CC BY
482
ния при сочетании с малой дозой у-облучения и его несостоятельность при дозе облучения 10 Гр; Направленность механизмов взаимодействия модификаторов с у-облучением по каждому морфологическому критерию носила характер антагонизма, синергизма или аддитивизма в зависимости от дозы облучения и времени после воздействия факторов.
Литература
1. Белкина С.В. Прогнозирование синергизма мутагенных, канцерогенных и летальных эффектов при взаимодействии различных факторов окружающей среды: автореф. дис....канд. биол. наук / Белкина С.В. Обнинск, 2007. 20 с.
2. Проблемы количественной оценки биологических эффектов совместного действия факторов радиационной и химической природы / Т.И. Евсеева [и др.] // Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. Т.48, №2. С. 203-211.
3. Ушаков И. Б. Комбинированные воздействия в экологии человека и экстремальной медицине / И.Б.Ушаков. М.: Издат-центр, 2003. 442 с.
4. Комарова Л. Н. Комбинированное действие ионизирующего излучения и других факторов окружающей среды на живые организмы: новые закономерности и перспективы: автореф. дис. ... д-ра биол. наук / Комарова Л.Н. Обнинск, 2009. 28 с.
5. Кармишин А.М. Математические методы фармакологии и токсикологии / Кармишин А.М., Киреев В.А. М.: Медицина, 2005. 112 с.
6. Пчеловская С.А. Исследование комбинированного действия радиационного и токсического факторов по показателям радиоемкости: автореф. дис. канд. биол. наук. Киев, 200б. 20 с.
7. Пчеловская С.А. Оценка неаддитивности совместного действия химического и физического факторов окружающей среды на примере модели растительной экосистемы / Пчеловская С.А., Кутлахмедов Ю.А. // Актуальні проблеми ботаніки та екології. Київ, 2005. Вип. 10 (1). С. 255-2б3.
8. Кузин А. М. Вторичное биогенное излучение биологических структур после их гамма-облучения в малой дозе / А. М. Кузин, Г.Н. Суркенова, А.Ф. Ревин // Биофизика. М., 1995. С. 1358-1395.
9. Грачев Н.Н. Защита человека от опасных излучений /
Н.Н. Грачев, Л.О. Мырова. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2005. 317 с.
MODIFYING EFFECTS COMBINED AND INTERACTIONED ACTIONS Z.A. VORONTSOVA, S.N.ZOLOTARYOVА, V.I. DEDOV
Voronezh State Medical Academy after N. N. Burdenko,
Russia Histology Department
In the experiment with 174 white outbred sexually mature rat-males, we studied a modifying effect of electromagnetic radiation and hypoxigen gas mix on displays 0,5 and 10 Gr y-irradiation dose clinical presentations from the point of view of morphological criteria of functional condition of a lean gut mucous membrane. The orientation of impact mechanisms of modifiers with y-irradiation was considered from the point of antagonism position, synergism and additivism. In the course of research, the authentic radio protective hypoxigen gas mix effect was established. The orientation of impact mechanisms is in direct dependence on lean gut mucous membrane sensitivity morphological criteria, time after the influence of factors and a dose y-irradiations.
Key words: y-irradiations, antagonism position, synergism, ad-ditivism, jejunum
УДК: б1б-089.5 (048.8)
НЕСТЕРОЙДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА: АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОСНОВЫ БЕЗОПАСНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Р.И.ГРИГОРОВИЧ, Е.А НЕМАХОВА, А.А ЛАВРЕНТЬЕВ, П.А. ПОПОВ*
Обзор посвящен нерешенным вопросам рационального использования
нестероидных противовоспалительных соединений в современной
анестезиологии. Путем анализа данных классических и современных
источников литературы регламентированы патогенетические основы
* ГОУ ВПО Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Росздрава
применения НПВС в сфере интенсивной терапии. Особое внимание уделено стратегии безопасности при применении НПВС.
Ключевые слова: воспаление, анальгезия, лекарственные осложнения, нестероидные противовоспалительные соединения.
Воспаление представляет собой патологический процесс, характерный для многих соматических заболеваний. С общебиологической точки зрения воспаление является защитноприспособительным ответом организма на повреждение тканей. Однако, во многих клинических ситуациях оно принимает неконтролируемый регуляторными системами характер и приводит к декомпенсации адаптивно-компенсаторных ресурсов организма [10]. В этих случаях воспаление рассматривается как сугубо патологическое явление. Типическими патологическими процессами, входящими в симптомокоплекс воспаления, прежде всего, являются боль, отек, гипертермия, гиперемия и нарушение функциональной активности.
С целью купирования патологических воспалительных реакций применяются глюкокортикостероиды, а также альтернативная группа препаратов, не имеющих стероидной структуры и, соответственно, лишенных гормональной активности. Последние получили наибольшее распространение в качестве средств лечения различных воспалительных и болевых синдромов.
Таблица 1
Принципиальные фармакологические различия ненаркотических и наркотических анальгетиков
Фармакологические эффекты анальгетики
наркотические (опиаты) ненаркотические (НПВС)
Анальгетический ++ +
Антипиретический + ++
Противовоспалительный - +
Психотропное действие + -
Пути поступления НПВС в организм включают пероральный, трансдермальный, трансректальный, внутримышечный и внутривенный. В анестезиологии и интенсивной терапии главный интерес представляют НПВС, имеющие формы для внутримышечного и, в особенности для внутривенного введения - наибольшее распространение в клиниках РФ получили анальгин (в/м, в/в), кеторол (в/м, в/в), кетонал (в/м, в/в), индометацин (в/м, в/в), парацетамол (в/в), ксефокам (в/м, в/в), мовалис (в/м), диклофенак (в/м), пирок-сикам (в/м). Из НПВС, имеющих форму для парентерального введения и подавляющих активность циклооксигеназы как первого, так и второго типа, наибольшее применение находят диклофенак, кеторол и кетонал, включенные во все европейские рекомендации и протоколы послеоперационного обезболивания.
фосфо.|МПМ |Ы (
ниш 1_“ ',Л*> ~^1 I
• ■•■•и шапяга |
\ ■ ИМК.1МЧССКМГ
\ -» жткроміїш
тормсшюЛ *(■$<*» і
нимк ні шаіккуп’їмк и фМНМИОСІЬ скулигтЯ стен
Рис.1. Базисный механизм действия НПВС [13].
Все НПВС обладают достаточно высокой степенью абсорбции (80-100%) и биодоступности (60-100%) при внесосудистом пути поступления. Все НПВС (за исключением аспирина, анальгина, парацетамола) в значительной степени связываются (на 9099%) с белками плазмы, что также определяет возможность их взаимодействия с другими препаратами и может привести к повышению концентрации свободных фракций последних и выраженности их эффектов [4].
НПВС метаболизируются, как правило, в печени [4]. Элиминация осуществляется либо исключительно через почки (парацетамол, нимесулид, кеторол, анальгин), либо через почки и ЖКТ
(ксефокам, мовалис, кетонал, диклофенак). При наличии двойного пути выведения (почки+ЖКТ), как правило, преобладает почечный путь в соотношении не менее 2/3:1/3 [4].
Основные механизмы терапевтического действия основаны на ингибировании ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (рис. 1).
При этом угнетение ЦОГ-2 обусловливает противовоспалительное, угнетение ЦОГ-1 - анальгетическое действие НПВС. Необходимо отметить, что за счет ингибиции ЦОГ-1 также возможно повреждающее воздействие на слизистую ЖКТ и почечную паренхиму, а также дезагрегация тромбоцитов. Однако, механизмы действия НПВС не исчерпываются влиянием на ЦОГ. Описано влияние многих НПВС на простагландинсинтетазу, продукцию ряда непростагландиновых медиаторов (брадикинина, лейкотриенов, фактора некроза опухоли) и активацию иммуно-компетентных клеток (нейтрофилов, Т-лимфоцитов) (см. ниже.)
Общеизвестно, что основные физиологические эффекты НПВС (см. выше) - это:
1. Анальгетический (обезболивающий).
2. Антипиретический (жаропонижающий).
3. Противовоспалительный.
Ниже приведены рейтинги НПВС этим эффектам:
• по анальгетической активности: кеторолак > диклофенак > индометацин > анальгин > пироксикам > напроксен > ибу-профен > бутадион > аспирин > кетопрофен;
• по жаропонижающей активности: диклофенак > пирок-сикам > анальгин > индометацин > напроксен > ибупрофен > бутадион > аспирин;
• по противовоспалительной активности: индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > бутадион > ибупрофен > анальгин > аспирин [4].
Среднее время наступления терапевтических эффектов после однократного приема препарата (при внесосудистом пути поступления) составляет для анальгетического и антипиретического эффектов - 0,5-2 часа, для противовоспалительного - 3-4 сут.
Аналгезирующее действие более выражено, чем противовоспалительное, у препаратов, растворы которых имеют нейтральный рН, поэтому они меньше накапливаются в очаге воспаления, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют ЦОГ-1 и 2, влияя на таламические центры болевой чувствительности (см. ниже) [4].
Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 оказывают более выраженный анальгетический эффект, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2. Поэтому, для купирования болевых синдромов рекомендуется примять первые, для курсовой противовоспалительной терапии - вторые.
Механизмы анальгетического действия основаны на ингибиции преимущественно ЦОГ-1 и включают:
1. Периферический механизм:
• снижение продукции простагландинов (модуляторов боли) в поврежденных тканях ^ ослабление гиперальгезии;
• уменьшение экссудации (компонент противовоспалительного действия) ^ 4 механического давления на болевые рецепторы.
2. Центральный механизм: диффузия в ЦНС через ГЭБ ^ ингибиция ЦОГ в таламических центрах болевой чувствительности.
Основное патогенетическое звено механизма центральной и периферической анальгезии выглядит следующим образом: ин-гибиция ЦОГ-1 ^ 4 синтеза простагландинов Е2, 12, р2« ^ 4 чувствительности ноцицепторов к механическим и химическим стимулам ^ 1 порога чувствительности к стимулам ^ предупреждение гиперальгезии [4].
НПВС являются препаратами с преимущественно периферическим механизмом действия [9]. Необходимо отметить, что периферический анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков особенно выражен при воспалении (это доказывает тесную патогенетическую взаимосвязь воспаления и болевого синдрома). В этих условиях в фокусе воспаления происходит высвобождение и взаимодействие простагландинов и других провоспалительных медиаторов [1]. Как было отмечено, простаг-ландины вызывают гиперальгезию, т.е. усиление болевой реакции на гистамин, брадикинин, другие алгогены и механическое раздражение [13].
Центральный компонент в болеутоляющем действием НПВС подтверждается на примере парацетамола, у которого анальгетический эффект достаточно выражен, а противовоспалительный - минимален. По-видимому, в данном случае имеет
место угнетение синтеза простагландинов в ЦНС (что сопровождается нарушением проведения афферентной ноцицептивной импульсации) без стимуляции опиатной системы, так как у этих веществ не отмечается отчетливого эйфоризирующего и седативного эффекта [13].
Кроме того, центральный механизм действия подтвержден экспериментальными исследованиями, в которых показано, что интратекальное введение НПВС характеризуется в 100 раз более мощным анальгетическим эффектом по сравнению с си^емным.
Вопрос о центральном действии НПВС во многом остается дискутабельным. Для того, чтобы препарат, введенный не в ликворные пространства, оказывал влияние на ЦНС, он должен преодолеть ГЭБ в клинически значимом количестве. Физикохимические свойства НПВС сами по себе являются предпосылкой для плохого проникновения через ГЭБ. Известно, что препараты преодолевают ГЭБ за счет пассивной диффузии и активного транспорта (в частности, кеторолак имеет небольшую молекулу с липофильными свойствами, которая теоретически должна легко диффундировать через ГЭБ). Однако проблема заключается в том, что в плазме препарат активно связывается с белками, что существенно затрудняет его диффузию. Установлено, что хорошей способностью к пенетрированию ГЭБ обладают ибупрофен и кетопрофен, плохой - кеторолак и индометацин.
Механизмы антипиретического действия включают [4]:
1. Угнетение синтеза простагландина Е1 в ЦНС и предотвращение его влияния на центр терморегуляции.
2. Ингибицию синтеза эндогенных пирогенов с молекулярной массой 10 000-20 000 Дальтон в полиморфноядерных нейтрофилах, моноцитах и ретикулоцитах.
Снижение температуры тела связано в основном с предотвращением пирогенного действия простагландинов и увеличением теплоотдачи без влияния на теплопродукцию. Увеличение теплоотдачи происходит за счет дилатации сосудов кожи и стимуляции потоотделения. НПВС практически не влияют на нормальную температуру тела [4,13].
Механизмы противовоспалительного действия включают:
1. Угнетение ЦОГ-2 с последующим нарушением синтеза простагландинов (воздействие на комплекс «арахидоновая кислота - циклооксигеназа») (рис.1).
2. Ингибирование ферментного комплекса простагландинси-тетазы (с последующим нарушением синтеза простагландинов).
3. Угнетение 5-липооксигеназы с последующим снижением продукции лейкотриенов.
4. Проникновение в липидный бислой иммунокомпетент-ных клеток с последующим предотвращением клеточной активации на ранних стадиях воспаления:
• t концентрации внутриклеточного Ca2+ в Т-лимфоцитах ^ І пролиферации и синтеза интерлейкина-2;
• воздействие на G-белок мембран нейтрофилов ^ подавление их активации.
Первые два из указанных механизмов (связанные с угнетением синтеза простагландинов) проявляются при действии низких, третий механизм - при действии высоких доз НПВС [4]. Приводимые в литературе сравнения различных НПВС по силе противовоспалительного действия (см. выше) чаще основаны на экспериментальных данных in vitro и in vivo. Например, препараты могут тестироваться на модели острого каррагенинового отека лапы крыс или перитонита у мышей, вызванного внутрибрюш-ным введением уксусной кислоты [4].
Дополнительные физиологические эффекты - это:
1. Дезагрегирующий (в отношении тромбоцитов).
2. Иммуномодулирующий.
3. Десенсибилизирующий.
Торможение агрегации тромбоцитов связано с ингибированием ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана А2. От характера и выраженности этого эффекта зависят индивидуальные особенности НПВС. Большинство НПВС вызывает обратимое ингибирование ЦОГ-1 в циркулирующих тромбоцитах, поэтому по мере снижения их концентрации в крови их агрегационная способность восстанавливается. Исключение составляет ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая вызывает необратимое ингибирование тромбоцитарной ЦОГ-1. При этом после однократного приема препарата клинически значимое снижение агрегации продолжается 48 ч и более. Восстановление агрегационной способности происходит только после образования новых тромбоцитов.
Умеренное десенсибилизирующее действие НПВС не имеет существенного клинического значения, т.к. проявляется при длительном регулярном приеме (через 3 мес.). Оно обусловлено блокированием синтеза простагландинов (в особенности - Е2) в очаге воспаления и лейкоцитах, что приводит к снижению хемо-таксической активности моноцитов и торможению реакции бла-сттрансформации лимфоцитов. Также имеет место снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что уменьшает хемотаксическую активность Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных нейтрофилов [4].
Иммуномодулирующее действие НПВС описано относительно недавно. Так, в исследованиях M. Kim и T. Hahm (2001) было установлено достоверное снижение продукции интерлейкина-6 и повышение продукции интерлейкина-10 Т2-хелперами под действием кеторолака в послеоперационном периоде. При этом интерлейкин-6 является провоспалительным, а интерлейкин-10 -противовоспалительным цитокином. Это обусловлено депрессивным действием НПВС на синтез простагландина Е2. Угнетение его продукции в Т-лимфоцитах приводит к:
• I активности аденилатциклазы ^ содержания внутриклеточного цАМФ ^ I стресс-индуцированного выброса интерлейкина-6;
• активации продукции интерлейкина-10 (т.к. продукция простагландина Е2 и интерлейкина-10 находится в антагонистических отношениях).
Препаратом, имеющим механизм действия отличный от типичных представителей группы «НПВС» является парацетамол. Данный препарат также оказывает анальгезирующее и антипирети-ческое действие [2]. Обладает слабой противовоспалительной активностью [7]. Предположительно он угнетает синтез простагландинов путем селективной блокады ЦОГ-3 (формы циклооксиге-назы, специфичной только для ЦНС). Т.о. снижается возбудимость центра терморегуляции в гипоталамусе и ноцицептивных центров ЦНС. Кроме того, парацетамол блокирует проведение афферентной ноцицептивной импульсации (механизмы уточняются).
Сравнительная фармакологическая активность некоторых НПВС приведена в табл. 2.
Таблица 2
Сравнительная полуколичественная оценка фармакологической активности НПВС [13]
препарат примерная выраженность эффекта
анальгетический ангаппретический противовоспалительный
парацетамол + + ±
анальгин +++ +++ +++
бутадион +++ + ++++
аспирин ++ +++ ++
Метаболизация в печени приводит к образованию парацетамола сульфата и глюкуронида (80-90% дозы). 10-17% дозы с помощью цитохромов 2Е1 и 1А2 окисляется с образованием N ацетилбензохинонимина (токсичен), который затем связывается с глутатионом с образованием нетоксичного экскретируемого соединения. Способен оказывать нефро- и гепатотоксическое действие (что особенно имеет место при передозировке: в этом случае создается дефицит глутатиона с последующим торможением метаболизации К-ацетилбензохинонимина, что, в частности, позволяет реализовать гепатотоксичные свойства последнего). Несмотря на это, в настоящее время парацетамол считается одним из самых безопасных анальгетиков-антипиретиков [5].
Необходимо отметить, что до настоящего времени имеет место проблема лекарственных осложнений и стратегии безопасности при применении НПВС. Современные публикации «изобилуют» данными о многочисленных, в т.ч. тяжелых, осложнениях, имеющих место при применении НПВС. Безусловно, эти данные обоснованы и заслуживают пристального внимания клиницистов, но, тем не менее, условия для развития этих осложнений нуждаются в уточнении. Это необходимо для осуществления безопасного применения препаратов этой фармакологической группы.
Основным недостатком практически всех НПВС является высокая вероятность побочных эффектов со стороны ЖКТ (табл. 3). Чаще всего возникает лекарственная гастропатия и диспепсический симптомокомплекс (составляют 20-40% случаев).
Таблица 3
Относительный риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВС [5].
Препарат Риск ЖКТ-осложнений, отн. ед.
Плацебо 1
Ибупрофен 2,1
Диклофенак 2,7
Кетопрофен 3,2
Напроксен 4,3
Теноксикам 4,3
Нимесулид 4,4
Индометацин 5,5
Пироксикам 9,7
Кеторолак 4,7
Гастропатия морфологически проявляется в виде эритема-тозных, эрозивных и язвенных изменений слизистой (частота язвообразования - 10-20% случаев). Ульцерогенное действие связано с инактивацией ЦОГ-1 и блокированием синтеза защитных простагландинов в слизистой, оно системно, т.к. относительно не зависит от пути поступления НПВС в организм. Сформированные язвенные дефекты в небольшом проценте случаев могут осложняться перфорацией и кровотечением (0,3-3,5% осложнений). По данным ретроспективного когортного исследования Storm B. et al (2003) риск желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС возрастает в 1,3 раза. Субъективные проявления гастропатии выражаются в виде болевого синдрома в эпигастральной области, однако длительное время могут отсутствовать (в этом случае гастропатия выявляется как диагностическая находка при ФГДС или после манифестации кровотечения).
Индекс гастроэнтерологической безопасности НПВС (отношение дозы, вызывающей у 50% пациентов противовоспалительный эффект к дозе, вызывающей у 50% пациентов ульцеро-генный эффект) позволяет произвести градацию препаратов по вероятности развития ульцерогенного эффекта (по мере убывания вероятности):
• низкая: ибупрофен > диклофенак > анальгин;
• средняя: пироксикам > напроксен > бутадион;
• высокая: аспирин > индометацин [4].
Гепатотоксическое действие НПВС может быть обусловлено как прямым токсическим (см. парацетамол), так и опосредованным иммуноаллергическим действием препаратов.
Нефротоксическое действие обусловлено тремя механизмами - угнетением синтеза почечных простагландинов, прямым токсическим и иммуноаллергическим действием. Возможно развитие интерстициальной нефропатии с нефротическим синдромом и без него, папиллярного некроза, интерстициального нефрита, гломерулонефрита. Клинически это может выражаться в виде симптоматической артериальной гипертензии, приобретенной ХПН, гемолитико-уремического синдрома. Риск ОПН по данным мультицентрового исследования Forrest J. et al (2002) составляет 0,1% при применении диклофенака и кетопрофена менее 0,1% - при применении кеторола.
Все НПВС могут вызвать ретенцию воды и натрия в организме. Чаще всего - это бутадион > индометацин > аспирин.
Поражения кожи и слизистых составляют 12-15% случаев всех осложнений при приеме НПВС и, как правило, имеют доброкачественное течение [5]. Клинические проявления - это -скарлатиноподобная, кореподобная или уртикарная сыпь, фотодерматит. Редко возникают полиморфная эритема, пигментная фиксированная эритема, пемфигус, токсикодермия.
Из аллергических проявлений преобладают ринит, конъюнктивит, бронхиальная астма, рецидивирующий полипоз слизистой носа и параназальных синусов. Риск аллергии по данным мультицентрового исследования Forrest J. et al (2002) составляет
0,1% при применении диклофенака, кетопрофена и кеторолака.
Нарушения функций ЦНС имеют место у 1-6% пациентов (из них 10% - при применении индометацина) [5]. В основном они проявляются астеническим симптомокомплексом, головокружением, головными болями, диссомнией.
Гематотоксическое действие НПВС широко освещено в литературе, но встречается достаточно редко (см. ниже). Возможно развитие нейтропении, панлейкопении, тромбоцитопении, анемии. Крайне редкие осложнения - агранулоцитоз, острый лейкоз. Уровень летальности при агранулоцитозе вследствие присоединения вторичной инфекции составляет 30-40%. Гематологические осложнения наиболее часто возникают при приеме произ-
водных пиразолона, индометацина и аспирина. Открытие гематотоксичности привело к сокращению и прекращению применения метамизола в 30 странах мира (по результатам Международного исследования по агранулоцитозу его вероятность при применении анальгина возрастает в 16 раз) [5].
Нейтропения развивается вследствие токсического поражения нейтрофилов и их предшественников. Приводит к летальному исходу вследствие вторичного иммунодефицита у 10-30% пациентов [5].
Тромбоцитопения, как правило, имеет иммуноаллергиче-ский характер. По данным мультицентрового исследования Forrest J. et al (2002) повышенная кровоточивость ран отмечается в 1,0% случаев при применении диклофенака и кетопрофена, в
1,1% - при применении кеторола.
Анемия возможна апластическая (прямого токсического гене-за) и гемолитическая (иммуноаллергического генеза), в морфологическом отношении она, как правило, гипохромная микроцитарная.
С целью адекватного прогнозирования лекарственных осложнений при применении НПВС необходимо детализировать условия их развития.
Главный момент, на который следует обращать внимание при оценке безопасности применения НПВС, - это то, что лекарственные осложнения при их использовании развиваются в условиях значительной передозировки или, в абсолютном большинстве случаев, хронического применения. Таким образом, одномоментное или непродолжительное курсовое применение (к.п., в течение 1-10 сут.) среднетерапевтических доз НПВС в анестезиологии фактически не представляет угрозы развития осложнений. Это подтверждается официальными данными (см. ниже).
Так, гастропатия в указанных выше 20-40% случаев развивается при продолжительности лечения 2-3 месяца. Нефротокси-ческое действие в виде функциональных нарушений развивается при длительности курса от нескольких недель. В отличие от функциональной нефропатии органические изменения в паренхиме почек развивается при длительном приеме НПВС (3-6 мес.). Развитие гепатотоксических проявлений имеет такие же сроки. Кожные реакции могут развиться после 1-3 недели применения. Тяжелые аллергические проявления (анафилактический шок, отек Квинке) развиваются крайне редко (0,01-0,05% всех осложнений), т.е. данные препараты следует считать гипоаллергенны-ми. Изменения в составе периферической крови также проявляются при «многонедельном» применении, развитие лейкоза и агранулоцитоза происходит после 6-12 месяцев постоянного приема. При развитии гастро-, гепато-, нефро- и гематотоксиче-ских нарушений прекращение приема препаратов, как правило, вызывает эффективный регресс клинико-лабораторной симптоматики в течение 1-2 недель с момента отмены [4].
Таким образом, следует сделать заключение, что в анестезиологии НПВС являются высокоэффективными и безопасными препаратами при соблюдении условий правильного применения. К этим условиям следует отнести следующие:
• краткосрочное использование препарата (от однократного до нескольких суток), т.к. его побочные эффекты (прежде всего - нефротоксичность, агранулоцитоз) проявляются только при длительном курсовом применении;
• применение препарата в качестве моноанальгезии только в соответствующих ситуациях (напр., после операций малой трав-матичности), остальные ситуации требуют комбинации с другими НПВС и препаратами других фармакологических групп.
• использование оптимального пути введения препарата в зависимости от ситуации.
При лечении острых болевых синдромов предпочтителен внутривенный путь введения НПВС, как наиболее обоснованный с точки зрения клинической фармакологии с целью максимально быстрого наступления анальгетического эффекта желаемой интенсивности [16].
НПВС имеют принципиальное значение в современной анестезиологии. Нестероидные противовоспалительные препараты являются наиболее широко назначаемыми анальгетиками во всем мире [8]. Широкое использование НПВС для послеоперационного обезболивания входит в число 15 наиболее значимых медицинских инноваций за последние 30 лет (что находится в одном ряду, например с внедрением лапароскопической хирургии). В лечении послеоперационного болевого синдрома НПВС являются препаратами патогенетической направленности, поскольку хи-
рургическое вмешательство всегда сопровождается реактивным воспалением поврежденных тканей [18,16]. Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании хронической боли является показанием для обязательного включения НПВС в программы лечения послеоперационной боли [17].
Как было сказано выше, анальгетическое действие НПВС реализуется за счет мощной ингибиции синтеза простагландинов из-за воздействия на активность циклооксигеназы. Сами по себе простагландины не являются основными медиаторами боли, но, тем не менее, они участвуют в процессе формирования гипераль-гезии [15] за счет способности сенситизировать периферические ноцицепторы к действию других медиаторов боли (прежде всего - гистамина, брадикинина и др.).
Истинное положение препаратов данной группы в системе послеоперационного обезболивания регламентировано в монографии «АсШ;е Pain Management: Scientific Evidence», Australian and New Zealand College of Anaesthetists, 2005. В данной работе содержатся следующие данные:
• НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эквипотенциальными анальгетиками для лечения острой послеоперационной боли (Кокрановская база данных, уровень доказательности А);
• комбинации парацетамола с другими НПВС повышают качество обезболивания (уровень доказательности А), что говорит о наличии выраженного лекарственного синергизма;
• парацетамол, НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются важнейшими компонентами в системе мультимодальной анальгезии (уровень доказательности В [12];
• НПВС являются эффективными средствами предупредительной анальгезии.
Мнения о неадекватности анальгезии с помощью НПВС в основном обусловлены попытками использовании данных препаратов в качестве моноанальгетиков после операций высокой травматичности.
На основе анализа представленного материала следует заключить, что НПВС являются высокоэффективными препаратами с высоким уровнем безопасности в условиях правильного применения. Представители данной фармакологической группы, в частности, являются эффективными средствами реализации концепций предупредительной и мультимодальной анальгезии.
Литература
1. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов. Екатеринбург, 1994. 384 с.
2. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание. М.: Минздрав России, Фонд Фармацевтической информации, 2001. 1278 с.
3. Клиническая анестезиология: пер. с англ. в 3 т. / под ред. А.А. Бунятяна. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2005. 1064 с.
4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. 528 с.
5. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 944 с.
6. Ленинджер А. Биологическая химия (пер. с англ.) / А. Ленинджер. М.: Мир, 1994.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Т.1. / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1993. 736 с.
8. Овечкин АМ. Общие рекомендации и принципы успешного лечения боли / А.М. Овечкин. М.: Медицина, 2000. 200 с.
9. Овечкин АМ. Лечение послеоперационной боли - качественная клиническая практика / А.М. Овечкин, А.В. Гнездилов, А.В. Юрасов. М.: Медицина, 2003. 213 с.
10. Патологическая физиология / А.Д. Адо [и др.]. М.: Триада-Х, 2002. 580 с.
11. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств / Г.Л. Вышковский [и др.]. М.: ООО «РЛС», 2003. 1438 с.
12. Флетчер Р.Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 1998. 352 с.
13. Харкевич Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. М.: Медицина, 1993. 544 с.
14. Харкевич Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. 664 с.
15. Bonica JJ. The management of pain / J.J. Bonica. Lea & Febiger, 1990. 570 p.
16. Morgan G.E. Clinical anesthesiology, second edition / G.E. Morgan, M.S. Mikhail. Prentice-Hall International Inc., 2005. 1064 p.
17. Raj P.R. Practical management of pain / P.R. Raj. Mosby year book, 1992. 255 p.
18. Wall P. Textbook of pain, 3rd ed. / P. Wall., Melzack R. (eds). Churchill Livingstone, 1993. 298 p.
NAID: ANESTHESIOLOGY EFFECTIVENESS AND BASIS OF SAFE USING (REVUE OF LITERATURE)
R.I. GRIGOROVICH, E.A. NEMAKHOVA,
A.A. LAVRENTYEV, P.A. POPOV
Voronezh State Medical Academy after N. N. Burdenko
This review is covers the unsolved problems of rational using non-steroid anti-inflammatory drugs in modern anesthesiology. Analyzing the data from classical and modern literature, the pathogenic basis of using NAID in the scope of intensive therapy is recommended. Great attention was paid to safety while using of NAID.
Key wards: inflammatory, analgesia, drug pathogenesis, NAID.
УДК: [611.01:612.014]-053.5-071.3(470.44)(045)
ПОИСК РИСКОВЫХ АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ТОЧЕК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАННЫХ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У САРАТОВСКИХ МАЛЬЧИКОВ ОТ 7 ДО 17 ЛЕТ
Д.Г. ГРИГОРЯН, Г.А. ДОБРОВОЛЬСКИЙ, Т.Б. МАГОМЕДОВ*
Изучено 235 саратовских мальчиков 7-17 лет. Составлены таблицы и кривые значений антропометрических параметров (средняя, стандартная ошибка) в зависимости от возраста. Они обозначены точками риска. Оценивалась разница между точками и значениями в точках для отдельного мальчика, частота и величина сигмальных отклонений от менее ( - 1о) до более (+ 1 о).
Ключевые слова: антропометрия, сигмальное отклонение, возрастной период
В книге [1] приводятся принципиальные подходы к формированию материалов исследования и к сбору первичной документации, позволяющие получить репрезентативные данные физического развития детей в период их роста. Это - сбор и обработка документов лечебно-профилактических учреждений, непосредственное исследование населения путём формирования выборок и стратов (возрастных классов). Анализ характера кривых, использование метода сигмальных отклонений [2] выявляют рисковые антропометрические точки в период разной активности роста и развития в определённый возрастной группе.
Исследовано 235 мальчиков - школьников предпубертатного и пубертатного возрастных периодов от 7 до 17 лет, постоянно проживающих в городе Саратове. Приводятся таблица и графики погодовых средних значений массовых (объёмных), длиннотных, широтных и обхватных параметров со стандартной ошибкой средней арифметической, демонстрирующие характер кривых и частоту сигмальных отклонений от средней за пределы ± 1 о .
Из табл. 1 следует, что среднее значение массы тела нарастает с каждым годом, но статистически достоверно только в 8, 14 и 16 лет, что совпадает с началом предпубертатного и завершением пубертатного периодов, которые можно считать критическими в динамике этого параметра, представляющими риски здоровью при нарушении режима питания и физической нагрузки.
Длина тела увеличивается достоверно ежегодно, что можно считать нормой, отход от которой является рисковым.
Нарастающий диаметр дистального конца плеча отражает рост костного компонента в организме. Поэтому он совпадает с ростом массы тела, свидетельствуя о нормальном процессе развития организма.
Динамика роста сидя совпадает с динамикой роста тела в целом, однако в 11-12 лет отстаёт от последнего в результате более активного роста ног. Кисть увеличивается равномерно параллельно увеличению длины тела, отражая в целом процесс роста скелета, что может служить достоверным индикатором роста без определения многих параметров.
Увеличение высоты стопы происходит в 8, 10, 11, 13, 14 лет; с 15 лет устанавливается постоянная высота. С одной стороны, этим параметром устанавливается возраст нормального формирования свода стопы (14 лет), с другой стороны, возраст прекращения этого процесса (15 лет).
Интересно отметить, что в 11-13 лет происходит замедление роста широтных параметров (ширины плеч и таза). Обращает внимание медленный прирост с возрастом обхвата груди: от 8 до
13 лет всего на 10 см, а с 14 до 17 - на 9 см. Толщина кожножировой складки живота изменяется незначительно и недостоверно, колеблясь от 0,54-0,7 см. Поэтому иные значения её могут свидетельствовать о нарушении жирового обмена.
Продольный диаметр головы с 7 до 17 лет увеличивается всего на 1,5 см. Статистически значимые изменения отмечены в 8 и
14 лет, что связано с общим ростом тела в длину в том же возрасте.
Чтобы избежать громоздкости табличного представления данных и представить большее число параметров, мы использовали графики изменения величины параметров с возрастом, которые позволяют более сжато преподнести результаты исследования.
На рис. 1 приведены кривые, характеризующие изменение параметров объёмных признаков организма (масса тела, обхваты шеи, талии, груди, ягодиц, бедра, толщина кожно-жировой складки живота).
Кривая массы тела равномерно нарастает от 7 до 13 лет. К 14 годам делает скачок, затем делает скачки к 16 и 17 годам. Такой характер кривой подтверждается данными литературы [3] и может считаться нормальным, иные изменения представляют риски для здоровья.
Обхват шеи до 11 лет очень слабо изменяется, а с 12 лет начинает равномерно нарастать и в 16-17 лет становится максимальным, что совпадает с динамикой массы тела. Обхват талии почти не увеличивается до 13 лет, возрастает к 14 Таблица 1 годам, затем к 16-17 годам, в этом конце
кривой соответствуя кривой массы тела. Значение обхвата ягодиц почти полностью совпадает с кривой массы тела и по обхвату ягодиц можно судить о динамике массы тела. Параллельно ей проходит кривая обхвата груди, которая выше последней в 16-17 лет. Кривая обхвата бедра почти совпадает с кривой обхвата талии и образует перекрест с кривой массы тела, почти не увеличиваясь до 12 лет и увеличиваясь с 14 до 17 лет, но с меньшей интенсивностью, чем масса тела, свидетельствуя о том, что нарастание массы тела идёт за счёт костного компонента, а не мышечного (обхват бедра). С 11 до 14 лет отмечается недостоверное снижение толщины жировой складки живота (жирового компонента).
На рис. 2 приведены кривые
изменения высотных параметров. Длина тела растёт на протяжении всех интервалов, давая скачки в 8 лет и в 14 лет, 16 и 17 лет. Ход кривых роста сидя, трохантерной высоты, акромиальной высоты совпадает с ростом кривой длины тела.
Изменение антропометрических параметров с возрастом у мальчиков 7-17 лет (X±m)
Па ам Возраст (лет)
Р етр 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1б 17
1 Масса тела, кг 2б,2± 1,2 29,8± 1,б* 32,2± 1,5 3б± 1,8 38,3± 2,4 42,5± 2,9 4б,8± 2,3 55,1± 1,9* 5б,б± 1,7 б3± 2,б* б8,5± 4,3
2 Длина тела, см 124± 1,1 130,8± 1* 133,б± 1* 141± 2* 14б,4± 2,3* 150,б± 2,3* 157,3± 2,2* 1б4,б± 1,б* 1б8,5± 0 ,5* 172,8± 1* 17б,б± 1,9*
3 Диаметр плеча, см 4,9± 0,1 5,2± 0,11* 5,4± 0,1* 5,7± 0,2 5,б± 0,1б 5,б± 0,13 б± 0,15* б,7± 0,11* б,б± 0,1 б,б± 0,17 7,2± 0,17*
4 Рост сидя, см б7,3± 0,б2 б9,7± 0,б5* 70,7± 0,б7 72,8± 0,7* 75,2± 1,5 7б,б± 1 79±1* 83,3± 0,9* 85,5± 0,8* 87,5± 0,8* 91,7± 0,8*
5 Длина пр. кисти 13,1± 0,18 14± 0,1б* 14,2± 0,14 14,9± 0,24* 15,б± 0,37* 1б,7± 0,33* 17,1± 0,3 17,8± 0,25* 18,4± 0,1б* 18,б± 0,2 19,7± 0,37*
б Высота стопы, см 5,бб± 0,0б 5,9± 0,07* 5,9± 0,07 б,2± 0,1* б,7± 0,2* б,7± 0,1 7± 0,1* 7,2± 0,1* 7,2± 0,07 7,2± 0,11 7,1± 0,17
7 Ширина плеч, см 28,б± 0,3б 29,8± 0,4б* 30,4± 0,38 31,7± 0,4* 32,8± 0,8 33,5± 0,б 34,2± 0,б 3б,б± 0,5б* 37,5± 0,5 39± 0,5* 40,б± 0,б*
8 Ширина таза трох. 21,7± 0,35 22,8± 0,44* 23,б± 0,44* 24,б± 0,4* 25,3± 0,7 2б,2± 0,5б 27± 0,б 29,4± 0,37* 30,3± 0,4* 31,2± 0,4* 32,5± 0,б*
9 Обхват груди, см б1,3±1 б4,2± 1,б б5,9± 1,7 б8,1± 1,б б8,3± 2,2 70,9± 1,7 74,2± 1,7 80± 1,7* 80,б± 1,2 8б,2± 1,1* 88,9± 2,7
10 Скл. жив. см 0,б8± 0,0б 0,7± 0,07 0,7± 0,07 0,7± 0,0б 0,б± 0,1 0,54± 0,05 0,5б± 0,04 0,б2± 0,04 0,59± 0,03 0,б5± 0,03* 0,бб± 0,02
11 Прод. диам.гол. 17,3± 0,13 17,7± 0,14* 17,7± 0,15 17,8± 0,1 17,8± 0,11 18± 0,14 18,1± 0,1 18,4± 0,12* 18,4± 0,12 18,74± 0,2 18,84± 0,13
Примечание: * - достоверность различий средних с точностью 0,05
* ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им.
В.И. Разумовского федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112, т.
