CC BY
74
Невропатическая боль: диагностика, выбор медикаментозной терапии и тактика врача общей практики
Трисветова Е.П., доктор медицинских наук, профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета
Trisvetova E.L. Belarusian State Medical University, Minsk Neuropathic pain: diagnosis, choice of drug therapy and tactics of a general practitioner
Резюме. Невропатическая боль как самостоятельный синдром или в комбинации с ноцицептивным болевым синдромом часто встречается в клинической практике. Сложные механизмы развития невропатической боли, включающие повреждения периферической и центральной нервной систем, обусловливают трудности в выборе медикаментозного лечения и достижении эффекта. Вместе с тем, невропатическая боль встречается при многих заболеваниях внутренних органов, суставов и околосуставных тканей, онкопатологии. Диагностические методы выявления невропатической боли доступны врачам общей практики. Лечение невропатической боли проводится комплексное и с применением противоэпилептического средства прегабалин («Неогабин»), уменьшающего болевые ощущения, улучшающего сон и повышающего качество жизни и функциональные возможности организма. Ключевые слова.: невропатическая боль, патогенез, патологическая физиология, диагностика, лечение, прегабалин.
Summary. Neuropathic pain as an independent syndrome or in combination wtth nociceptive pain syndrome is often found in clinical practice. The complex mechanisms of the development of neuropathic pain, including damage to the peripheral and central nervous system, make it difficult to choose a medication and achieve an effect. At the same time, neuropathic pain occurs in many diseases of internal organs, joints and periarticular tissues, and oncological diseases. Diagnostic methods for detecting neuropathic pain are available to general practitioners. The treatment of neuropathic pain is carried out comprehensively with the use of the antiepileptic drug«Pregabalin»(«Neogabin»), which reduces pain, improves sleep and improves the quality of life and functional capabilities of the body.
Keywords: neuropathic pain, pathogenesis, pathological physiology, diagnosis, treatment, pregabalin.
Болевые синдромы относятся к частым проявлениям многих заболеваний, встречающихся в практике врачей разных специальностей. Боль высту-
пает основной причиной вызова или визита к врачу общей практики. Известно, что некупированные болевые ощущения повышают риск смерти у пациентов с хрони-
ческой болью в связи со стимуляцией симпатоадреналовой системы, приводящей к повышению артериального давления и увеличению частоты сердечных сокращений, ограничением двигательной активности и склонностью к тромбообразованию, депрессией, тревожностью, нарушением сна, неоправданным применением анальгетиков, вызывающих потенциально жизнеугрожающие состояния. Определение характера болевых ощущений, причины, их вызывающей, и выбор адекватного лечения относятся к актуальным клиническим проблемам.
Определение, распространенность
Основной симптом - боль - является понятием патогенетически и клинически неоднородным. Согласно определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли, «Боль - это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей, описываемое в терминах такого повреждения» (^Р 1992). Диагностика хронических болевых синдромов основывается на патофизиологических механизмах, включающих ноцицептивный, невропатический, психогенный и дисфункциональный типы боли [1].
Ноцицептивный тип боли формируется в результате активации
периферических болевых рецепторов, на которые действует раздражитель (инфекция, травма, ишемия). Импульсы, возникающие при этом, по восходящим ноцицептив-ным путям достигают высших отделов центральной нервной системы и в сознании формируется болевое ощущение.
Появление невропатического типа боли происходит при поражении и нарушении функции периферических или центральных нервных структур, а также при развитии патологического процесса в соматосенсор-ной системе. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, невропатическая боль -это боль, возникающая вследствие прямого повреждения или болезни соматосенсорной системы (NeuPSIG of ^Р 2011). Клинически это проявляется частичной или полной потерей чувствительности (в том числе болевой) с одновременным возникновением в зоне иннервации поврежденного участка периферической или центральной нервной системы (ЦНС), неприятных, ярко выраженных болевых ощущений [2]. Нередко невропатическая боль ассоциирована с тяжелыми ноцицептивными болевыми синдромами, вместе с тем, она встречается и как самостоятельный синдром.
Известно, что самостоятельно возникающую невропатическую
боль рассматривали до недавнего времени как редкое проявление, определяемое в 1-1,5% случаев. Результаты эпидемиологических исследований за истекшее десятилетие в разных странах Европы показали большую распространенность невропатической боли - она встречается в клинической практике в 6-8% случаев. Согласно результатам Российского эпидемиологического исследования (2008), на амбулаторном приеме к неврологу с болевым синдромом обращаются 39%, с невропатической болью -18% пациентов от всех, принятых в течение рабочего дня [3]. При онкологической патологии не менее 30% пациентов испытывают невропатический тип болевых ощущений, обусловленный многими причинами [4].
Психогенная боль появляется вследствие воздействия психогенных и/или социальных факторов и характеризуется ощущениями, возникающими независимо от соматических, органных или нейро-нальных повреждений [1, 5].
В случае отсутствия активации ноцицепторов и выявленного органического повреждения внутренних органов и нервной системы диагностируют дисфункциональную боль. Основным отличительным признаком дисфункционального типа боли от ноцицептивного и невропатиче-
ского является отсутствие при детальном обследовании признаков заболевания, которое могло обусловить ее возникновение. Одним из механизмов дисфункциональной боли считают повышение возбудимости ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, нередко - при наличии ноцицептивного или периферического невропатического компонента [1, 5].
Причины возникновения невропатической боли
К причинам появления невропатической боли относятся повреждения периферической нервной системы: алкогольная полиневропатия, диабетическая полиневропатия, острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, алиментарно-обусловленные полиневропатии, идио-патическая сенсорная полиневропатия, компрессия или инфильтрация нерва опухолью, фантомные боли, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного и языко-гло-точного нерва, ВИЧ-обусловленные невропатии, туннельные невропатии, радикулопатии, боли после хирургических вмешательств, лучевая плексопатия, комплексный регионарный болевой синдром [5, 6]. К повреждениям ЦНС, ассоциированным с невропатической болью, относятся следующие заболевания и состояния: постинсультная
боль, рассеянный склероз, травма спинного мозга, компрессионная миелопатия при стенозе спинномозгового канала, лучевая ми-елопатия, сосудистая миелопатия, ВИЧ-обусловленная миелопатия, болезнь Паркинсона, сирингомие-лия [1, 5].
При заболеваниях внутренних органов, болезнях опорно-двигательного аппарата, онкологических заболеваниях нередко появляются условия для формирования невропатической боли. Наиболее частыми факторами, приводящими к развитию невропатической боли, при повреждении периферической нервной системы являются метаболические нарушения (алкогольная и диабетическая невропатии), невралгия тройничного нерва, постгерпетическая нейропатия, ради-кулопатия, обусловленная компрессией седалищного нерва межпозвоночным диском [7].
Невропатическая боль нередко наблюдается при заболеваниях с поражением суставов и околосуставных тканей - дорсалгии, остео-артрит, ревматоидный артрит и др. [6]. Исследования болевого синдрома у пациентов с ревматоидным артритом показали, что невропатический тип боли встречается в 37% случаев [7]. При остеоартри-те биомеханические и воспалительные расстройства приводят к
механическим болям, длительное существование которых вызывает стойкие изменения в периферической нервной системе и ЦНС. При этом присоединяются механизмы, участвующие в формировании хронической боли: феномен центральной сенситизации, истощение антиноцицептивной системы, формирование деструктивной поведенческой реакции. У пациентов определяют несоответствие объективных данных и субъективных ощущений, в 30% случаев отмечают невропатический тип боли. В жалобах пациента появляются дескрипторы в виде жжения, зуда, онемения, покалывания [8, 9].
При онкологических заболеваниях на разных этапах патологического процесса у 15-40% пациентов возникает невропатическая боль, сопровождающая ноцицептивные болевые синдромы либо как самостоятельный тип боли (после хирургического лечения - мастэктомии, простатэкто-мии, после химиотерапии - токсическая полиневропатия, лучевой терапии - лучевой миелит) [10]. Среди причин появления невропатической боли рассматривают прорастание опухолью нервных структур, повреждение нервов при хи-мио- и лучевой терапии, результат хирургических вмешательств. К тому же еще одной причиной раз-
вития невропатической боли у онкологического пациента является психогенная реакция, которая потенцирует или провоцирует болевой синдром.
Патологическая физиология развития невропатической боли
Появление хронической невропатической боли обусловлено нарушением механизмов генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах и процессов контроля возбудимости ноцицептив-ных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Структурно-функциональные изменения в периферической и ЦНС происходят не в момент повреждения, а с некоторой задержкой во времени - формируется неадекватная реакция нервного волокна на раздражение, происходит дезорганизация работы центральных структур и появляется извращенное восприятие сигналов [8]. Развивается болевой симптомо-комплекс с клиническими признаками негативных симптомов с частичной или полной потерей чувствительности и положительных симптомов, то есть возникновение в зоне поражения неприятных выраженных болевых ощущений (аллодиния, гиперал-гезия, дизестезия, гиперпатия).
Известно, что выраженность болевых ощущений и степень нарушения чувствительности при невропатическом болевом синдроме
не одинаковые у разных пациентов и обусловлены предрасполагающими факторами, инициирующими устойчивые патологические состояния. Характер изменений при невропатической боли, их выраженность, скорость появления и степень выраженности являются генетически детерминированными. Так, у пациентов с невропатической болью заболеваемость мигренью, фибро-миалгией, тревожно-депрессивными расстройствами значительно выше, чем у пациентов без невропатической боли [5]. Несмотря на разнообразие клинической манифестации, к патологическим механизмам развития этих заболеваний относится дисфункция нейроген-ных и иммуногуморальных систем организма, не обеспечивающих необходимую адаптацию к нагрузкам [1, 7].
Таким образом, невропатический тип боли возникает вследствие повреждения структур соматосенсор-ной нервной системы, дисфункции в корково-подкорковых отношениях головного мозга и наличии предрасполагающих факторов.
Диагностика
Диагностика невропатической боли основывается на анамнестических данных и результатах неврологического обследования. R.D. Treede и соавт. (2008) разработали четыре критерия вероятности диагноза не-
вропатической боли, которые включают [5]:
1) локализацию боли в нейроана-томической области;
2) анамнестические указания на поражение или заболевание периферической либо центральной со-матосенсорной нервной системы;
3) выявление в нейроанатомиче-ской зоне положительных и негативных сенсорных признаков;
4) объективное подтверждение поражения соматосенсорной нервной системы.
Диагноз считается достоверным при наличии всех четырех критериев, вероятным - при выполнении 1 и 2 критериев, а также одного из оставшихся, возможным - в случае выявления 1 и 2 критериев.
В диагностике невропатической боли учитывают характерные особенности [2, 8]:
- невропатическая боль имеет характер дизестезии и не имеет конкретной локализации. Наиболее частые вербальные дескрипторы -боль тупая, пульсирующая, стреляющая, обжигающая, онемение, покалывание, ощущение ползания мурашек;
- в большинстве случаев при невропатической боли определяют частичную потерю чувствительности;
- вегетативные расстройства в зоне поражения - гипер- или гипогидроз;
- наличие аллодинии - болевые ощущения появляются в ответ на любое (не болевое) раздражение: прикосновение, действие холода или тепла, телодвижение;
- боль усиливают или провоцируют эмоционально-стрессовые расстройства (возможны нарушение сна, депрессия, тревога), снижающие качество жизни;
- боль не мешает засыпанию пациента, однако появление боли во сне побуждает к пробуждению;
- с момента появления боли до обращения к врачу в среднем проходит около года, при осмотре пациента обнаруживают диссонанс между субъективными и объективными признаками поражения нервной системы.
Инструментальные методы исследования (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электронейро-миография и т.п.) рассматривают как методы выявления поражения нервной системы, но не диагностические методы для обнаружения и оценки невропатической боли [1].
Для оценки интенсивности невропатической боли используют визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), 11-балльную шкалу Ликерта, опросники и т.п.
Доступным методом оценки субъективной выраженности боле-
вого синдрома является применение ВАШ. В случае использования ВАШ на отрезке прямой длиной 10 см пациент отмечает интенсивность боли. Начало линии слева соответствует отсутствию болевого ощущения, конец отрезка справа - непереносимой боли. Для удобства количественной обработки на отрезке наносят деления через каждый сантиметр. Цифровые шкалы более разнообразны: на одних интенсивность боли обозначается цифрами от 0 до 10, на других - в процентах от 0 до 100. Пациент обозначает интенсивность боли, зная, что ноль соответствует отсутствию боли, а конечная цифра шкалы - максимально выраженной боли, которую пациент испытывал когда-либо в жизни [1, 8].
Среди опросников наиболее простым и удобным является опросник DN4 (разработан во Франции в 2005 году). Он состоит из двух блоков: первый - из семи вопросов - заполняется на основании опроса пациента, второй - из трех вопросов - на основании клинического осмотра [11].
Опросник DN4
1. Соответствует ли боль, которую испытывает пациент, одному или нескольким из следующих определений?
A. Ощущение жжения.
B. Болезненное ощущение холода.
С. Ощущение, как от удара током.
2. Сопровождается ли боль одним или несколькими из следующих симптомов в области ее локализации?
A. Пощипывание, ощущение ползания мурашек.
B. Покалывание.
C. Онемение.
^ Зуд.
При осмотре пациента:
3. Локализована ли боль в той же области, где осмотр выявляет один или оба следующих симптома:
A. Пониженная чувствительность к прикосновению.
B. Пониженная чувствительность к покалыванию.
4. Можно ли вызвать или усилить боль в области ее локализации, проведя в этой области кисточкой?
Первый блок позволяет оценить позитивные сенсорные симптомы (спонтанная боль - ощущение жжения, болезненное ощущение холода, ощущение как от ударов током), парестезии, дизестезии (ощущение ползания мурашек, покалывание, онемение, зуд). Второй блок позволяет выявить аллодинию и негативные сенсорные симптомы. Ответ на вопрос при положительном результате - «да», при отрицательном - «нет». Каждый положительный ответ соответствует 1 баллу. Предположительное наличие у пациента невропатической боли выявляют при сумме баллов >4. На осно-
вании результатов опросника невропатическую боль идентифицируют в 86% случаев [11].
Печение
Гетерогенность механизмов развития невропатической боли обусловливает комплексный подход, включающий фармакологические, психотерапевтические, физические и хирургические методы лечения пациентов. Вместе с тем, необходимо учитывать основное заболевание, особенности клинической картины болевого синдрома, предшествующую терапию и мнение пациента, а также индивидуализировать применение препаратов. Выбор лекарственных средств для лечения невропатической боли зависит от характера заболевания и совместимости с препаратами, применяемыми для лечения основного заболевания [12].
Оценка эффективности обезболивающей терапии основывается на критериях улучшения состояния на 50% по сравнению с исходным уровнем [13, 14].
Нестероидные противовоспалительные препараты, подавляющие экспрессию циклооксигеназы-2 и локальную гиперпродукцию проста-гландинов, эффективные при ноци-цептивном типе боли, малоэффективны при невропатической боли.
Фармакотерапия невропатической боли включает пероральное
применение препаратов первой линии: трициклические антидепрессанты, противоэпилептические средства (габапентин, прегабалин) или смешанный ингибитор обратного захвата серотонина и нор-адреналина. Эффективность габапентина и пре-габалина доказана при невропатической боли и фибромиалгии во многих рандомизированных клинических исследованиях [15, 16].
По мнению B. Richards и соавт., противоэпилептические средства (габапентин и прегабалин) особенно эффективны при хронической ноци-цептивной боли с проявлениями центральной сенситизации, например при полиневропатии, ревматоидном артрите и люмбоишиалгии [17].
При злокачественных новообразованиях общая терапия болевого синдрома согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения проводится ступенчато, с применением парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов, метамизола натрия, опиоидных анальгетиков. Имеющиеся результаты исследований позволяют обосновать целесообразность применения для лечения невропатической боли препаратов других групп: антикон-вульсантов (габапентин и прегаба-лин) и антидепрессантов. В большинстве случаев у онкологических пациентов проводят комбиниро-
ванное лечение с учетом лекарственного взаимодействия и путях элиминации препаратов, поскольку болевой синдром представлен ноцицептивным и невропатическим типами боли [4, 10, 18].
В гериатрической практике у пациентов с синдромом невропатической боли отмечают эффективность габапентина и прега-балина, которые обладают меньшим риском появления побочных эффектов по сравнению с трици-клическими антидепрессантами и противосудорожными препаратами предыдущих поколений [12]. Важно оценить состояние пациента, тщательно подобрать дозу препарата и мониторировать функциональное состояние систем организма.
Прегабалин (в Республике Беларусь зарегистрирован как препарат «Неогабин», Acino Pharma AG) является липофиль-ным аналогом гамма-аминомас-ляной кислоты, модифицированной в 3'-положении для улучшения диффузии через гематоэнцефа-лический барьер. Он фармакологически относится к габапентино-идам нового поколения и наследует некоторые характеристики более раннего поколения - габапентина [19]. Действие прегабали-на обусловлено связыванием а2 и 5-субъединицами потенциалза-висимых Са2+-каналов, располо-
женных в пресинаптических окончаниях, вследствие чего снижается высвобождение возбуждающих медиаторов (глутамат, норадре-налин, вещество Р) и уменьшается выраженность невропатической боли. Эффекты прегабалина проявляются в определенных участках ЦНС: коре головного мозга, обонятельных луковицах, гипоталамусе, миндалевидном теле, гиппокампе, мозжечке и задних рогах спинного мозга [20].
Несмотря на подобный механизм действия, габапентин и пре-габалин отличаются по своим фар-макокинетическим и фармако-динамическим характеристикам [21]. Габапентин всасывается медленно после перорального применения, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3-4 часов. Фармакокинетика препарата непредсказуема, поскольку наблюдается нелинейная зависимость увеличения дозы и концентрации в плазме крови. Биодоступность габапентина снижается с 66 до 33% при увеличении дозы с 900 до 3600 мг в день.
Прегабалин быстро всасывается после перорального приема, максимальная концентрация в плазме крови определяется между 0,71,3 часа. Биодоступность препарата составляет 90% и не зависит от дозы и частоты приема. Период по-
лувыведения прегабалина составляет 6 часов, устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 1-2 дней после повторного введения. Высокая биодоступность прегабалина и быстрая абсорбция в организме человека, линейная зависимость концентрации в плазме при возрастании дозы препарата обусловливают снижение вероятности нежелательных реакций при правильно подобранной (титрованной) дозе. Прегабалин не метаболизируется ферментами печени и не ингибирует действие препаратов, метаболизм которых регулирует печень. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 6 часов [22].
Особенности фармакокинети-ки и фармакодинамики прегаба-лина объясняют его преимущества по сравнению с габапенти-ном, а также обусловливают его эффективность и безопасность в лечении пациентов разных возрастных групп с невропатическим болевым синдромом, сформировавшимся при разных заболеваниях. Прегабалин применяют в суточной дозе 150-600 мг при невропатическом типе болевого синдрома с повреждением соматосенсорных периферических структур и ЦНС, для коррекции нарушений сна, обусловленных болью, при метаболическом характере невропатии
(алкогольная, диабетическая) и постгерпетической невралгии, невропатической боли, связанной с травматическим повреждением периферических нервов и спинного мозга, при онкологических заболеваниях для адъювантной терапии [12, 23]. Прегабалин хорошо переносится, изредка проявляя нежелательные эффекты в виде головокружения и сонливости, прекращающиеся на 2-4-й неделе лечения [23].
Заключение
Наблюдения за результатами лечения невропатического типа боли показали эффективность и безопасность прегабалина, применяемого в виде монотерапии или в комбинации со стандартной терапией, в разных клинических ситуациях. Уменьшение болевых ощущений, улучшение сна и повышение качества жизни, улучшение функциональных возможностей организма обосновывают применение пре-габалина в реальной клинической практике.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли / Под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно. - М., 2008. - 32 с.
2. Haanpaa M., Attal N., Backonja M., et al. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment // PAIN. - 2011. - Vol.152, N1. - P.14-27.
3. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Эпидемиология нейропатической боли // Боль. - 2007. -№4 (17). - С.12-16.
4. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of а task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland // Eur J Pain. - 2009. -Vol.13, N4. - P.331-338.
5. Treede R-D., Jensen T.S., Campbell J.N., et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes // Neurology. - 2008. - Vol.70, N18. - P.1630-1635.
6. Nijs J., Apeldoorn A., Hallegraeff H., et al. Low back pain: guidelines for the clinical classification of predominant neuropathic, nociceptive, or central sensitization pain // Pain Physician. - 2015. - Vol.18, N3. - E333-346.
7. Громова М.А., Мясоедова С.Е. Особенности хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите и лечебно-диагностическая тактика // Клиницист. - 2016. - №10. - С.12-16.
8. Боль (практическое руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. - М., 2012. - 512 с.
9. Gwilym S., Keltner J., Warnaby C., et al. Psychophysical and Functional Imaging Evidence Supporting the Presence of Central Sensitization in a Cohort of Osteoarthritis Patients // Arthr Rheum. - 2009. - Vol.61, N9. - P.1226-1234.
10. Naleschinski D., Baron R., Miaskowski C. Identification and Treatment of Neuropathic Pain in Patients with Cancer. Clinical Updates IASP // Pain. - 2012. - Vol.20, N2.
11. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H., et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4) // Pain. -2005. - Vol.114. - P.29-36.
12. Attal N., Cruccu G., Baron R., et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // Eur J Neurol. - 2010. - Vol.17, N9. - e.1113-1188.
13. Whittle S., Colebatch A., Buchbinder R., et al. Multinational evidence-based recommendations for pain management by pharmacotherapy in inflammatory arthritis: Integrating systematic
literature research and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e Initiative // Rheumatology. - 2012. - Vol.51, N8. - P.1416-1425.
14. Englbrecht M., Tarner I., van der Heijde D., et al. Measuring Pain and Efficacy of Pain Treatment in Inflammatory Arthritis: A Systematic Literature Review // J Rheum Suppl. - 2012. - Vol.90. -P.3-10.
15. Ogawa S., Satoh J., Arakawa A., et al. Pregabalin treatment for peripheral neuropathic pan: a review of safety data from randomized controlled trials conducted in Japan and in the west // Drug Saf. - 2012. - Vol.35, N10. -P.793-806.
16. Tzellos T., Toulis K., Goulis D., et al. Gabapentin and pregabalin in the treatment of fibromyalgia: a systematic review and a metaanalysis // J Clin Pharm Ther. - 2010. - Vol.35, N6. - P.639-656.
17. Richards B., Whittle S., van der Heijde D., et al. Efficacy and Safety of Neuromodulators in Inflammatory Arthritis. - P.A Cochrane Systematic Review // J Rheum Suppl. - 2012. - Vol.90. - P.28-33.
18. Dworkin R.H., O'Connor A.B., Backonja M., et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations // Pain. - 2007.
- Vol.132, N3. - P.237-251.
19. Gajraj N.M. Pregabalin its pharmacology and use in pain management // Anesth Analg. - 2007.
- Vol.105. - P.1805-1815.
20. Verma V., Singh N., Singh Jaggi A. Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms // Curr Neuropharmacol. - 2014. -Vol.12, N1. - P.44-56.
21. Bockbrader H.N., Wesche D., Miller R., et al. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin // Clin Pharmacokinet. - 2010. -Vol.49, N10. - P.661-669.
22. Bockbrader H.N., Radulovic L.L., Posvar E.L., et al. Clinical Pharmacokinetics of Pregabalin in Healthy Volunteers // Clin Pharmacokinet. - 2010. -Vol.50, N8. - P.941-950.
23. Manjushree N., Chakraborty A., Shashidhar K., et al. A review of the drug pregabalin // IJBCP. -2015. - Vol.4, N4. - P.601-605.
