CC BY
422
научный обзор
© Коллектив авторов, 2020
Неврологические аспекты
COVID-19
М.М. Танашян, П.И. Кузнецова, А.А. Раскуражев
ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
Пандемия коронавирусной инфекции является одним из наиболее значимых вызовов современному здравоохранению, в решении которого задействованы все медицинские специальности. Настоящий обзор посвящен неврологическим проявлениям COVID-19 — до сих пор четко не описанной проблеме. По данным L. Mao с соавт. (2020), неврологические симптомы могут встречаться у более чем трети пациентов с COVID-19, причем разделены они на 3 категории: симптоматика со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, нарушение сознания, острая цереброваскулярная патология, атаксия и судорожные приступы) — у 24,8% пациентов, периферической нервной системы (нарушение вкуса, обоняния, зрения, а также нейропатический болевой синдром) — у 8,9%, поражение скелетных мышц (миалгии, ассоциированные с повышением уровня креатинфосфокиназы) — у 10,7%. Частота развития цереброваскулярной патологии в проанализированных Y. Li и соавт. (2020) 221 случаях с COVID-19 составила 5,9%, причем в подавляющем большинстве случаев она представлена ишемическим инсультом и ассоциирована с более тяжелым течением. T. Oxley с соавт. (2020) опубликовали клинические данные 5 пациентов младше 50 лет, перенесших в результате COVID-19 ишемический инсульт в бассейне крупных церебральных артерий. Показано, что одним из вариантов течения COVID-19 является развитие менингоэнцефалита — в обзоре приводится описание нескольких доступных клинических случаев. На основании ряда источников обобщены данные о клинической картине и течении синдрома Гийена-Барре у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Помимо этого, COVID-19 может приводить к декомпенсации сопутствующих соматических и/или неврологических заболеваний, ухудшая течение и прогноз заболевания.
Ключевые слова: неврологические симптомы; COVID-19; инсульт; менингоэнцефалит; синдром Гийена-Барре.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Адрес для корреспонденции: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80. ФГБНУ НЦН. E-mail: [email protected]. Раскуражев А.А.
Для цитирования: Танашян М.М., Кузнецова П.И., Раскуражев А.А. Неврологические аспекты COVID-19. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2020; 14(2): 62-69.
DOI: 10.25692/ACEN.2020.2.8
Поступила 29.04.2020 / Доработана 17.06.2020 / Принята в печать 07.05.2020
Neurological aspects of COVID-19
Marine M. Tanashyan, Polina I. Kuznetsova, Anton A. Raskurazhev
Research Center of Neurology, Moscow, Russia
The novel coronavirus pandemic presents one of the most significant challenges to modern healthcare, which involves all medical specialties. The current review encompasses the neurologic manifestations of COVID-19 — a yet to be defined problem. L. Mao et al. (2020) have found a third of COVID-19 patients to exhibit neurological symptoms the latter divided into three categories: central nervous system involvement (vertigo, headache, altered consciousness, acute cerebrovascular pathology, ataxia, and seizures) in 24.8% of patients, peripheral nervous system involvement (smell and taste disorders, neuropathy) — 8.9%, and muscle pathology (muscle pain, associated with creatine kinase increase) — 10,7%. Cerebrovascular pathology in 221 patients, described by Y. Li et al. (2020) occurred in 5.9% of cases — the majority was comprised by ischemic stroke, and as a whole it was associated with a more severe disease course. T. Oxley et al. (2020) described 5 patients (less than 50 years of age) with a large-vessel stroke occurring as a result of COVID-19. It has been shown that meningoencephalitis may be linked to COVID-19 — this review addresses several described cases. A case series of Guillain—Barre syndrome n patients with SARS- CoV-2 infection is also described. Apart from that, it is well established that COVID-19 may lead to deterioration of concurrent somatic and (or) neurological diseases, worsening the prognosis.
Keywords: neurological symptoms; COVID-19; stroke; meningoencephalitis; Guillain—Barre syndrome.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.
For correspondence: 125367, Russia, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80. Research Center of Neurology. E-mail: [email protected].
Bakulin I.S.
For citation: Tanashyan M.M., Kuznetsova P.I., Raskurazhev A.A. [Neurological aspects of COVID-19]. Annals of clinical and experimental neurology 2020; 14(2): 62-69. (In Russ.)
DOI: 10.25692/ACEN.2020.2.8
Received 29.04.2020 / Revised 17.06.2020 / Accepted 07.05.2020
Введение
Реалии последних месяцев пандемии коронавируса заставили по-новому оценить особенности неврологической патологии, степень выявляемости новых и декомпенсации имеющихся заболеваний, когда данная коморбидность становится резко угрожающей здоровью, в том числе приводящей к трагическим исходам.
Коронавирус представляет собой значимый патогенетический агент, в первую очередь поражающий дыхательные пути. Четыре эндемичных человеческих штамма коронавируса: HCoV-229E, HCoV-NL63 (так называемый альфа-CoV), HCoV OC43 и HCoV-HKU1 (бета-CoV) являются (в числе других) возбудителями обычной «простуды» [1]. С начала нового тысячелетия описаны два новых штамма коронавируса — SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome) в 2003 г. и MERS-CoV (Middle-East respiratory syndrome) в 2013 г. В конце 2019 г. ВОЗ сообщила о новом коронавирусе (SARS-CoV-2) у пациентов с пневмонией в г. Ухань (КНР). С марта 2020 г. ВОЗ присвоила новому заболеванию, вызываемому SARS-CoV-2 — COVID-19 (Coronavirus Disease), статус «пандемии» [2]. На 16.06.2020 в мире зарегистрировано 8 134 990 случаев заболевания, 439 512 летальных исходов (в России 545 458 и 7284 соответственно)1.
Клиническая картина COVID-19 обычно развивается спустя 5-7 дней после заражения [3] и включает кашель (79,4%), лихорадку (77,1%), одышку (56,5%), миалгии (23,8%), диарею (23,7%), тошноту и рвоту (19,1%) [4]. В большинстве случаев (порядка 80%) инфекция протекает в легкой и/или асимптомной форме. Опасность заболевания состоит в стремительном нарастании гипоксемии на фоне двусторонней пневмонии, требующей респираторной поддержки. Исключая случаи развития дыхательной недостаточности и других проявлений вирусной пневмонии, течение инфекции не отличается от сезонных вирусных респираторных заболеваний. Способности данного патогена к молниеносному распространению обусловлены тем, что до клинических проявлений существует довольно длительный инкубационный период (до 14 дней), во время которого инфицированные, но внешне бессимптомные люди способны к заражению других. SARS-CoV-2 чрезвычайно вирулентен2 с высоким уровнем передачи (не только воздушно-капельным путем, но и контактным, бытовым, фекально-оральным)3.
Однако поражение дыхательной системы, по всей видимости, не является ни единственным, ни исключительным синдромом COVID-19: в настоящем обзоре мы остановимся на доступных нам свидетельствах вовлечения нервной системы при этом заболевании.
Неврологические симптомы при COVID-19_
Острые респираторные вирусные инфекции часто сопровождаются неспецифическими симптомами, ассоциированными с общим ответом организма на патологический процесс. Включением подобного рода признаков можно
1 URL: https://www.worldometers.info/coronavirus (дата обращения 29.04.2020).
2 Center for Disease Control and Prevention. Evaluating and testing persons for Coronavirus disease 2019 (COVID-19). URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/index.html (дата обращения 29.04.2020).
3 World Health Organization. Guidance for healthcare workers. https://www.who.int/ emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/health-workers (дата обращения 29.04.2020).
объяснить достаточно высокий процент неврологической симптоматики, описанный L. Mao и соавт. [5]. Так, из 214 пациентов с подтвержденным COVID-19 в Университетском госпитале г. Ухань (КНР) неврологические проявления описаны у 78 больных (36,4%), причем разделены они на 3 категории:
• симптоматика со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, нарушение сознания, острая цереброваскулярная патология, атаксия и судорожные приступы) — в 24,8% случаев;
• симптоматика со стороны периферической нервной системы (нарушение вкуса, обоняния, зрения, а также нейропатический болевой синдром) — в 8,9%;
• поражение скелетных мышц (миалгии, ассоциированные с повышением уровня креатинфосфокиназы) — в 10,7%.
Основная часть симптомов развивалась достаточно рано (1-2 дня от начала инфекции), однако у некоторых пациентов неврологическая симптоматика возникла до появления характерной для COVID-19 клинической картины. Такие проявления, как острые нарушения мозгового кровообращения, нарушения сознания и повреждение мышц, наблюдались чаще при более тяжелом течении заболевания.
На сегодняшний день аносмия, гипосмия и дисгевзия прочно стали ассоциироваться с распространением COVID-19. Часто встречающееся состояние дисфункции обонятельной системы обусловлено преимущественно воздушно-капельным методом передачи и развитием дегенерации во-лосковых клеток обонятельного эпителия под действием вируса [6].
В Университетской больнице г. Страсбург (Франция) в течение 1 мес (с 03.03.2020 г. по 03.04.2020 г.) наблюдали 58 пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным SARS-CoV-2 [9]. Неврологические проявления отмечались у 8 (14%) пациентов при поступлении в отделение интенсивной терапии и у 39 (67%) пациентов после приостановления седативной терапии и миорелак-сантов в виде рассеянных пирамидных знаков (повышение сухожильных рефлексов, клонусы, патологические рефлексы). У 15 (33%) из 45 выписанных пациентов наблюдалось нарушение исполнительных функций: невнимательность, дезориентация или дискоординация. Проведение нейровизуализации для объяснения клинических симптомов энцефалопатии у 13 пациентов выявило у большей части повышение МР-сигнала от оболочек головного мозга и снижение перфузии в лобно-височной области. У 2 «асимптомных» (в плане очаговой симптоматики) пациентов выявлен небольшой очаг ишемического инсульта. При электроэнцефалографии (ЭЭГ) не было обнаружено специфических изменений у 1 пациента из 8, которым проводилось данное исследование, отмечено замедление основного ритма в лобной области с обеих сторон. При анализе ликвора у 7 пациентов данных за наличие цитоза получено не было; у 2 пациентов определялся олигокло-нальный синтез антител; у 1 пациента был повышен уровень белка и IgG. ПЦР в режиме реального времени на SARS-CoV-2 был отрицательным у всех 7 пациентов.
Цереброваскулярная патология при COVID-19
Одной из ведущих причин развития нарушений мозгового кровообращения могут быть изменения в системах геморе-ологии и гемостаза. Наиболее часто при ишемических на-
Таб. ища 1. Сводная характеристика пациентов с ишемическим инсультом на фоне COVID-19 (по [11]) Table 1. Ischemic stroke in COVID-19 patients characteristics (adapted from [11])
Пациент, Сопутствующие Симптоматика COVID-19- Лабораторные исследования Laboratory findings
пол,возраст заболевания при поступлении ИВЛ статус Нейровизуализация Терапия Исход
Patient, gender, age Concurrent conditions Symptoms on admission AV COVID-19-status Neurovisualization Therapy Outcome
Мужчина, 73 года Male, 73 yrs
Женщина, 83 года Female, 83 yrs
Женщина, 80 лет Female, 80 yrs
Женщина, 88 лет Female, 88 yrs
АГ, дислипидемия, каротидный атеросклероз AH, dyslipidemia, carotid atherosclerosis
АГ, гипер-липидемия, хроническая уроинфекция, СД2, нейропатия БДУ АН, hyperlipidemia,
chronic urinary tract infection, DM2, neuropathy NOS
АГ АН
Лихорадка, дыхательная недостаточность, Да
нарушение сознания Yes Fever, respiratoryfailure, altered consciousness
Лихорадка, асимметрия лица, дизартрия. На 3-й сутки — левосторонний геминеглект, усиление асимметрии лица, левосторонний гемипарез Fever, facial asymmetry, dysarthria. On day 3 — left-sided hemineglect, facial droop, left-sided hemiparesis
Изменение сознания, левосторонняя слабость, нарушение речи (афазия) Altered consciousness, left-sided weakness, speech disturbances (aphasia)
АГ, хроническая болезнь почек, гипер-липидемия АН, chronic kidney disease, hyperlipidemia
Да Yes
Да Yes
Преходящий (около 15 мин) эпизод слабости и онемения в правой руке, трудности Нет
в подборе слов; кашель No Transient (about 15 min) weakness and numbness in the right hand, difficulty finding words; cough
ПЦР+, двусторонняя пневмония + (PCR), bilateral pneumonia
ПЦР+, двусторонняя пневмония + (PCR), bilateral pneumonia
ПЦР+, двусторонняя пневмония + (PCR), bilateral pneumonia
ПЦР+ + (PCR)
КТГМ: обширный инфаркт в бассейне левой СМА,
гиперденсивный сигнал от левой СМА Brain СТ: large left MCA infarction, hyperdense signal from left MCA
KT ГМ (при поступлении)— нет «острых» изменений; КТА — умеренный стеноз правой СМА. КТГМ (3-й сутки): гиподенсивная зона в области правой лобной доли Brain СТ (on admission) — no acute lesions; СТА — moderate right MCA stenosis. Brain CT (day 3): hypodensity in right frontal lobe
КТГМ: инфаркт в бассейне правой СМА. КТА: окклюзия правой ВСА от устья Brain СТ: right MCA infarction; СТА: right ICA occlusion
MPT: «острый» инфаркт в медиальных отделах левой височной доли MRI: acute ischemic lesion in the medial zone of the left temporal lobe
Лейкоцитоз (12,3 * 109/л), лимфопения (0,67 x 109/л), СРВ 26 мг/дл (норма 0-0,4) Leukocytosis (12.3 * 109/1) with lymphopenia (0.67 * 109/l) CRP — 26 mg/dl (normal 0-0.4)
АС К, БДУ ASA, NOS
Летальный Fatal
Лейкопения (4,9 x 109/л), лимфопения (1,1 x ю9/л) БДУ Leukopenia (4.9 x 109/l) with NOS lymphopenia (1.1 x ю9/|)
Лейкоцитоз (18,9 х Ю9/л), лимфопения (1,2 х Ю9/л), D-димер
13 966 нг/мл (норма < 880 нг/мл), СРВ 16,24
мг/дл (норма 0-0,4) БДУ
Leukocytosis (18,9 хЮ9/1) NOS with lymphopenia (1,2 х Ю9/1) D-dimer—13,966 ng/ml (normal <880 ng/ml) CRP —16.24 mg/dl (normal 0-0.4)
D-димер 3442 нг/мл ACK,
(норма <880 нг/мл) статины D-dimer —3442 ng/ml ASA,
(normal <880 ng/ml statins
Летальный Fatal
Летальный Fatal
Выписана в реабилитационный центр Discharged to a rehab facility
Примечание. АГ — артериальная гипертония; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ПЦР — полимеразная цепная реакция, КТ ГМ — компьютерная томография головного мозга; КТА — компьютерная томография с ангиографией; MPT — магнитно-резонансная томография; АСК — ацетилсалициловая кислота; СРВ — С-реактивный белок; БДУ — без дополнительных указаний.
Note. АН — arterial hypertension; DM2 — type 2 diabetes meiiitus; PCR — polymerase chain reaction; CT — computer tomography; СТА — computer tomography with angiography; MRI — magnetic resonance imaging; ASA — acetylsalicylic acid; CRP — C-reactlve protein; NOS — not otherwise specified
Таблица 2. Неврологические симптомы COVID-19 (по [13]) Table 2. Neurological symptoms of COVID-19 [13]
Источник Source Методы Methods Дебют неврологических осложнений Neurological symptoms Ограничения информативности исследования Study limitations Уровень доказательности Level of evidence
Частота патологии ЦНС —
25% (головная боль 13%,
головокружение 17%, Нет данных
Ретроспективное нарушения сознания 8%, об исследовании ЦСЖ,
Мао L. исследование ЦВЗ 3%, атаксия 0,5%, нет данных ЭЭГ,
et al. [5] 214 пациентов эпилептический приступ 0,5%) нет четкого описания III
Retrospective study CNS pathology frequency 25% неврологических симптомов
of 214 patients (13% headache, vertigo 17%, altered consciousness 8%, cerebrovascular pathology 3%, ataxia 0.5%, seizures 0.5%) No CSF exam, no EEG, no symptom description
Ишемический инсульт 5%,
Ретроспективное тромбоз церебральных Другие неврологические
Li Y. et al. [10] исследование венозных синусов 0,5%, состояния и симптомы
214 пациентов внутримозговое кровоизлияние 0,5% не были освещены II
Retrospective study IS 5%, cerebral venous Other neurological conditions
of 214 patients sinus thrombosis 0.5%, intracerebral hemorrhage 0.5% were not described
Не исследовались
Ретроспективное неврологические осложнения,
Huang C. et al. [14] исследование 41 пациентов Retrospective study of 41 patients Головная боль 8% Headache 8% нет анализов ЦСЖ, нет данных о проведении ЭЭГ No description of other neurological conditions, CSF exam, no EEG I
Не исследовались
Ретроспективное неврологические осложнения,
Yang X. et al. [15] исследование 52 пациентов в критическом состоянии Головная боль 6% Headache 6% нет анализов ЦСЖ, нет данных о проведении ЭЭГ II
Retrospective study of 52 critically ill patients No description of other neurological conditions, no CSF exam, no EEG
Не исследовались
Ретроспективное неврологические осложнения,
Wang D. et al. [16] исследование Головокружение 9%, нет анализов ЦСЖ,
138 пациентов головная боль 7% нет данных о проведении ЭЭГ II
Retrospective study of 138 patients Vertigo 9%, headache 7% No description of other neurological conditions, no CSF exam, no EEG
Не исследовались
Chen N. et al. [17] Ретроспективное исследование 99 пациентов Retrospective study Нарушения сознания 9%, головная боль 8% Altered consciousness 9%, headache 8% неврологические осложнения, нет анализов ЦСЖ, нет данных о проведении ЭЭГ No description of other II
of 99 patients neurological conditions, no CSF exam, no EEG
Примечание. ЦНС — центральная нервная система; ЦВЗ — цереброваскулярные заболевания; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость. Note. CNS — central nervous system; CSF — cerebrospinal fluid; IS — ischemic stroke; EEG — electroencephalography.
рушениях мозгового кровообращения, сопровождающих COVID-19, описываются тромбоцитопения и повышение уровня D-димера [8]. Повышение уровней С-реактивного белка и D-димера, свидетельствующее о напряженной воспалительной реакции и патологии коагуляционного каскада соответственно, может играть значимую роль в патогенезе нарушения мозгового кровообращения у пациентов с COVID-19.
Из наблюдавшихся F.A. Klok и соавт. [9] 184 пациентов с достоверной пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, у 31 пациента развились тромбоэмболические осложнения, из которых ишемический инсульт был диагностирован у 3 (8%) человек.
Частота развития цереброваскулярной патологии в проанализированных Y. Li и соавт. [10] 221 случаев с COVID-19 составила 5,9% (медиана возраста 73,5 года). Большинство пациентов (n = 11) перенесло ишемический инсульт, у 2 пациентов диагностированы тромбоз церебральных венозных синусов (n = 1) и внутримозговое кровоизлияние (n = 1). В среднем нарушения мозгового кровообращения развивались через 10 дней после появления первых симптомов SARS-CoV-2. Из 11 пациентов с ишемическим инсультом у 5 пациентов был атеротромботический подтип, у 3 — кардиоэмболический, у 3 — лакунарный. Данная подгруппа пациентов в целом отличалась более тяжелым течением инфекционного процесса и выраженной коморбидностью с наличием таких факторов риска, как артериальная гипертония, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца.
Ишемический инсульт может явиться дебютом COVID-19 [11] (табл. 1). Опубликованы также клинические данные 5 пациентов, перенесших в результате COVID-19 ишемический инсульт в бассейне крупных церебральных артерий. Примечательно, что все пациенты не достигли 50 лет [12]. Попытка систематизации данных о неврологической симптоматике COVID-19 приведена в работе [13] (табл. 2).
Воспалительные заболевания ЦНС при COVID-19
Считается, что вирусы могут проникать в ЦНС гематогенным путем или при помощи ретроградного нейронального транспорта [18]. По достижении ЦНС вирусы могут вызывать изменения в нейронах. Об этом свидетельствуют данные J. Gu и соавт. [19], которые обнаружили гистопатоло-гические изменения в коре и гипоталамусе у 8 пациентов с SARS. На модели грызунов было показано, что некоторые коронавирусы могут проникать по обонятельному тракту при инокуляции в носовую полость. Так, к 4-м суткам от дня заражения вирус обнаруживался в обонятельной коре, стволе ГМ и спинном мозге [20]. Вовлечение ствола ГМ может являться клинически значимым, поскольку там содержатся ядра, составляющие дыхательный центр [21].
В исследовании Y. Wu и соавт. [22] показано, что одним из вариантов течения COVID-19 является развитие менин-гоэнцефалита. В статье подробно описаны клинические аспекты, в связи с чем имеет смысл более детально рассмотреть один клинический случай.
Пациентка, 42 года, с избыточной массой тела поступила в госпиталь Лос-Анжелеса с головной болью, высокой температурой и развившимся судорожным синдромом. В соматическом статусе: частота дыхания 20 в минуту, температура
тела 38,6°С, сатурация кислорода 99% при подаче кислорода через назальную канюлю со скоростью 2 л/мин, артериальное давление 126/68 мм рт. ст., признаков респираторного дистресс-синдрома не отмечалось. Пациентка была в сознании, несколько сонлива, ориентирована в месте, времени и собственной личности. Отмечалась ригидность затылочных мышц, выраженная фотофобия. Мышечная сила в конечностях сохранена, при КТ ГМ с внутривенным контрастированием — без очаговой патологии ГМ. В ЦСЖ определялся лимфоцитарный плейоцитоз. Рентгенография органов грудной клетки не выявила признаков поражения легких. Были назначены антибиотики (цефтриаксон, ван-комицин), на фоне приема которых температура тела не снижалась, в связи с чем к терапии был добавлен ацикло-вир. В течение следующих 48 ч температура оставалась в пределах 39,0°С, к терапии добавлены противосудорожные препараты (по данным ЭЭГ эпилептиформной активности не выявлено). За время госпитализации трижды проводили рентгенографическое исследование легких, по результатам которого не обнаружили признаков пневмонии. На 3-и сутки госпитализации в неврологическом статусе отмечалась отрицательная динамика с развитием энцефалопатии с галлюцинаторным синдромом, потери пространственной и временной ориентации, эпизодами психомоторного возбуждения. После назначения леветирацетама повторных судорожных приступов не отмечалось, психомоторное возбуждение регрессировало. Учитывая продолжающуюся лихорадку, был выполнен анализ (мазок из носоглотки) на SARS-CoV-2. После получения положительного результата проводилась терапия гидроксихлорохином с положительным эффектом. На 9-е сутки госпитализации состояние заметно улучшилось. Тестирование ликвора на наличие SARS-CoV-2 не проводилось (не было технической возможности), несмотря на это поставлен диагноз — вирусный менингоэнцефалит на фоне COVID-19 при отсутствии респираторных проявлений коронавирусной инфекции.
L. Zhou и соавт. [23] описали случай вирусного энцефалита у пациента 56 лет с подтвержденным диагнозом COVID-19, причем SARS-CoV-2 был выделен в ЦСЖ. N. Poyiadji и соавт. [24] представили первый случай предположительно COVID-19-ассоциированной острой некро-тизирующей геморрагической энцефалопатии — редкого заболевания, которое обычно связано с другими вирусными инфекциями. В его патогенезе большое значение приписывается так называемому «цитокиновому шторму», значительно повышающему проницаемость гематоэцефа-лического барьера.
Помимо прямого повреждения вирусными частицами клеток организма, вирусы запускают каскад иммунопатологических реакций с развитием нейроиммунных заболеваний, одним из которых является синдром Гийена-Барре [18].
Синдром Гийена-Барре при COVID-19
Рассмотрим опыт наших зарубежных коллег, наблюдавших несколько случаев развития синдрома Гийена-Барре у пациентов, перенесших острый респираторный синдром, вызванный SaRS-CoV-2: у 4 пациентов были положительные тесты (отделяемое из носоглотки), у 1 пациента — отрицательные результаты ПЦР, но положительные серологические тесты (сыворотка). Первыми симптомами была слабость в нижних конечностях с постепенным развитием слабости мимической мускулатуры (двусторонней), атаксией, прогрессированием до тетраплегии от 36 ч до 4 сут.
_НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Неврологические аспекты COVID-19
Таблица 3. Сводные данные по пациентам с синдромом Гийена-Барре и подтвержденным COVID-19 Table 3. Summary of patient with Guillain-Barre and COVID-19 characteristics
Женщина, 77 лет Female, 77 yrs
Мужчина, 23 года Male, 23 yrs
Мужчина, 55 лет Male, 55 yrs
Мужчина, 76 лет Male, 76 yrs
Мужчина, 61 год Male, 61 yrs
Мужчина, 64 года Male, 64 yrs
Италия Italy
Италия Italy
Италия Italy
Италия Italy
Италия Italy
Франция France
7-е сутки от начала лихорадки, кашля, агевзии Day 7 from fever, cough and ageusia onset
10-е сутки от начала лихорадки и фарингита Day 10 from fever and pharyngitis onset
10-е сутки от появления лихорадки и кашля Day 10 from fever and cough onset
5-е сутки от начала кашля
и аносмии Day 5 from cough and anosmia onset
7-е сутки от начала аносмии и агевзии Day 7 from anosmia and ageusia onset
11-е сутки от начала кашля
и лихорадки Day 11 form cough and fever onset
Нормальный уровень белка
в ЦСЖ Normal protein in CSF
Белок в ЦСЖ 123 мг/дл CSF protein 123 mg/dl
Белок в ЦСЖ 193 мг/дл CSF protein 193 mg/dl
Белок в ЦСЖ —
норма Normal protein in CSF
Белок 40 мг/дл CSF protein 40 mg/dl
Белок 166 мг/дл CSF protein 166 mg/dl
Арефлексия, тетраплегия, парестезия Areflexia, tetraplegia, paresthesia
Слабость лицевой мускулатуры, арефлексия, атаксия Facial weakness, areflexia, ataxia
Тетрапарез, слабость лицевой мускулатуры Tetraparesis, facial weakness
Тетрапарез, арефлексия Tetraparesis and areflexia
Слабость лицевой мускулатуры, арефлексия, нижняя параплегия Facial weakness, areflexia, lower paraplegia
Тетрапарез, арефлексия Tetraparesis, areflexia
ГМ: норма. СМ: усиление сигнала корешков Brain: normal. SC: spinal root enhancement ГМ: корешки лицевых нервов с обеих сторон.
СМ: норма Brain: facial nerve root enhancement SC: normal ГМ: норма. СМ: усиление сигнала от корешков Brain: normal SC: spinal root enhancement
ГМ: норма. СМ: норма Brain: normal SC: normal
ГМ: нет данных. СМ: норма Brain: no data SC: normal
Нет данных No data
2 цикла ВИГ. Остается слабость верхних конечностей 2 cycles of IVIG. Upper extremities weakness remains
ВИГ. Уменьшение атаксии пареза мимической мускулатуры IVIG. Improvement of ataxia and facial weakness
2 цикла ВИГ.
Остается тетраплегия 2 cycles of IVIG. Tetraplegia remains
Небольшое улучшение Small improvement
Присоединение вторичной бактериальной пневмонии, сохраняется неврологический
дефицит Bacterial pneumonia, neurological deficit remains
Нет данных No data
Примечание. СМ — спинной мозг; МРТ — магнитно-резонансная томография; ВИГ — внутривенный иммуноглобулин. Note. CSF — cerebroaspinal fluid; SC — spinal cord;MRI — magnetic resonance imaging; IVIG — intravenous immunoglobulin
Интервал от постановки диагноза коронавирусной пневмонии до развития неврологической симптоматики варьировал от 5 до 10 дней (табл. 3). В ликворе 2 из 5 пациентов определялся нормальный уровень белка, лейкоцитов, отсутствовали антитела к ганглиозидам, а ПЦР в режиме реального времени на наличие РНК SARS-CoV-2 также показала отрицательный результат. По данным электрофизиологического обследования отмечено снижение амплитуды моторного ответа. У 3 пациентов выявлен ак-сональный вариант синдрома Гийена-Барре, у 2 — демие-
линизирующий вариант. По данным МРТ с контрастированием зафиксировано усиление МР-сигнала от корешков лицевых нервов у 1 пациента, от задних корешков спинномозговых нервов — у 2 пациентов. Все пациенты получали терапию иммуноглобулином внутривенно, причем через 4 нед от начала терапии 2 пациента остались в отделении интенсивной терапии на ИВЛ, 2 пациента продолжали реабилитацию с сохраняющимся неврологическим дефицитом в виде парапареза, 1 пациент мог самостоятельно передвигаться. Интервал 5-10 дней от начала вирусного заболева-
ния до манифестации клинических проявлений полностью совпадает с подобной картиной и при других инфекциях, индуцирующих развитие синдрома Гийена-Барре [25].
Другой случай — 64-летний пациент без сопутствующих заболеваний, поступивший с травмой плеча после падения [26]. Из анамнеза известно, что в течение 2 сут у пациента были высокая температура и сухой кашель. ПЦР в режиме реального времени на наличие РНК SARS-CoV-2 показала положительный результат, по данным КТ грудной клетки выявлено двустороннее поражение по типу «матового стекла» до 25% площади легких. За время госпитализации сохранялась высокая температура, пациент получал парацетамол, инсуфляцию кислородом через назальную канюлю (2-3 л/мин), низкомолекулярный гепарин, а также противовирусную терапию (лопинавир/ритонавир 400/100 мг) дважды! в день в течение 10 дней. На 11-е сутки от дня развития респираторных симптомов пациент пожаловался на парестезии в руках и ногах, затем появилась слабость, в течение 3 сут развился вялый тетрапарез, сухожильные рефлексы отсутствовали. Из-за развития дыхательной недостаточности пациент переведен на ИВЛ, начато внутривенное введение иммуноглобулина (0,4 г/кг в день), которое продолжалось в течение 5 дней. По данным электронейромиографии, выполненной на 5-е сутки после дебюта неврологической симптоматики, выявлены признаки демиелинизирующего поражения периферических нервов; в ЦСЖ не обнаружено антител к ганглиозидам, белок — 166 мг/дл. Учитывая острое развитие вышеуказанной симптоматики, ассоциированное с вирусной инфекцией, а также данные лабораторных и инструментальных методов исследований, был поставлен диагноз — синдром Гийена-Барре.
Заключение
За последние несколько месяцев наши представления о распространенности, патогенезе и клинической гетерогенности коронавирусной пневмонии SARS-CoV-2 существенно
дополнились и модифицировались. Немногочисленные публикации, посвященные развитию неврологических состояний, ассоциированных с COVID-19: менингоэнце-фалита, острой цереброваскулярной патологии, синдрома Гийена-Барре и т.п., не дают исчерпывающего ответа, являются ли они следствием прямого нейротропного действия вируса или опосредованы иммунным ответом и другими реакциями (в том числе провоспалительными и протром-богенными влияниями). Помимо этого, как и иные инфекционные заболевания, SARS-CoV-2 может приводить к клиническому озвучиванию асимптомно существующих сопутствующих состояний (в большей степени сердечнососудистых, эндокринных заболеваний) и их обострению, вплоть до фатального исхода.
Эпидемия COVID-19 ставит перед неврологическим сообществом несколько задач:
• обеспечить адекватную терапию пациентам с заболеваниями нервной системы (цереброваскулярными заболеваниями, различными формами деменций, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом и т.д.), находящимся в группе высокого риска по развитию осложнений;
• сформировать алгоритмы своевременной диагностической и лечебной помощи пациентам с острыми неврологическими состояниями в условиях COVID-19 (инсульт, обострения рассеянного склероза, миастенические кризы, эпилептический статус и т.д.);
• обеспечить профилактику осложнений коронавирусной инфекции среди пациентов, получающих иммуносу-прессивную терапию по поводу различных аутоиммунных заболеваний, а также онкологического поражения нервной системы.
Несмотря на продолжающийся рост числа публикаций на эту тему, на сегодняшний день информация о неврологических аспектах COVID-19 является неполной и требует дальнейших исследований в этом направлении.
Список литературы/References
1. Coiman V.M., Muth D., Niemeyer D., Drosten C. Hosts and sources of endemic human coronaviruses. Adv Virus Res 2018, 100: 163-188. doi: 10.1016/ bs.aivir.2018.01.001. PMID: 29551135.
2. Matías-Guiu J., Gomez-Pinedo U., Montero-Escribano P. et al. Should we expect neurological symptoms in the SARS-CoV-2 epidemic? Neurologia 2020; 35: 170-175. DOI: 10.1016/j.nrleng.2020.03.002. PMID: 32299636.
3. Li Q., Guan X., Wu P. et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med 2020; 382: 1199-1207. DOI: 10.1056/nejmoa2001316. PMID: 31995857.
4. Goyal P., Choi J.J., Pinheiro L.C. et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/nejmc2010419. PMID: 32302078.
5. Mao L., Jin H., Wang M. et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020. DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.1127. PMID: 32275288.
6. Miwa T., Ikeda K., Ishibashi T. et al. Clinical practice guidelines for the management of olfactory dysfunction — secondary publication. Auris Nasus Larynx 2019; 46: 653-662. DOI: 10.1016/j.anl.2019.04.002. PMID: 31076272.
7. Helms J., Kremer S., Merdji H. et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/nejmc2008597. PMID: 32294339.
8. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D. et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol 2020. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.04.031. PMID: 32311448.
9. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013. PMID: 32291094.
10. Li Y. et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: A single center, retrospective, observational study. SSRNElectron J2020. DOI: 10.2139/ ssrn.3550025.
11. Avula A., Nalleballe K., Narula N. et al. COVID-19 presenting as stroke. Brain Behav Immun 2020. DOI: 10.1016/j.bbi.2020.04.077. PMID: 32360439.
12. Oxley T.J., Mocco J., Majidi S. et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/nejmc2009787. PMID: 32343504.
13. Asadi-Pooya A.A., Simani L. Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review. J Neurol Sci 2020; 413: 116832. DOI: 10.1016/j. jns.2020.116832. PMID: 32299017.
14. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506. DOI: 10.1016/ s0140-6736(20)30183-5. PMID: 31986264.
15. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020. DOI: 10.1016/s2213-2600(20)30079-5. PMID: 32105632.
16. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020; 323: 1061-1069. DOI: 10.1001/jama.2020.1585. PMID: 32031570.
17. Chen N., Zhou M., Dong X. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507-513. DOI: 10.1016/s0140-6736(20)30211-7. PMID: 32007143.
18. Desforges M., Le Coupanec A., Stodola J.K. et al. Human coronaviruses: viral and cellular factors involved in neuroinvasiveness and neuropathogenesis. Virus Res 2014; 194: 145-158. DOI: 10.1016/j.virusres.2014.09.011. PMID: 25281913.
19. Gu J., Gong E., Zhang B. et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med 2005; 202: 415-424. DOI: 10.1084/jem.20050828. PMID: 16043521.
20. Dube M., Le Coupanec A., Wong A.H.M. et al. Axonal transport enables neuron-to-neuron propagation of human Coronavirus OC43. J Virol 2018; 92: e00404-e00418. DOI: 10.1128/jvi.00404-18. PMID: 29925652.
21. Conde Cardona G., Quintana Pajaro L.D., Quintero Marzola I.D. et al. Neurotropism of SARS-CoV 2: mechanisms and manifestations. J Neurol Sci 2020; 412: 116824. DOI: 10.1016/j.jns.2020.116824. PMID: 32299010.
22. Wu Y., Xu X., Chen Z. et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun 2020. DOI: 10.1016/j. bbi.2020.03.031. PMID: 32240762.
23. Zhou L., Zhang M., Wang J., Gao J. Sars-Cov-2: underestimated damage to nervous system. Travel Med Infect Dis 2020: 101642. DOI: 10.1016/j. tmaid.2020.101642. PMID: 32220634.
24. Poyiadji N., Shahin G., Noujaim D. et al. COVID-19-associated acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy: CT and MRI features. Radiology 2020: 201187. DOI: 10.1148/radiol.2020201187. PMID: 32228363.
25. Kim J.E., Heo J.H., Kim H.O. et al. Neurological complications during treatment of Middle East Respiratory Syndrome. J Clin Neurol 2017; 13: 227— 233. DOI: 10.3988/jcn.2017.13.3.227. PMID: 28748673.
26. Camdessanche J. P., Morel J., Pozzetto B. et al. COVID-19 may induce Guillain-Barré syndrome. Rev Neurol (Paris) 2020. DOI: 10.1016/j.neu-rol.2020.04.003. PMID: 32334841.
Информация об авторах
Танашян Маринэ Мовсесовна — д.м.н., проф., член-корреспондент РАН, зав. 1-м неврологическим отделением, зам. директора ФГБНУ НЦН по научной работе, Москва, Россия. ORCID ГО: 0000-0002-5883-8119. Кузнецова Полина Игоревна — к.м.н., врач-невролог, н.с. 1-го неврологического отделения ФГБНУ НЦН, Москва, Россия. ORCID ГО: 0000-00024626-6520.
Раскуражев Антон Алексеевич - к.м.н., врач-невролог, н.с. 1-го неврологического отделения, зам. рук. Отдела организации и управления медицинской помощью ФГБНУ НЦН, Москва, Россия. ORCID ГО: 0000-0003-0522-767Х.
Information about the authors
Marine M. Tanashyan, Dr. Sci. (Med.), Prof., Corn Member ofthe Russian Academy of Sciences, Deputy director of science, Head, 1st Neurology Department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia. ORCID ID: 0000-0002-5883-8119. Polina I. Kuznetsova, PhD (Med.), neurologist, researcher, 1st Neurology department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia. ORCID ID: 0000-00024626-6520.
Anton A. Raskurazhev, PhD (Med.), neurologist, researcher, 1st Neurology department, Deputy head, Department of organization and management of medical care, Research Center of Neurology, Moscow, Russia. ORCID ID: 0000-0003-0522-767X.
