодействуют с симпатическими нервными окончаниями, стимулируя выброс адреналина, и(или) непосредственно с другими иммунными клетками [57]. Ваготомия цервикального сегмента нерва существенно снижает, а электрическая стимуляция — увеличивает количество лимфоцитов в тимусе [58], однако, данных в пользу миграции ChAT+-лимфоцитов в селезенку пока нет.
Симпатические нервные волокна располагаются рядом с кровеносными сосудами селезенки, формируя плотную сеть в белой пульпе в непосредственной близости с лимфоцитами [54]. K. Tracey с соавт. (2002; 1986; 1989; 1999) предполагают, что нервные окончания контактируют с популяцией CD4+ChAT+-Т-клеток [4, 8-10]. Эксперименты на голых мышах показали, что при общем сокращении числа Т-лимфоцитов из-за недоразвития тимуса противовоспалительного эффекта при активации волокон блуждающего нерва не наблюдается и его восстановление происходит только при пересадке животному лимфоцитов, экспрессирующих ChAT [59]. При этом анатомическое исследование селезенки и лимфатических узлов выявило, что ChAT экспресси-руют не только Т-, но и В-лимфоциты [60], и небольшое количество макрофагов и дендритных клеток, но общая популяция ChAT+-клеток селезенки невелика [60, 61]. Используя методы CLARITY и 3D-реконструирования K. Murray с соавт. (2017) обнаружили, что в селезенке мыши вблизи с TH+^ервными окончаниями значительно чаще встречаются ChAT+B220+-B-, а не Т-лимфоциты [62]. Однако наличие контактов между ChAT+-лимфоцитами и нервными окончаниями, а также между лимфоцитами и макрофагами не обнаружено [56]. Возможно, что норадреналин выделяется паракринным способом и активирует близлежащие Т- и В-клетки, имеющие соответствующие рецепторы, а на распределение ChAT+-лимфоцитов в селезенке могут влиять градиенты хемокинов, выделяемых мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками (ММСК). Норадреналин активирует ММСК селезенки, которые в ответ синтезируют хемокин CXCL13, привлекающий ChAT+CXCR5+-T- и В-лимфоциты [62].
Согласно исследованиям C. Kaestner с соавт. (2019), 80% адренергических волокон в селезеночном нерве мыши содержат, кроме адреналина, NY [56]. В селезенке крысы было выявлено наличие разных нейропептидов: VIP [63], NY [64] и SP [65], причем NY+ и SP+ волокна находятся в непосредственной близости с лимфоцитами и макрофагами. J. Wheway c соавт. (2005), используя Y1(-/-) мышей, показали, что NY играет роль регулятора клеточной экспансии Т-лимфоцитов в селезенке, а также способствует активации антиген-презентирующих клеток [66]. E. Gonzalez-Rey с соавт. (2006) доказали, что VIP, выделенный из крови человека, снижает синтез провоспалительных цитокинов макрофагами и Т-клетками человека in vitro [67]. На модели ишемии задних конечностей у мышей наблюдали увеличение веса селезенки, как одно из следствий развития воспалительного процесса, однако при внутривенном введении SP вес нормализовался, происходило снижение уровня циркулирующего ФНО-а и повышение уровня ИЛ-10 [68]. Другими пептидами, которые возможно участвуют в модуляции нейро-иммунных взаимодействий в селезенке, являются SLURP-1 и -2 — эндогенные аллостерические активаторы а7- и a3nAChR, соответственно [69, 70]. SLURP-1, воздействуя на a7nAChR,
увеличивал эффективность взаимодействия ацетил-холина с рецептором более чем в 2,5 раза [71]. Более того, было показано, что SLURP-1 способствует синтезу ацетилхолина в Т-лимфоцитах [72]. Колокализация SLURP-1 с SP и кальцитонином была продемонстрирована в афферентных нервных окончаниях [73], и существует предположение, что если подобная колокализация имеет место в селезенке, SLURP-1 может участвовать в модуляции противовоспалительной реакции [74].
Таким образом, несмотря на то, что противовоспалительный эффект, наблюдаемый при активации эфферентных волокон блуждающего нерва, не вызывает сомнений, так как подтверждается многочисленными исследованиями, конкретный механизм остается предметом дискуссий. Сложность нейро-иммунных взаимодействий и неоднозначность противовоспалительного пути не позволяют назвать его рефлексом. Во-первых, не раскрыта связь между активацией блуждающего нерва и иннервацией селезенки. Правдоподобной кажется гипотеза о миграции лимфоцитов в селезенку в случае развития системного воспаления [51, 56], однако данных, подтверждающих это предположение, нет. Во-вторых, нейрохимия селезенки до конца еще не изучена, особенно в отношении нейропептидов и их возможного воздействия на фенотипы иммунных клеток.
заключение: роль холинергического противовоспалительного пути
Воспаление представляет собой защитную реакцию организма в ответ на молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением ткани и(или) патогеном. Интенсивность и продолжительность иммунной реакции должны контролироваться, так как недостаточное воспаление может привести к распространению патогена и развитию инфекции, а чрезмерное — к повреждению тканей, аутоиммунным реакциям и даже смерти. K. Tracey с соавт. (2002; 1986; 1989; 1999), исследуя механизмы развития септического шока у детей, пришли к заключению, что неконтролируемое воспаление, сопровождающееся высоким системным уровнем провоспалительных цитокинов, в первую очередь ФНО-а, является главной причиной высокой смертности [4, 8-10]. Предполагают, что продолжительность воспаления регулируется гуморальными факторами, которые выделяют тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, причем, характер действия некоторых из этих факторов меняется по мере развития реакции с про- на противовоспалительный [75]. По мнению C. Nathan (2002), развитие иммунной реакции должно верифицироваться на каждом этапе вовлечения клеток нового типа: например, для активации В-лимфоцитов необходимо взаимодействие антигена с рецептором и сигнализация от Т-лимфоцитов, а для активации Т-лимфоцитов — взаимодействие антигена с рецептором и сигнализация от антиген-презентиру-ющих клеток. Если подобной «двойной верификации» не происходит, новые клетки не вовлекаются, а уже активированные возвращаются в покоящееся состояние. Однако, если по какой-то причине иммунные клетки продолжают синтезировать провоспалительные медиаторы и системная концентрация ФНО-а поддерживается на высоком уровне, это может свидетельствовать о нарушении работы иммунной системы. И тогда роль холинергического противовоспалительного пути заключается в том, чтобы снизить системную концентрацию ФНО-а и купировать развивающееся воспаление, которое может нанести организму больше вреда, чем сам
патоген. Нервная регуляция в сравнении с гуморальной характеризуется высокой скоростью и «точностью адресата». Так как селезенка является своеобразным депо для иммунных клеток, активация эфферентных волокон блуждающего нерва имеет системный, но вероятно кратковременный противовоспалительный эффект. Несмотря на то, что противовоспалительный эффект при активации волокон блуждающего нерва подтвержден исследованиями и не вызывает сомнений, есть ряд вопросов, на которые еще только предстоит ответить.
1 ) Как иммунная информация обрабатывается в ЦНС; способствуют ли глиальные клетки, в частности микроглия, вторичной активации нейронов?
2) Как активация эфферентных волокон блуждающего нерва приводит к подавлению синтеза провос-палительных цитокинов макрофагами селезенки, если селезенка иннервируется исключительно симпатическим нервом, и способствует ли этому миграция ChAT+-лимфоцитов из тимуса?
ЛИТЕРАТУРА:
1. Tanaka S., Ide M., Shibutani T. et al. Lipopolysaccharide-induced microglial activation induces learning and memory deficits without neuronal cell death in rats. J. Neurosci. Res. 2006; 83: 557-66.
2. Banks W.A., Robinson S.M. Minimal penetration of lipopolysac-charide across the murine blood-brain barrier. Brain Behav. Immun. 2009; 24(1): 102-9.
3. Maier S.F. Bi-directional immune-brain communication: Implications for understanding stress, pain, and cognition. Brain Behav. Immun. 2003; 17: 69-85.
4. Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420(6917): 853-9.
5. Brocker C., Thompson D., Matsumoto A. et al. Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family. Hum. Genomics 2010; 5(1): 30-55.
6. Banks W.A., Kastin A.J., Gutierrez E.G. Penetration of interleu-kin-6 across the murine blood-brain barrier. Neurosci. Lett.1994; 1(179): 53-6.
7. Giulian D., Baker T.J., Shih L.C. et al. Interleukin-1 of the central nervous system is produced by ameboid microglia. J. Exp. Med. 1986; 164: 594-604.
8. Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.F. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science 1986; 234: 470-4.
9. Tracey K.J., Vlassara H., Cerami A. Cachectin/tumour necrosis factor. Lancet 1989; 1(8647): 1122-6.
10. Tracey K.J., Abraham E. From mouse to man: or what have we learned about cytokine-based anti-inflammatory therapies? Shock 1999; 11: 224-5.
11. Kobierski L.A., Srivastava S., Borsook D. Systemic lipopolysaccha-ride and interleukin-1b activate the interleukin 6: STAT intracellular signalling pathway in neurons of mouse trigeminal ganglion. Neurosci. Lett. 2000; 281: 61-4.
12. Goehler L.E., Gaykema R.P., Hansen M.K. et al. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton. Neurosci. 2000; 85: 49-59.
13. Ek M., Kurosawa M., Lundeberg T. et al. Activation of vagal afferents after intravenous injection of interleukin-1b: role of endogenous prostaglandins. J. Neurosci. 1998; 18: 9471-9.
14. Emch G.S., Hermann G.E., Rogers R.C. TNF-alpha activates solitary nucleus neurons responsive to gastric distension. Am. J. Physiol. Gastroin-test. Liver Physiol. 2000; 279(3): 582-6.
15. Fischer A., McGregor G.P., Saria A. et al. Induction of tachykinin gene and peptide expression in guinea-pig nodose primary afferent neurons by allergic airway inflammation. J. Clin. Invest. 1996; 98: 2284-91.
16. Greene R., Fowler J., MacGlashan D. et al. IgE challenged human lung mast cells excite vagal sensory neurons in vitro. J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2249-53.
17. Undem B.J., Hubbard W., Weinreich D. Immunologically induced neuromodulation of guinea pig nodose ganglion neurons. J. Auton. Nerv. Syst. 1993; 44: 35-44.
18. Berthoud H.R., Kressel M., Neuhuber W.L. Vagal afferent innervation of the rat abdominal paraganglia as revealed by antero-grade DiI-tracing and confocal microscopy. Acta Anat. 1995; 152: 127-32.
19. Goehler L.E., Gaykema R.P.A., Nguyen K.T. et al. Interleukin-1 b in immune cells of the abdominal vagus nerve: a link between the immune and nervous systems? J. Neurosci. 1999; 19(7): 2799-2806.
20. Gaykema R.P., Goehler L.E., Tilders F.J. et al. Bacterial endotoxin induces fos immunoreactivity in primary afferent neurons of the vagus nerve. Neuroimmunomodulation 1998; 5(5): 234-40.
21. Goehler L.E., Gaykema R.P.A., Hammack S.E. et al. Interleu-kin-1 induces c-Fos immunoreactivity in primary afferent neurons of the vagus nerve. Brain Res. 1998A; 804: 306-10.
3) Какова роль нейропептидов в нейро-иммунных взаимодействиях в селезенке и влияют ли нейропептиды на фенотипы иммунных клеток?
Раскрытие механизмов нейро-иммунных взаимодействий необходимо для понимания того, как нервная система анализирует и интегрирует иммунную информацию для поддержания гомеостаза в организме и формирования адаптивных изменений.
конфликт интересов
Автор декларирует отсутствие конфликта интересов.
Благодарности
Автор выражает признательность редактору журнала и рецензентам за проделанную работу и справедливые замечания, которые помогли существенно улучшить статью.
22. Goehler L.E., Gaykema R.P.A., Hansen M.K. et al. Staphylococcal enterotoxln B Induces fever, brain c-Fos expression, and serum corticos-terone In rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001; 280(5): R1434-9.
23. Pavlov V., Tracey K. The vagus nerve and the inflammatory reflex-linking immunity and metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 2012; 8: 743-54.
24. Hermann G., Emch G., Tovar C. et al. c-Fos generation in the dorsal vagal complex after systemic endotoxin is not dependent on the vagus nerve. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001; 280(1): 289-99.
25. Shapiro R.E., Miselis R.R. The central organization of the vagus nerve innervating the stomach of the rat. J. Comp. Neurol. 1985; 238: 473-88.
26. Rogers R.C., McCann M.J. Intramedullary connections of the gastric region in the solitary nucleus: a biocytin histochemical tracing study in the rat. J. Auton. Nerv. Syst. 1993; 42(2): 119-30.
27. Miller A.D., Leslie R.A. The area postrema and vomiting. Front. Neuroendocrinol. 1994; 15(4): 301-20.
28. Liu J., Wu J. TNF-a sets area postrema on fire in renovascular hypertension. Cardiovasc. Res. 2019; 115(6): 995-7.
29. Manta S., Dong J., Debonnel G. et al. Enhancement of the function of rat serotonin and norepinephrine neurons by sustained vagus nerve stimulation. J. Psychiatry Neurosci. 2009; 34(4): 272-80.
30. Ericsson A., Kovacs K.J., Sawchenko P.E. A functional neuro-anatomical analysis of central pathways subserving the effects of interleu-kin-1 on stress-related neuroendocrine neurons. J. Neurosci. 1994; 14: 897-913.
31. Coutinho A.E., Chapman K.E. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol. Cell. Endocrinol. 2011; 335(1): 2-13.
32. Wan W., Wetmore L., Sorensen C.M. et al. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fos expression in the rat brain. Brain Res. Bull. 1994; 34: 7-14.
33. Gaykema R.P.A., Goehler L.E., Armstrong C.B. et al. Differential FOS expression in rat brain induced by lipopolysaccharide and staphylococcal enterotoxin B. Neuroimmunomodul. 1999; 6: 220.
34. Day H.E.W., Curran E.J., Watson Jr.S.J. et al. Distinct neurochemical populations in the rat central nucleus of the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis: evidence for their selective activation by interleukin-1b. J. Comp. Neurol. 1999; 413: 113-28.
35. Cullinan W.E., Helmreich D.L., Watson S.J. Fos expression in fore-brain afferents to the hypothalamic paraventricular nucleus following swim stress. J. Comp. Neurol. 1996; 368: 88-99.
36. Kovacs K.J. c-Fos as a transcription factor: a stressful (re)view from a functional map. Neurochem. Int. 1998; 33: 287-97.
37. Kovacs K.J. Measurement of immediate-early gene activation — c-fos and beyond. J. Neuroendocrinol. 2008; 20(6): 665-72.
38. Rivest S., Laflamme N. Neuronal activity and neuropeptide gene transcription in the brains of immune-challenged rats. J. Neuroendocrinol. 1995; 7: 501-25.
39. Groves A., Kihara Y., Jonnalagadda D. et al. A functionally defined in vivo astrocyte population identified by c-Fos activation in a mouse model of multiple sclerosis modulated by S1P signaling: immediate-early Astrocytes (ieAstrocytes). eNeuro 2018; 5(5): https://www.eneuro.org/content/ eneuro/5/5/ENEUR0.0239-18.2018.full.pdf.
40. Eun S.Y., Hong Y.H., Kim E.H. et al. Glutamate receptor-mediated regulation of c-fos expression in cultured microglia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 325: 320-7.
41. Sugama S., Takenouchi T., Fujita M. et al. Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment. J. Neu-roimmunol. 2009; 207(1-2): 24-31.
42. Hansen M.K., Nguyen K.T., Goehler L.E. et al. Effects of vagotomy on lipopolysaccharide-induced brain interleukin-1 b protein in rats. Auton. Neurosci. 2000; 85: 119-26.
43. Yang B., Treweek J.B., Kulkarni R.P. et al. Single-cell phenotyping within transparent intact tissue through whole-body clearing. Cell 2014; 158(4): 945-58.
44. Reardon T.R., Murray A.J., Turi G.F. et al. Rabies virus CVS-N2c(AG) strain enhances retrograde synaptic transfer and neuronal viability. Neuron 2016; 89(4): 711-24.
45. Boldogkoi Z., Sik A., Denes A. et al. Novel tracing paradigms-geneti-cally engineered herpesviruses as tools for mapping functional circuits within the CNS: present status and future prospects. Prog. Neurobiol. 2004; 72: 417-45.
46. Kempadoo K.A., Mosharov E.V., Choi S.J. et al. Dopamine release from the locus coeruleus to the dorsal hippocampus promotes spatial learning and memory. PNAS USA 2016; 113(51): 14835-40.
47. Ben-Shaanan T.L., Azulay-Debby H., Dubovik T. et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat. Med. 2016; 22(8): 940-4.
48. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M. et al.Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405(6785): 458-62.
49. Bellinger D.L., Felten S.Y., Lorton D. et al. Origin of noradrenergic innervation of the spleen in rats. Brain Behav. Immun. 1989; 3: 291-311.
50. Nance D.M., Burns J. Innervation of the spleen in the rat: Evidence for absence of afferent innervation. Brain Behav. Immun. 1989; 3: 281-90.
51. Cano G., Sved A.F., Rinaman L. et al. Characterization of the central nervous system innervation of the rat spleen using viral transneuronal tracing. J. Comp. Neurol. 2001; 439: 1-18.
52. Browning K.N., Verheijden S., Boeckxstaens G.E. The vagus nerve in appetite regulation, mood, and intestinal inflammation. Gastroenterol. 2017; 152(4): 730-44.
53. Bellinger D.L., Lorton D., Hamill R.W. et al. Acetylcholinesterase staining and choline acetyltransferase activity in the young adult rat spleen: lack of evidence for cholinergic innervation. Brain Behav. Immun. 1993; 7(3): 191-204.
54. Bellinger D.L., Lorton D. Autonomic regulation of cellular immune function. Auton. Neurosci. Basic Clin. 2014; 182: 15-41.
55. Bratton B.O., Martelli D., McKinley M.J. et al. Neural regulation of inflammation: No neural connection from the vagus to splenic sympathetic neurons. Exp. Physiol. 2012; 97(11): 1180-5.
56. Kaestner C.L., Smith E.H., Peirce S.G. et al. Immunohistochemical analysis of the mouse celiac ganglion: An integrative relay station of the peripheral nervous system. J. Comp. Neurol. 2019; 527(16): 2742-60.
57. Martelli D., McKinley M.J., McAllen R.M. The cholinergic anti-inflammatory pathway: a critical review. Auton. Neurosci. 2014; 182: 65-9.
58. Antonica A., Magni F., Mearini L. et al. Vagal control of lymphocyte release from rat thymus. J. Auton. Nerv. Syst. 1994; 48(3): 187-97.
59. Rosas-Ballina M., Olofsson P.S., Ochani M. et al. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science 2011; 334: 98-101.
60. Reardon C., Duncan G.S., Brustle A. et al. Lymphocyte derived ACh regulates local innate but not adaptive immunity. PNAS USA 2013; 110(4): 1410-5.
61. Salamone G., Lombardi G., Gori S. et al. Cholinergic modulation of dendritic cell function. J. Neuroimmunol. 2011; 236(1-2): 47-56.
62. Murray K., Godinez D.R., Brust-Mascher I. et al. Neuroanatomy of the spleen: Mapping the relationship between sympathetic neurons and lymphocytes. PLoS One 2017; 12(7): e0182416.
63. Gomariz R.P., Delgado M., Naranjo J.R. et al. VIP gene expression in rat thymus and spleen. Brain Behav. Immun. 1993; 7(4): 271-8.
64. Romano T.A., Felten S.Y., Felten D.L. et al. Neuropeptide-Y innervation of the rat spleen: another potential immunomodulatory neuropeptide. Brain Behav. Immun. 1991; 5(1): 116-31.
65. Lorton D., Bellinger D.L., Felten S.Y. et al. Substance P innervation of spleen in rats: nerve fibers associated with lymphocytes and macrophages in specific compartments of the spleen. Brain Behav. Immun. 1991; 5(1): 29-40.
66. Wheway J., Mackay C.R., Newton R.A. et al. A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system. J. Exp. Med. 2005; 202(11): 1527-38.
67. Gonzalez-Rey E., Chorny A., Fernandez-Martin A. et al. Vasoactive intestinal peptide generates human tolerogenic dendritic cells that induce CD4 and CD8 regulatory T cells. Blood 2006; 107(9): 3632-8.
68. Kim S., Piao J., Hwang D.Y. et al. Substance P accelerates wound repair by promoting neovascularization and preventing inflammation in an ischemia mouse model. Life Sci. 2019; 225: 98-106.
69. Arredondo J., Chernyavsky A.I., Jolkovsky D.L. et al. SLURP-2: a novel cholinergic signaling peptide in human mucocutaneous epithelium. J. Cell. Physiol. 2006; 208(1): 238-45.
70. Moriwaki Y., Yoshikawa K., Fukuda H. et al. Immune system expression of SLURP-1 and SLURP-2, two endogenous nicotinic acetylcholine receptor ligands. Life Sci. 2007; 80(24-25): 2365-8.
71. Chimienti F., Hogg R.C., Plantard L. et al. Identification of SLURP-1 as an epidermal neuromodulator explains the clinical phenotype of Mal de Meleda. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(22): 3017-24.
72. Fujii T., Horiguchi K., Sunaga H. et al. SLURP-1, an endogenous alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric ligand, is expressed in CD205+ dendritic cells in human tonsils and potentiates lymphocytic cholinergic activity. J. Neuroimmunol. 2014; 267(1-2): 43-9.
73. Moriwaki Y., Watanabe Y., Shinagawa T. et al. Primary sensory neuronal expression of SLURP-1, an endogenous nicotinic acetylcholine receptor ligand. Neurosci. Res. 2009; 64(4): 403-12.
74. Fujii T., Mashimo M., Moriwaki Y. et al. Expression and function of the cholinergic system in immune cells. Front. Immunol. 2017; 8: 1085.
75. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature 2002; 420(6917): 846-52.
Поступила: 23.07.2019
