CC BY
390
© О. В. Малышева,
О. Н. Беспалова, Т. Э. Иващенко, В. С. Баранов
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
Санкт-Петербург
НЕВыНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ
и полиморфизм генов системы
СВЕРТыВАНИя КРОВИ
■ У 172 пациенток с невынашиванием беременности (НБ) и у 108 женщин контрольной группы исследовали полиморфизм трех генов свертывания крови: FV G1691A (Лейденская мутация), PROT G20210A, FGB G-455A и гена MTHFR C677T. В группе с НБ ни один из рассмотренных генетических вариантов не встречался достоверно чаще, хотя частоты некоторых генотипов в отдельных подгруппах больных оказались повышенными. В подгруппе пациенток с антифосфолипидным синдромом (АФС) частота всех форм «генетической тромбофилии» была достоверно выше (34,7 %), чем
в контрольной группе (20,4 %). Наличие наследственных факторов тромбофилии в 70 % случаев коррелирует с наличием АФС. Обсуждаются вопросы целесообразности предиктивного генетического тестирования наследственных факторов гиперкоагуляции для профилактики НБ.
■ Ключевые слова: тромбофилия; невынашивание беременности (НБ); привычное невынашивание беременности (ПНБ); антифосфолипидный синдром (АФС)
Введение
Среди проблем современного акушерства невынашивание беременности (НБ) занимает одно из ведущих мест. Почти 10-15 % состоявшихся беременностей прерываются спонтанно. Известно, что частота привычного невынашивания беременности (ПНБ) в популяции составляет около 3 % от числа беременностей. ПНБ —это наличие в анамнезе двух и более выкидышей. В структуре невынашивания беременности частота привычного выкидыша доходит до 20 %. НБ может быть следствием многих причин: инфекций, анатомических особенностей, гормональных нарушений, цитогенетических аномалий. Однако приблизительно в 50 % случаев причины НБ остаются неясными. В последние годы появилось большое количество публикаций, посвященных наличию ассоциации между развитием НБ и тромбофилией как наследственной, так и приобретенной [14].
Наиболее частой причиной приобретенной тромбофилии является антифосфолипидный синдром (АФС). Согласно данным литературы, популяционная частота АФС составляет около 5 %, среди пациенток с ПНБ АФС встречается у 27-42 %. Потеря плода у женщин с АФС при отсутствии лечения происходит в 80-95 % случаев [15].
Лейденская мутация (ЛМ) гена V фактора свертывания крови ^1691А) и мутация гена протромбина G20210А в популяции встречаются значительно чаще, чем другие варианты наследственной тромбофилии (дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S). В гетерозиготном состоянии ЛМ встречается у 3-5 % европейцев [16]. Вследствие мутации, приводящей к замене аргинина на глутамин в 506 положении белка, V фактор не активируется и не происходит деградация Va и VШa факторов, что и приводит к повышенному тромбо-образованию. Данные об ассоциации ЛМ с НБ противоречивы. Так, N. Мйгаош et а1. [18] показали, что в Тунисе частота гетерозиготного носительства ЛМ в группе женщин с ПНБ составляет 20,5 % по сравнению с 6,1 % в контрольной группе. Турецкими авторами [21] было показано достоверное повышение частоты данной мутации у пациенток с повторными выкидышами (24,4 %) по сравнению с контролем (10 %). В то же время в большинстве европейских популяций такие ассоциации не выявлены [13].
Одним из общепризнанных наследственных факторов тромбофилии является мутация гена протромбина G20210A. У носителей данной мутации уровень протромбина может быть в 1,5-2 раза выше, чем в норме. Гетерозиготными носителями являются 2-3 % представителей белой расы [11]. Данные о частоте мутации G20210A у женщин с ПНБ противоречивы. В Турции [21] и США [13] у белого населения такой ассоциации не обнаружено, в Израиле выявлена ассоциация с привычной потерей плода [12]. Данные по российской популяции немного-
численны, частота носительства данной мутации у женщин с репродуктивными потерями, по данным разных авторов, составляет примерно 3-4 % [3, 5].
Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с частотой 5-10 %. Предполагается, что повышенное содержание гомоцистеина в плазме приводит к повреждению эндотелиальных клеток за счет нарушения окислительно-восстановительных реакций и, в конечном счете, к активации всего каскада свертывания крови. Наследственные формы гипергомоцистеинемии обусловлены дефицитом ферментов, которые принимают участие в метаболизме гомоцистеина. Фермент 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктаза (MTHFR) восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагид-рофолата. Последний служит донором метильных групп и основным источником тетрагидрофолата, производные которого, в свою очередь, являются специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций, в частности, синтезе метионина из гомоцистеина.
Наиболее распространен полиморфный вариант генаМТИЕЯ С677Т. Его следствием является замена аланина на валин в каталитическом домене фермента (Ala222Val). У гомозигот по Т-аллелю активность фермента in vitro снижена на 70 %, а у гетерозигот— на 35 % [7]. Гипергомоцистеинемия у гомозиготных носителей варианта 677Т развивается в случае дефицита фолиевой кислоты. Негативное влияние 677Т аллеля может быть связано как с прямым токсическим эффектом гипергомоцистеинемии, так и с нарушением процессов пролиферации и диффе-ренцировки клеток вследствие дефицита метиль-ных групп, необходимых для синтеза предшественников ДНК — пуринов и пиримидинов.
Частота аллеля 677Т обнаруживает значительные межпопуляционные различия. У европейцев она варьирует от 19 % у жителей Великобритании до 55 % у испанцев [4]. У жителей Центрального региона РФ частота аллеля 677Т составляет 29 %, у жителей Сибири — 32 % [4]. Результаты работ, посвященных влиянию полиморфизма MTHFR С677Т на развитие ПНБ, неоднозначны. Показана ассоциация полиморфного варианта MTHFR 677Т со спонтанными абортами, причем более выраженный негативный эффект оказывает сочетание нескольких низкофункциональных аллелей разных генов фолатного цикла [1]. Однако результаты многочисленных исследований других авторов не подтверждают роли варианта 677Т гена MTHFR в генезе НБ [8, 17, 19].
Полиморфные варианты генов других факторов коагуляции также могут принимать участие в генезе генетически обусловленной тромбофи-лии. Фибриноген и фибрин играют важную роль во многих патофизиологических процессах, таких
как инфекции, заживление ран, ретракция тромба, прогрессия опухолей [10]. Кроме того, фибриноген необходим для нормального развития беременности. Отсутствие этого белка (редко встречающаяся наследственная патология) всегда приводит к спонтанному прерыванию беременности на раннем сроке. Возможно, что наличие фибриногена в децидуальной ткани в 4-5 недель беременности необходимо для «заякоривания» цитотрофобласта в эндометрии матки в процессе плацентации [14].
Замена гуанина на аденин в промоторной области гена бета-цепи фибриногена (FGB G-455A) является наиболее частым полиморфным вариантом генов фибриногена. Аллель А в Дании встречается с частотой 20 % и ассоциирован с повышением уровня фибриногена в плазме крови [6]. Концентрация фибриногена у здоровых женщин — носительниц аллеля А выше, чем у гомозигот по аллелю G. Кроме того, от генотипа по полиморфному варианту G-455A гена FGB зависит не только базовый уровень фибриногена, но и диапазон его изменений под действием различных факторов, таких как гормональный фон, сопутствующие заболевания или другие изменения гомеостаза.
При беременности происходит физиологическое повышение уровня фибриногена. Данный процесс может различаться у женщин с разными генотипами. При этом неблагоприятными могут оказаться как варианты с низким уровнем фибриногена, нарушающие процесс инвазии трофобласта, так и случаи гиперфиб-риногенемии, ведущие к тромбообразованию и нарушению маточно-плацентарного кровообращения.
Согласно данным литературы, ассоциации аллеля -455А гена FGB с НБ не выявлено [22]. Однако в комбинации с другими неблагоприятными вариантами связь генотипа А/А гена FGB с НБ удается проследить [9].
Цель исследования
Изучить роль некоторых наследственных (полиморфизм генов V фактора свертывания крови (Лейденская мутация, FV G1691A), протромбина (PROT G20210A), метилентетрагидрофолатре-дуктазы (MTHFR C677T), бета-цепи фибриногена (FGB G-455A) и приобретенных (АФС) факторов тромбофилии в генезе НБ и ПНБ.
Материал и методы
Образцы крови для выделения ДНК были получены от 280 женщин, из них 172 пациентки с НБ ранних сроков в анамнезе и 108 женщин, родивших в срок в НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, без НБ (группа контроля). У женщин контрольной группы течение настоя-
щей беременности не осложнялось гестозом или плацентарной недостаточностью. В группе с НБ выделены несколько подгрупп в зависимости как от числа самопроизвольных выкидышей, так и от наличия родов в анамнезе у пациенток с НБ. Характеристики групп пациенток с различными формами НБ представлены в таблице 1. Все женщины с НБ проходили комплексное обследование, включающее как традиционные исследования: клинические, инструментальные, цитогенетические, гормональные, на скрытую урогенитальную инфекцию, так и медико-генетическое тестирование мутаций в 4 генах: I, II и V факторов свертывания крови и генаMTHFR. Также у 94 женщин с НБ в анамнезе в крови определялись антифосфолипид-ные антитела (антикардиолипиновые и антитела к волчаночному антикоагулянту). В зависимости от наличия антифосфолипидных антител были выделены две группы: 1-ю группу составили 49 пациенток с НБ и с АФС, во 2-ю группу вошли женщины с НБ и без наличия определяемых антител.
ДНК из лимфоцитов периферической крови выделяли стандартными методами. Полиморфные аллели генов тестировали с помощью ПЦР- и ПДРФ-анализа. Для анализа полиморфизмов генов протромбина, MTHFR и FGB использовали ранее описанные методы [6, 7]. Для выявления ЛМ применяли оригинальную методику ПДРФ-ана-лиза с использованием модифицированного праймера (рис.). Были использованы следующие праймеры: прямой: 5’-AGA GCA GAT CCC TGG ACA GCC-3’; обратный: 5’-CTT CGG CAG TGA TGG TAC TGA-3 ’ (выделен нуклеотид, замененный для создания сайта рестрикции для рестриктазы Styl (сайт CCWWGG)).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA v5.5a. При сравнении частот генотипов использовали стандартный критерий с2.
Результаты
Как следует из таблицы 2, гетерозиготное носи-тельство ЛМ в 3 раза чаще встречалось у женщин с НБ (2,9 %), чем в контроле (0,9 %). Подгруппы пациенток с НБ не отличались достоверно — частота гетерозигот в группе с двумя и более самопроизвольными абортами составила 3,3 %, с тремя и более повторными выкидышами — 3,5 %. Несколько чаще (4,9 %) эта мутация встречалась у пациенток с ПНБ, не имевших родов в анамнезе. У женщин с НБ в анамнезе и диагностированным АФС частота ЛМ достигла 6,1 %, тогда как у 45 пациенток с НБ и без АФС данная мутация не обнаружена. У 3 из 5 носительниц ЛМ выявлены дополнительные тромбофилические факторы. У 3 пациенток был диагностирован АФС, у двух было обнаружено гомозиготное носительство аллеля 677Т в гене МТИЕЯ.
Гетерозиготное носительство аллеля 20210А в гене протромбина у женщин с НБ встречается
1 2 3 4 5 6
Рис. Электрофорез продуктов ПЦР-ПДРФ-анализа ЛМ.
Дорожки 1, 2, 4-6 — ЛМ не обнаружена.
Дорожка 3 — гетерозиготное носительство ЛМ
Таблица 1
Характеристика пациенток с НБ и ПНБ
Группы пациенток Без родов в анамнезе С родами в анамнезе
С НБ, всего 107 65
из них:
с 1 спонтанным абортом 25 24
с 2 и более спонтанными выкидышами 82 41
Из них:
с 3 и более спонтанными выкидышами 39 20
Пациентки с НБ, обследованные на АФС 68 26
из них:
с выявленным АФС 39 10
без выявленного АФС 29 16
Таблица 2
Частота гетерозиготного носительства мутаций FV Leiden и 20210A гена протромбина в контрольной группе и у женщин с НБ
Группы Количество пациенток Гетерозиготное носительство FV Leiden n (M ± m, %) Гетерозиготное носительство 20210A гена протромбина n (M ± m, %)
Контрольная группа 108 1 (0,9 ± 0,9) 3 (2,8 ± 1,6)
Пациентки с НБ 172 5 (2,9 ± 1,3) 4 (2,3 ± 1,5)
из них:
с 2 и более самопроизвольными выкидышами 122 4 (3,3 ± 1,6) 1 (0,8 ± 0,8)
Пациентки с НБ без родов в анамнезе 107 4 (3,7 ± 1,8) 3 (2,8 ± 1,6)
из них:
пациентки с ПНБ без родов в анамнезе S1 4 (4,9 ± 2,4) 1 (1,2 ± 1,2)
пациентки с НБ с родами в анамнезе 65 1 (1,5 ± 1,5) 1 (1,5 ± 1,5)
из них:
пациентки с ПНБ с родами в анамнезе 41 0 0
Пациентки с НБ в анамнезе и с АФС 49 3 (6,1 ± 3,4) 2 (4,1 ± 2,8)
Пациентки с НБ в анамнезе и без АФС 45 0 1 (2,2 ± 2,2)
Таблица 3
Частота генотипов по полиморфным аллелям C677T гена MTHFR в контрольной группе и у женщин с НБ и ПНБ
Группы Количество пациенток Генотип Т/Т n (M ± m, %) Генотип С/Т n (M ± m, %) Генотип С/С n (M ± m, %)
Контрольная группа 108 5 (4,6 ± 2,0) 50 (46,3 ± 4,8) 53 (49,1 ± 4,8)
Пациентки с НБ 172 14 (8,1 ± 2,1) 75 (43,6 ± 3,8) 83 (48,3 ± 3,8)
из них: с 2 и более самопроизвольными выкидышами 122 11 (9,0 ± 2,6) 48 (39,3 ± 4,4) 63 (51,6 ± 4,5)
из них: с 3 и более самопроизвольными выкидышами 57 9 (15,8 ± 4,8) * 22 (38,6 ± 6,4) 26 (45,6 ± 6,6)
Пациентки с НБ без родов в анамнезе 107 11 (10,3 ± 2,9) 49 (45,8 ± 4,8) 47 (43,9 ± 4,8)
из них: с 2 и более самопроизвольными выкидышами S1 9 (11,1 ± 11,1) 33 (40,7 ± 5,5) 39 (48,1 ± 5,6)
из них: с 3 и более самопроизвольными выкидышами 46 9 (19,6 ± 5,8) ** 17 (37,0 ± 7,1) 20 (43,4 ± 7,3)
* — р < 0,05; ** — р < 0,01 по сравнению с группой контроля
с такой же частотой, как в контроле, а в подгруппе с ПНБ даже несколько реже. Частота мутации G20210A достоверно не отличалась между подгруппами пациенток с НБ и АФС и без него и не зависела от родов в анамнезе. Данная мутация была диагностирована у одной женщины с НБ и наличием АФС и у одной пациентки с НБ и АФС и генотипом Т/Т по гену MTHFR.
Частота генотипов по полиморфному варианту С677Т гена MTHFR приведена в таблице 3. Частота гомозигот по T-аллелю генaMTHFR в группе контроля составила 4,6 %, а в группе пациенток с НБ — 8,1 % однако данные различия недостоверны. Хотелось бы отметить, что частота генотипа Т/Т в некоторых подгруппах пациенток с ПНБ оказалась достоверно повы-
шенной. Так, у пациенток с 3 и более самопроизвольными выкидышами в анамнезе частота гомозигот Т/Т составила 15,8 % (р < 0,05), а наиболее высокая частота генотипа Т/Т отмечена у женщин данной подгруппы без родов в анамнезе — 19,6 % (р < 0,01). Частота генотипов С/Т и С/С достоверно не отличалась между группами и подгруппами пациенток. Генотип 677T/T MTHFR часто сочетался с другими неблагоприятными факторами — как приобретенными (АФС), так и наследственными. У 6 из 14 пациенток с ПНБ и генотипом Т/Т выявлены комбинации двух неблагоприятных генотипов. У 66,7 % пациенток, гомозиготных по Т-аллелю, был диагностирован АФС. У 4 женщин с ПНБ генотип Т/Т сочетался с 3 тромбофилическими факторами, еще у 4 — с двумя.
По нашим данным, частота генотипов по полиморфному сайту G-455А гена FGB не отличалась достоверно у женщин с НБ, контрольной группы и по подгруппам (табл. 4). Всего среди пациенток с НБ оказалось 18 гомозигот А/А, в контрольной группе — 13. Таким образом, так же как и в случае гена MTHFR, гомозиготное носительство «неблагоприятного варианта» гена фибриногена (FGB) изолированно нельзя рассматривать как фактор, предрасполагающий к НБ. Однако лишь у трех пациенток (16,7 %) гомозиготность по аллелю А гена FGB не сочеталась с другими тромбофилическими факторами. Отмечалось некоторое увеличение частоты генотипа А/А среди женщин с НБ и диагностированным АФС (20,4 %). В трех случаях (17,6 %) генотип -455А/А FGB сочетался с генотипом
677Т/ТМТИЕЯ. Вероятность случайного сочетания этих генотипов в нашей выборке была менее 1 %. Это дает основания предполагать, что генотип -455А/А ЕОБ может рассматриваться как один из кумулятивных факторов, приводящих к развитию НБ.
Всего у 34 женщин с НБ (19,9 %) был выявлен хотя бы один наследственный фактор тромбофи-лии, что достоверно не отличалось от контрольной группы (20,4 %) и большинства подгрупп (табл. 5). Частота «генетической тромбофилии» достоверно выше у пациенток с НБ и АФС (34,7 %), чем у женщин без АФС (15,5 %) (р < 0,05). На наличие АФС были обследованы 23 женщины с НБ в анамнезе, имеющие генетические факторы гиперкоагуляции. У 16 (69,6 %) из них были выявлены антифосфоли-пидные антитела.
Таблица 4
Частота генотипов по полиморфному локусу FGB С-455А в контрольной группе и у пациенток с НБ
Группы Количество Генотип А/А Генотип A/G Генотип G/G
пациенток n (M ± m, %) n (M ± m, %) n (M ± m, %)
Контрольная группа 108 13 (12 ± 3,1) 39 (36,1 ± 4,6) 56 (51,9 ± 4,8)
Пациентки с НБ 172 18 (10,4 ± 2,3) 66 (38,4 ± 3,7) 88 (51,2 ± 3,8)
из них:
с 2 и более самопроизвольными выкидышами 122 14 (11,5 ± 2,9) 49 (40,2 ± 4,4) 59 (48,3 ± 4,5)
из них:
с 3 и более самопроизвольными выкидышами 57 5 (8,8 ± 3,7) 22 (38,6 ± 6,5) 30 (52,6 ± 6,6)
Пациентки с НБ без родов в анамнезе 107 8 (7,5 ± 2,5) 47 (43,9 ± 4,8) 52 (48,6 ± 4,8)
Пациентки с НБ с родами в анамнезе 65 10 (15,4 ± 4,5) 19 (29,0 ± 5,6) * 36 (55,4 ± 6,2)
Пациентки с НБ в анамнезе и с АФС 49 10 (20,4 ± 5,8) 16 (32,6 ± 6,7) 23 (46,9 ± 7,1)
Пациентки с НБ в анамнезе и без АФС 45 5 (11,1 ± 4,7) 17 (37,8 ± 7,2) 22 (48,9 ± 7,5)
* — р < 0,05 при сравнении внутри группы
Таблица 5
Частота «генетической тромбофилии» в контрольной группе и у женщин с НБ
Группы Число пациенток с «генетической тромбофилией» Общее число пациенток в группах M ± m, %
Контрольная группа 22 108 20,4 ± 3,9
Пациентки с НБ 34 171 19,9 ± 3,1
из них:
с 2 и более самопроизвольными 24 121 19,8 ± 3,6
выкидышами
из них:
с 3 и более самопроизвольными 13 57 22,8 ± 5,6
выкидышами
Пациентки с НБ в анамнезе и с АФС 17 49 34,7 ± 6,8 *
Пациентки с НБ в анамнезе и без АФС 7 45 15,5 ± 5,4
Пациентки с НБ без родов в анамнезе 21 108 19,6 ± 3,8
Пациентки с НБ с родами в анамнезе 13 65 21,5 ± 5,0
* — р < 0,05 при сравнении внутри группы
Обсуждение
По результатам наших исследований, ни один из рассмотренных генетических вариантов изолированно не был ассоциирован с НБ. Однако в некоторых подгруппах пациенток частота отдельных генотипов отличалась от контрольной группы. Так, ЛМ чаще всего встречается в подгруппе женщин с двумя и более самопроизвольными абортами и без родов в анамнезе (4,9 %), а также у пациенток с диагностированным АФС (6,1 %) (табл. 2). Частота генотипаMTHFR 677Т/Т повышена у женщин с ПНБ (с тремя и более повторными выкидышами), не имевших родов в анамнезе (табл. 3). Таким образом, при наличии единственного самопроизвольного аборта в анамнезе, генотип MTHFR 677 Т/Т или гетерозиготное носительство ЛМ гена FV могут выступать в качестве факторов неблагоприятного прогноза для течения и исхода последующей беременности.
Некоторые авторы считают, что наличие аллеля 677Т в гетерозиготном состоянии ассоциировано с ПНБ [1, 2, 3]. По нашим данным, как фактор, предрасполагающий к ПНБ, может рассматриваться только гомозиготность по Т-аллелю этого локу-са. Частота генотипа MTHFR 677С/Т не отличалась достоверно как между контролем и группой пациенток с НБ, так и между подгруппами женщин с ПНБ. Сочетание генотипа С/Т с АФС имело место в 51 % случаев (в общей группе АФС был выявлен у 52 %), из предполагаемых генетических факторов тромбофилии у гетерозигот по 677 положению гена MTHFR встречались только комбинации с генотипом -455А/А гена фибриногена (8,0 % в группе с НБ, 8,3 % в контроле). Возможно, гетерозиготное носительство Т-аллеля может играть роль в НБ только при сочетании с другими полиморфными вариантами генов фолатного цикла (например, MTR иMTRR) или в условиях дефицита фолатов.
Комбинация двух и более тромбофилических факторов установлена у 19 женщин с НБ из 94 (20,2 %), для которых проведено обследование на наличие АФС. У 4 пациенток зарегистрировано сочетание двухгенетических факторов риска развития тромбофилии (1 случай — MTHFR 677T/T+FGB-455A/A, 2 — MTHFR 677T/T+FV 1691G/A, 1 — MTHFR 677T/T+PR 20210G/A) с АФС. В контрольной группе сочетаний двух и более генетических факторов тромбофилии выявлено не было. У женщин с диагностированным АФС в 17 случаях (34,7 %) зарегистрирован, по крайней мере, один неблагоприятный в отношении тромбофилии генотип, в то время как среди пациенток с НБ и без АФС таких было вдвое меньше (15,6 %).
По нашим данным, в 69,6 % случаев наличие генетической предрасположенности к тромбофилии коррелирует с развитием АФС. Возможны два объясне-
ния этого феномена. Во-первых, у пациенток с НБ, патогенез которой обусловлен повышенной гемокоагуляцией, ведущей причиной тромбофилии может являться АФС, тогда как неблагоприятные наследственные факторы, скорее всего, дополняют его, обладая кумулятивным эффектом. Если эта гипотеза справедлива, генетическое тестирование пациенток с НБ и ПНБ на наследственные тромбофилии не представляется целесообразным, поскольку АФС является более универсальным маркером гиперкоагуляции, и почти 70 % женщин с НБ и с наследственной тромбофилией оказывается в подгруппе с диагностированным АФС. Возможна и альтернативная гипотеза. Не исключено, что АФС может преимущественно развиваться на определенном генетическом фоне, — например, при наличии наследственных тромбофилических факторов, особенно при комбинации нескольких. В этом случае раннее (возможно, на этапе планирования семьи) предиктивное генетическое тестирование могло бы быть полезно для выявления группы риска развития АФС и разработки специфических мер его профилактики.
Литература
1. Бескоровайная Т. С. Ассоциация полиморфных аллелей генов фолатного обмена с привычным невынашиванием беременности / Бескоровайная Т. С., Гудзенко С. В., Тверская С. М., Поляков А. В. // Проблемы репродукции. — 2006. — № 1. — С. 53.
2. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром и генетические тромбофилии: роль в патогенезе основных акушерских осложнений / Макацария А. Д. // Российские медицинские вести. — 2004. — № 2. — С. 63-67.
3. Макацария А. Д. Роль материнской и фетальной тромбо-филии в патогенезе акушерских осложнений / Мака-цария А. Д., Бицадзе В. О., Баймурадова С. М., Акинь-шина С. В. // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». — М., 2006. — С. 151-152.
4. Спиридонова М. Г. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / Спиридонова М. Г., Степанов В. А., Пузырев В. П. // Клиническая медицина. — 2001. — № 2. — С.10-16.
5. Ходжаева З. С. Влияние различных видов наследственных тромбофилий на течение гестационного процесса у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе / Ходжаева З. С., Близнецкая С. Л. // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». — М., 2006. — С. 288-289.
6. A common mutation (G-455A) in the beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease / Tybjarg-Hansen A., Agerholm-Lar-sen B., Humphries S. [et al.] // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99, N 12. — P. 3034-3039.
7. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme
activity / Weisberg I., Tran P., Christensen B. [et al.] // Mol. Genet. Metab. — 1998. — Vol. 64. — P. 169-172.
8. Combined thrombophilic polymorphisms in women with idiopathic recurrent miscarriage / Hohlagschwandtner M.: Unfried G., Heinze G. [et al.] // Fertil. Steril. — 2003. — Vol. 79, N 5. — P. 1141-1148.
9. Coulam C. B. Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage / Coulam C. B., Jeyendran R. S., Fishel L. A., Roussev R. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2006. — Vol. 55, N 5. — P. 360-368.
10. Fibrinogen Stabilizes Placental-Maternal Attachment During Embryonic Development in the Mouse / Iwaki T., Sandoval-Cooper M., Paiva M. [et al.] // Am. J. of Pathology. — 2002. — Vol. 160. — P. 1021-1034.
11. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant / Rosendaal F. R., Doggen C. J., Zivelin A. [et al.] // J. thrombosis and haemostasis. — 1998. — Vol. 79, N 4. — P. 706-708.
12. Increased Frequency of Genetic Thrombophilia in Women with Complications of Pregnancy / Kupferminc M., Eldor A., Steinman N. [et al.] // New England J. of Medicine. — 1999. — Vol. 341, N 5. — P. 384-390.
13. Kutteh W. H. Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss / Kutteh W. H., Park V. M., Deitcher S. R. // Fertil. Steril. — 1999. — Vol. 71, N 6. — P. 1048-1053.
14. Kutteh W. H. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss / Kutteh W. H., Triplett D. A. // Semin. Reprod. Med. — 2006. — Vol. 24, N 1. — P. 54-66.
15. Kutteh W. H. Recurrent pregnancy loss: an update / Kutteh W. H. // Curr. Op. Obst. Gynecol. — 1999. — Vol. 11, N 5. — P. 435-439.
16. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C / Bertina R. M., Koeleman B. P., Koster T. [et al.] // Nature. — 1994. — Vol. 369, N 6475. — P. 64-67.
17. Mutations in the factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss / Dilley A., Benito C., Hooper W. C. [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2002. — Vol. 11, N 3. — P. 176-182.
18. Prevalence of antiphospholipid antibodies, factor V G1691A (Leiden) and prothrombin G20210A mutations in early and late recurrent pregnancy loss / Mtiraoui N., Borgi L., Hizem S.
[et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2005. — Vol. 119, N 2. — P. 64-70.
19. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss / Carp H., Salomon O., Seidman D. [et al.] // Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 17, N 6. — P. 1633-1637.
20. Studies on the role of adhesive proteins in maintaining pregnancy / Asahina T., Kobayashi T., Okada Y., Itoh M. [et al.] // Horm. Res. — 1998. — Vol. 50, Suppl. 2. — P. 37-45.
21. The role of thrombofilia related to Factor V Leiden and Factor II G20210A mutations in recurrent abortions / Aksoy M., Tek I., Karabulut H. [et al.] // J. of the Pakistan Medical Association. — 2005. — Vol. 55, N 3. — P. 104-108.
22. -455G/A beta-fibrinogen gene polymorphism, factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation and MTHFR C677T, and placental vascular complications / Camilleri R. S., Peebles D., Portmann C. [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2004. — Vol. 15, N 2. — P. 139-147.
PREGNANCY MISCARRIAGE AND GENE POLYMORPHISM OF BLOOD CLOTTING SYSTEM
Malysheva O. V., Bespalova O. N..
Ivaschenko T. E., Baranov V. S.
■ Summary: Genotypes distributions for the 3 genes of blood coagulation factors (FV Leiden, PROT G20210A, FGB G-455A) and MTHFR C677T were compared in 172 women with miscarriage and a control population (108 women without a history of pregnancy loss). No significant differences were observed between distribution of any studied gene variants in the miscarriage and control groups. When the whole patients group was divided into subgroups, the frequency of MTHFR T/T genotype in women with 3 and more spontaneous abortion was significantly increased. Patients with antiphospholipid antibodies had any form of ’’genetic thrombophilia” in 34,7 %, and women in control group only in 20,4 % (p < 0.05). Presence of inherited thrombophilia factors in 70 % of cases correlates with presence of AFA. Questions of expediency predictive genetic testing of genetic factors of hypercoagulation for preventive maintenance of miscarriage are discussed.
■ Key words: thrombophilia; miscarriage; recurrent miscarriage; antiphospholipid antibodies
