CC BY
242DOI: 10.26442/2075-1753_19.9.122-128
Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартрита: проблема выбора с учетом безопасности и влияния на хрящ
H.В.Чичасовак
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
ekafedrarheum@yandex.ru
В статье рассматривается в сравнительном аспекте влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на синтез простагландинов хряща, метаболизм протеогликанов и гиалуронана, а также на течение и рентгенологическое прогрессирование при остеоартрозе. Отражены данные о сберегающем влиянии на суставной хрящ препаратов, преимущественно ингибирующих циклооксигеназу-2, показано на основании клинических и экспериментальных данных позитивное влияние ацеклофенака на синтез гиалуронана и протеогликанов при уменьшении их распада, что с учетом его эффективности в отношении основных клинических проявлений остеоартроза и хорошей переносимости позволяет рекомендовать его для лечения этой патологии.
Ключевые слова: ацеклофенак, нестероидные противовоспалительные препараты, остеоартрит, эффективность, безопасность, влияние на хрящ.
Для цитирования: Чичасова Н.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартрита: проблема выбора с учетом безопасности и влияния на хрящ. Consilium Medicum. 2017; 19 (9): 122-128. DOI: 10.26442/2075-1753_19.9.122-128
Review
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: the problem of choice in terms of safety and impact on cartilage
N.V.Chichasova^
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
ekafedrarheum@yandex.ru
Abstract
The article considers in a comparative aspect the influence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the synthesis of cartilage prostaglandins, on the metabolism of preglygocans and hyaluronan, and on the course and radiologic progression in osteoarthritis. The data on the conservation effect on articular cartilage of preparations, mainly inhibiting cyclooxygenase-2, are shown on the basis of clinical and experimental data, the positive effect of aceclofenac on the synthesis of hyaluronan and proteoglycans with decreasing their degradation, which, taking into account its effectiveness in relation to the main clinical manifestations of osteoarthrosis and good tolerability allows you to recommend it for the treatment of this pathology. Key words: aceclofenac, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, osteoarthritis, efficacy, safety, effects on cartilage.
For citation: Chichasova N.V. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: the problem of choice in terms of safety and impact on cartilage. Consilium Medicum. 2017; 19 (9): 122-128. DOI: 10.26442/2075-1753_19.9.122-128
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) практически облигатно назначаются при наличии хронической боли в опорно-двигательном аппарате. Остеоартрит (ОА) - широко распространенное заболевание [1], одним из основных проявлений которого является хроническая боль [2]. Рекомендации по лечению ОА динамически изменялись с 1995 по 2014 г., отражая получение новых данных о патогенезе ОА, эффективности различных лечебных мероприятий [3].
Основным показанием для использования НПВП является наличие вторичного синовита. По современным представлениям, синовит облигатно развивается при ОА, поэтому за рубежом был принят термин «остеоартрит», подчеркивающий постоянность воспалительного компонента в синовии. Экспертный совет в рамках III Евразийского конгресса в 2016 г. принял решение об использовании этого термина и в странах Евразийского Союза, куда входит Российская Федерация. Безусловно, НПВП более эффективно, чем парацетамол, купируют боль при ОА, однако неизбежность развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, почек и пр. при подавлении синтеза физиологически значимых простагландинов (циклооксигеназа - ЦОГ-1-опосредованный механизм) ли-
митирует назначение неселективных в отношении ЦОГ НПВП. Тем более что большинство больных ОА - это пожилой контингент, что является фактором риска развития побочных эффектов неселективных средств. Именно у этой категории больных и стали широко применяться препараты с умеренной селективностью к ЦОГ-2 (ацеклофенак, ме-локсикам, нимесулид) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, эторикоксиб), что позволило значительно уменьшить число осложнений в первую очередь со стороны слизистой оболочки желудка и кишечника [4-6].
Однако существуют и другие аспекты, лимитирующие назначение неселективных НПВП при ОА. Напомним, что синовиальные суставы (диартрозные) обеспечивают движение разных частей туловища человека. Кость в синовиальном суставе покрыта гиалиновым хрящом - высокоэластичной тканью, смягчающей давление на твердую костную ткань. В хрящевой ткани отсутствуют кровеносные сосуды, и питание ее осуществляется за счет синовиальной жидкости. Таким образом, эластичность хряща важна не только для осуществления амортизационных функций, но и для собственного обеспечения питательными элементами, «впитываемыми» из синовиальной жидкости при нагрузке на хрящ.
Таблица 1. Синтетическая активность клеток при разной тяжести ОА и у здоровых людей
Ткань Головка бедра Кондиллус бедра
число больных синтез гликозаминогликанов (М±а) число больных синтез гликозаминогликанов (М±а)
Без ОА 185 3,63±0,30 15 6,02±0,41
ОА легкий 101 2,45±0,15 12 3,76±0,16
ОА умеренный 74 2,01±0,14 15 2,39±0,14
ОА тяжелый 66 1,31±0,14 5 1,95±0,1
Весь ОА 486 1,88±0,38 60 3,73±0,36
При развитии дегенеративных процессов в хрящевой ткани вторично страдают и все остальные структуры сустава: в синовиальной оболочке развивается воспаление (синовит), в подлежащей кости увеличиваются деструктивные процессы (субхондральные кисты) и параллельно с ними компенсационное разрастание костной ткани (остеофиты), ослабевает сухожильно-связочный аппарат, что приводит к нестабильности сустава. Лечение ОА направлено не только на уменьшение боли, но и на сохранение объема хряща, для чего и используются симптом-модифи-цирующие медленнодействующие препараты (symptomatic slow acting drugs for OA - SYSADOA) - хондропротекторы. Известно, что неселективные НПВП, особенно при длительном применении, негативно влияют на хрящ. Этот факт также затрудняет эффективное лечение боли и воспаления при ОА.
Ряд авторов разделяют НПВП на потенциально «хонд-роагрессивные» и «хондропротективные» [7]. Для понимания возможной положительной или отрицательной роли НПВП в развитии и течении ОА следует обратить внимание на некоторые аспекты патогенеза этого заболевания. Известно, что основными процессами, приводящими к развитию ОА, являются деструкция хряща, ригидность субхондральной кости и синовиальное воспаление. Считается, что подавление образования провоспалительных простагландинов, цитокинов, свободных кислородных радикалов, протеаз (т.е. подавление синовита) может иметь и некоторое «хондропротективное» действие [7, 8]. Однако имеются данные, которые освещают влияние неселективных НПВП на синтез матрикса хряща. Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, фенопрофен) при систематическом применении в течение 4-6 мес ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов [9-11]. Учитывая, что гликозаминогликаны играют центральную роль в су-прамолекулярной организации агрегатов простагланди-нов и, вследствие этого, в биомеханической функции хряща, применение неселективных НПВП приводит к выраженному снижению содержания гиалуронана в хряще при экспериментальном ОА [12] и в хряще человека [13, 14], не зависящему от возраста пациентов [15, 16]. Оценка влияния на хрящ некоторых неселективных НПВП показала зависящие от дозы различия воздействия на катаболиче-ские и анаболические процессы. Введение низких доз НПВП (5 мг/кг тиапрофеновой кислоты) в эксперименте in vitro приводило к снижению деградации протеоглика-новых агрегатов и повышению синтетической активности хондроцитов, а введение более высоких (терапевтических) доз вызывало ускорение катаболических процессов и потерю протеогликанов из хрящевой ткани [17]. Аналогичные данные были получены для диклофенака и индомета-цина. Кроме того, было показано, что при длительном лечении диклофенаком и тиапрофеновой кислотой происходит гибель остеоцитов в субхондральной кости [18].
Синтез гликозаминогликанов хондроцитами при развитии ОА снижается [19]. В табл. 1 отражена синтетическая
активность клеток головки и кондилусов бедренной кости при отсутствии ОА и при разной тяжести ОА. Проведенное у 300 больных исследование in vitro влияния НПВП на синтез гликозаминогликанов хрящом головки бедра [19] показало, что в наибольшей степени отрицательным влиянием по сравнению с контрольной группой нелеченых больных обладали ибупрофен, индометацин и напроксен и меньшим - диклофенак, пироксикам. На рис. 1 продемонстрированы сравнительная частота увеличения и снижения синтеза гликозаминогликанов у больных, леченных различными НПВП [19], и нарастание частоты рентгенологического прогрессирования (деградации хряща) при применении индометацина, напроксена и парацетамола по сравнению с плацебо [20, 21].
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что неселективные НПВП ингибируют синтез простагландинов хряща [22, 23], отрицательно влияя на метаболизм протеогликанов и гиалуронана. В исследовании in vitro были получены данные, что ряд НПВП (такие как салицилат и ин-дометацин) ингибируют синтез компонентов матрикса хряща, в то время как другие НПВП (такие как ацеклофе-нак и мелоксикам) увеличивают синтез матрикса и выполняют протективную роль в отношении хондроцитов, защищая их от апоптоза [24-27]. Исследования на животных моделях подтвердили, что НПВП имеют либо отрицательное, либо позитивное влияние на прогрессирование ОА [28-31], хотя в разных исследованиях были получены противоречивые данные по влиянию некоторых НПВП на суставной хрящ [30, 31].
Данные по влиянию на хрящ селективных в отношении ЦОГ-2 НПВП приведены в ограниченном числе сообщений. Была показана протективная способность целекокси-ба в культуре нормального хряща: при воздействии интер-лейкином-1 и фактором некроза опухоли а изменений в хряще не наблюдалось [32]. В исследовании in vitro в хряще, полученном при оперативном лечении больных ОА, было изучено влияния целекоксиба и диклофенака на процессы метаболизма хряща [33]. Целекоксиб в отличие от диклофенака:
1) увеличивал число [3H]-PG молекул, участвующих в синтезе простагландинов хряща (рис. 2);
2) увеличивал число вновь синтезированных молекул гиа-
луроновой кислоты;
3) замедлял разрушение сети [3H]-HA молекул, участвующих в синтезе гиалуроновой кислоты.
Более позднее исследование подтвердило эти данные [34], показав, что целекоксиб имеет позитивное влияние на синтез протеогликанов, их сохранность, выделение как на ранней, так и на поздней стадии ОА. Это положительное влияние целекоксиба как селективного в отношении ЦОГ-2 препарата на метаболизм структурных элементов хряща может иметь большое биологическое и клиническое значение.
Интересны данные S.Mastbergen и соавт. [35], оценивших в сравнительном аспекте in vitro влияние на человеческий хрящ неселективных НПВП с умеренным преобладанием подавления ЦОГ-1 (индометацин, напроксен), уме-
Рис. 2. Побочные реакции при 12-месячном приеме ацеклофе-нака и диклофенака больными с ревматическими заболеваниями (п=10 142).
Общее число побочных реакций
ЖКТ Центральная Частота нервная система отмен
Алдкпофячак
II Дищм^чии*
*р<0,001 по сравнению с диклофенаком.
Рис. 1. Отрицательное влияние на хрящ неселективных НПВП. Впинне IM1 шитва гличонмимСгпииЛЮв различна» НПВП I1SQ
.lili.
Набуметон ДСК Диклофенак Индометацин Ибупрофен Напроксен Парацетамол
Я Увеличены? синтил глинйиииьдгпинлма!
Проилчт Лоп.мш с прдгрдсс^рущшли еушентм cv^sinoí цяли 11Л фонО припыл FIDCCTUKI ки.чмя НПВЛ ¡ÍO. 211
1 / 50 ID
30 ао 10 о
Примечание. ДСК - ацетилсалициловая кислота.
133* ^
II
Плацебо Индометацин Парацетамол Напроксен
Рис. 3. Эффективность ацеклофенака и диклофенака при OA по динамике индекса OASI.
Мндечс тнкасти оствоартрон (OASi),
100
— Аивклофдаак — Диклафошы
ВО
n=335
*р<0,001
40
ДО Ячрнл 1
Мес
ренно селективных в отношении ЦОГ-2 НПВП (ацеклофе-нак) и преимущественно селективного в отношении ЦОГ-2 препарата целекоксиб. Суставной хрящ больных ОА был получен при хирургическом эндопротезировании коленного сустава, биохимические и гистологические параметры хряща до культивации НПВП представлены в табл. 2. Культуры ткани суставного хряща культивировались 7 дней в присутствии или отсутствии следующих концентраций НПВП: индометацин 10 мкмоль/л, напроксен 300 мкмоль/л, ацеклофенак 0,03 мкмоль/л и целекоксиб 1 мкмоль/л. Финальная концентрация соответствовала средней концентрации в плазме для каждого из препаратов. Оценивался метаболизм в матриксе хряща: синтез протеогликанов, их сохранность и распад, а также стабильность матрикса по содержанию протеогликанов. Эксперимент повторялся 5 раз с использованием хряща от разных доноров. Исходные биохимические и гистологические параметры не отличались (см. табл. 2). Данные, полученные при культивировании нормального хряща (n=5, здоровые доноры без анамнеза суставного поражения в возрасте 68±5 лет), использовались как референтные: гистологический счет 0,7±0,1; скорость синтеза протеогликанов 12,5±1,1 нмоль/ч на 1 г; распад новых протеогликанов 7,1±1%; общий распад протеогликанов 3,9±0,5%; содержание протеогликанов 29,2±3,4 мг/г.
Индометацин уменьшал синтез протеогликанов в ос-теоартрозном хряще (-27±6% в сравнении с нелеченым контролем; p<0,05), не отмечено достоверного влияния на распад протеогликанов, как новых, так и в целом, отмечена тенденция к уменьшению содержания протеогликанов в остеоартрозном хряще. Напроксен недостоверно уменьшал синтез протеогликанов хряща, недостоверно влиял на распад протеогликанов, хотя содержание протеоглика-нов под влиянием напроксена достоверно увеличилось (14±4%, p<0,05). В отличие от индометацина и напроксена лечение ацеклофенаком, селективно ингибирующим ЦОГ-2, ассоциировалось с улучшением по всем параметрам (см. рис. 1). Синтез протеогликанов увеличился на 15±10%; отмечено уменьшение распада новых протеогликанов (-25±10%; p<0,05) и общего распада протеогликанов (-16±6%; p<0,05). Наиболее важно, что ацеклофенак улучшал общее содержание протеогликанов на 27±19% (p<0,05). Селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб имел наибольшее позитивное влияние по всем параметрам в сравнении с контролем: синтез протеогликанов увеличился на 57±22% (p<0,05), распад новых протеогликанов уменьшился на 38±12% (p<0,05), общий распад протеогликанов - на 32±4% (p<0,05), содержание протеогликанов увеличилось на 32±9% (p<0,05). Таким образом, можно отметить, что селективные в отношении ЦОГ-2 препараты - ацеклофенак и целекоксиб - в силу одинакового механизма действия показали позитивное влияние на состояние матрикса хряща в отличие от неселективных ин-дометацина и напроксена.
Непосредственный негативный эффект индометацина на остеоартрозный хрящ обусловлен ингибицией синтеза протеогликанов и увеличением распада вновь образующихся протеогликанов. Эти данные совпадают с данными других более ранних исследований, в которых индомета-цин, напроксен и ибупрофен in vitro ингибировали синтез протеогликанов хряща [24, 25, 36, 37] и увеличивали их распад [24, 25]. Для индометацина отрицательное влияние на хрящ было показано в отношении и нормального хряща, и хряща, поврежденного ацетатом йода у крыс [24]. Индометацин также негативно влияет на содержание гли-козилтрансферазы, необходимой для синтеза полисаха-ридной цепи протеогликанов [38]. Напроксен в разных экспериментальных работах на модели хряща собаки [30] также продемонстрировал достоверное уменьшение содержания протеогликанов.
Ацеклофенак является дериватом диклофенака, однако он действует более селективно в отношении ЦОГ-2, так как основным метаболитом ацеклофенака является 4-гидро-ксиацеклофенак, а другие метаболиты, в частности дикло-фенак и 4-гидроксидиклофенак, образуются только в 5% от назначаемой дозы [39]. Ацеклофенак действует как функциональный ингибитор простагландина Е2, а также способен прямо подавлять продукцию цитокинов, индуцирующих нарастание ЦОГ в воспаленных тканях [40], либо образующиеся при внутриклеточной конверсии активные метаболиты ацеклофенака подавляют ЦОГ-2 [41, 42]; чаще отмечаются оба процесса одновременно [42].
Ацеклофенак (Аэртал) был внедрен в клиническую практику еще в 1992 г., хотя в РФ он был зарегистрирован только в 2002 г., и к настоящему времени накоплен большой опыт по его использованию при разных заболеваниях суставов. Препарат привлекает к себе внимание в связи с особенностями его механизма действия и фармакокинетики. Аэртал в эксперименте на животных продемонстрировал противовоспалительную и анальгетическую активность, не уступающую таким препаратам, как диклофенак, индоме-тацин, напроксен и фенилбутазон. Аэртал при использовании в клинической практике имеет эффективность, равную неселективным НПВП, как при ревматоидном артрите, так и при ОА (рис. 3) [43]. Данные по сравнению эффекта ацеклофенака в лечении гонартроза суммированы в табл. 3. Из данных таблицы видно, что ацеклофенак по всем параметрам не уступает в эффективности наиболее часто используемым НПВП - диклофенаку, пироксикаму и напроксену [44-47].
Ацеклофенак (Аэртал) имеет еще ряд особенностей, привлекающих внимание к этому препарату. Как и диклофе-нак, Аэртал относится к препаратам с коротким (3-6 ч) периодом полураспада, что исключает кумулятивный эффект (как, например, у пироксикама). Назначается Аэртал дважды в сутки по 100 мг, препарат быстро абсорбируется, и через 1,25-3 ч достигается пик концентрации в плазме, фар-макокинетика его не зависит от возраста пациента. Замедление фармакокинетики ацеклофенака отмечено только у больных с циррозом печени, при этом рекомендуется уменьшить суточную дозу препарата вдвое. Хотя препарат преимущественно выводится почками в виде метаболитов, значительных изменений его фармакокинетики при умеренной почечной недостаточности не отмечено. Биодоступность препарата не снижается при приеме пищи.
Чрезвычайно важным аспектом возможности широко использовать НПВП у больных ОА является его переносимость. Еще в эксперименте на животных было отмечено, что ацеклофенак при равной эффективности с неселективными НПВП оказывает на слизистую ЖКТ гораздо меньшее повреждающее действие: его ульцерогенная доза в эксперименте была примерно в 4 раза выше, чем у диклофена-ка, индометацина и напроксена. Более поздние исследования показали, что ацеклофенак преимущественно ингиби-рует ЦОГ-2 [48] и по механизму действия относится к числу селективных НПВП. По данным метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований, включивших 3574 больных с ревматическими заболеваниями, показано, что побочные реакции при приеме ацеклофенака развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП в течение 3-6 мес (р<0,001) [49]. В другом метаанализе данных 28 исследований переносимости 16 НПВП суммарный относительный риск развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ был минимальным у ацеклофенака (1,4) и максимальным у азапропазона (18,4); рис. 4 [50]. Еще в одном метаанализе [51], включившем 9 исследований (п=2422) по оценке боли, функции (8 исследований) и безопасности (7 исследований), при лечении ацеклофена-ком в сравнении с другими НПВП было показано отсутствие различий во влиянии на боль между ацеклофенаком и
Ацеклофенак обладает лучшей ЖКТ-переносимостью
среди НПВП1
Существенное снижение интенсивности боли2 и улучшение функциональной активности суставов3
Высокая комплг терапии (94%)4
БЕЗОПАСНОСТЬ ИМЕЕТ ЗНАЧЕНИЕ!*
1. Jordi Castellsague et al. Project Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications. A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project). Drug Saf 2012; 35 (12): 1127-1146, p.1141. // 2. Martin-Mola E., Gijon-Banos J, Ansoleaga JJ. Aceclofenac in comparison to ketoprofen in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 1995; 15(3):111-6. // 3. G. Pasero,G. Ruju and coauthors. Acelofenac versus naproxen in the treatment of ankylosing spondylitis: a double-blind, controlled study. Current Therapeutic Research Vol. 55, No. 7, July 1994. // 4. Lemmel EM et al. Patient and physician satisfaction with aceclofenac: results of the European Observational Cohort Study (experience with aceclofenac for inflammatory pain in daily practice). Aceclofenac is the treatment of choice for patients and physicians in the management of Inflammatory pain. Curr Med Res Opin. 2002;18(3):14б-53. // *Безопасность медикаментозной терапии.
Гедеон Рихтер
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия): г. Москва 119049,4-й Добрынинский пер,д.8 Тел.: (495) 987-15-55, Факс: (495) 987-15-56 e-mail: centr@g-richter.ru www.g-richter.ru Реклама
Таблица 2. Биохимические и гистологические параметры суставного хряща до культивации с разными НПВП
Параметр Индометацин Напроксен Ацеклофенак Целекоксиб
Возраст, лет 70±2 67±3 63±2 70±3
Пол (жен/муж) 4/1 3/2 4/1 4/1
Гистологическое повреждение хряща (счет по Манкину) 3±1 4±1 6±2 5±2
Скорость синтеза протеогликанов (нмоль/ч на 1 г) 6,8±2,3 3,4±1,9 4,8±9 5,5±1,8
Распад новых протеогликанов, % 11 ±2 13±2 12±2 11 ±2
Общий распад протеогликанов, % 9±2 7±2 5±1 6±1
Содержание протеогликанов, мг/г 22,2±2 19±1 17±6 19±1
другими НПВП (стандартизованная разница средних -30; 95% доверительный интервал - ДИ от -0,62 до 0,01), большее улучшение функции на фоне ацеклофенака (стандартизованная разница средних -0,29; 95% ДИ от -0,50 до -0,03) и меньшее число желудочно-кишечных осложнений при применении ацеклофенака (относительный риск 0,69; 95% ДИ от 0,57 до 0,83).
Переносимость ацеклофенака по сравнению с диклофе-наком детально была изучена в исследовании SAMM, в котором приняли участие 1078 врачей, регистрировавших все симптомы непереносимости при 12-месячном приеме ацеклофенака (7890 больных) или диклофенака (2252 больных) [52]. В исследование включались лица старше 50 лет. Результаты исследования (см. рис. 4) свидетельствуют о достоверно лучшей переносимости ацеклофенака по сравнению с диклофенаком (p<0,001) как по общему числу нежелательных реакций, так и по числу побочных реакций со стороны ЖКТ. Анализ частоты желудочно-кишечных кровотечений у 142 776 больных за 18-месячный период также продемонстрировал преимущества ацеклофенака: наибольшая частота этого серьезного осложнения, каковым являются кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдалась при назначении пироксикама, кеторолака и индометацина [53]. При двойном слепом рандомизированном эндоскопическом исследовании [54] было показано, что ацеклофенак в дозе 150 мг/сут по действию на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки не отличался от плацебо, но был более безопасным, чем диклофенак в дозе всего 75 мг/сут. В этом исследовании было показано, что диклофенак достоверно (p<0,05) снижал уровень в слизистой желудка гастропротектора гексо-замина, а прием ацеклофенака сопровождался увеличением уровня гексозамина (p<0,001). Прием именно ацеклофе-нака, а не диклофенака, приводил к достоверному снижению рН в желудке (p<0,05) [54].
Приведенные данные многочисленных исследований свидетельствуют о сопоставимой эффективности ацекло-фенака с диклофенаком и другими неселективными НПВП при лучшей переносимости, что позволяет считать ацек-лофенак (Аэртал) препаратом, показанным больным ОА. Но у больных ОА во внимание должна приниматься и возможность влияния на основной патологический субстрат при ОА - состояние хряща. Синтез гликозаминогликанов, макромолекул матрикса хряща, ингибируется цитоки-ном - интерлейкином (ИЛ)-ф. В ряде исследований, как экспериментальных (in vitro на синовиальных клетках и хондроцитах суставов человека с ОА [55, 56]), так и у больных с ОА [57], были показаны увеличение продукции про-воспалительных медиаторов ИЛ-ф и фактора некроза опухоли а при остеоартрозе, а также ингибиция этой продукции ацеклофенаком. Кроме того, ацеклофенак стимулирует синтез антагонистов рецепторов ИЛ-1, которые блокируют стимуляцию синтеза простагландина Е (провоспалительного простагландина), опосредованную ИЛ-ф [58]. Более того, недавние исследования на хондро-цитах суставов кролика и клетках синовиальной оболочки
Рис. 4. Суммарный относительный риск и 95% ДИ осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при применении различных НПВП.
Рис. 5. Влияние диклофенака, ацеклофенака и мелоксикама на синтез протеогликанов и гиалуронана.
Зю
ï е
о
(^-протеогликаны
4t
: 2 7=.
(3Н)-гиалуронан
0,3 0,3 i 1 3 з-Диклофенак (мкг/мл-1)
Û.â ô,â i =1 5 3~
Диклофенак (мкг/мл-1)
^ ю
i?
* * *
M ù.S 1—1—3—ä"
Ацеклофенак (мкг/мл-1)
ï е
о
3
U ô,i i 1 5 3"
Ацеклофенак (мкг/мл-1)
I s
iE S
О ■=
&
f-f«*
—1—S—3"
IS
iE S О ■=
\4
>•4
0,5 0,3 1—1—ST
человека при ревматоидном артрите [59, 60] показали, что 4-гидроксиацеклофенак (метаболит ацеклофенака) имеет хондропротективную способность, так как подавляет опосредованную ИЛ-ф продукцию металлопротеаз и освобождает протеогликаны.
В исследовании L.Blot и соавт. сравнено влияние на хрящ, полученный у 40 больных ОА при артроскопии, дик-лофенака, ацеклофенака и мелоксикама [23]. У всех больных за 3 нед до артроскопии были отменены НПВП, при необходимости принимались анальгетики (парацетамол или декстропропоксифена хлорид), не допускалось внутри-
Таблица 3. Эффективность ацеклофенака в сравнении с другими НПВП при ОА (гонартроз)
Автор Дозы Уменьшение боли (ВАШ) Больные с уменьшением боли в покое/при движении, % OSI/SIG счет Функциональный счет коленного сустава Больные с уменьшением БС/ВС, %
Сравнение спироксикамом
P.Busquire и соавт. [44] А 200 мг/с 20 мг/с П -33,8*** -34,8*** Нет данных -4,6*** -5*** -3,7*** -2,8***" Нет данных
G.Torri и соавт. [45] А 200 мг/с 20 мг/с П -35,7** -38,5** Нет данных -5,6** -5,5** Нет данных Нет данных
Сравнение с диклофенаком
C.Diaz и соавт. [43] А 200 мг/с 150 мг/с Д -29,1*** -29,2*** Нет данных -5,1*** -5*** -3,4** -3** Нет данных
D.Ward и соавт. [46] А 200 мг/с 150 мг/с Д Нет данных 74,5***/70,2** 70,4***/62,8 Нет данных Нет данных 72,4*/58,3* 66,7*/53,8*
Сравнение с напроксеном
D.Kornasoff и соавт. [47] А 200 мг/с 1000 мг/с Н Нет данных 76,2/83,4 81,8/86,1 Нет данных Нет данных 82/73 86,5/75,1
Примечание. А - ацеклофенак, П - пироксикам, Д - диклофенак, Н - напроксен, ВАШ - визуальная аналоговая шкала, ОБ1 - индекс Леккена, БЮ - индекс тяжести гонартроза, БС - болезненные суставы, ВС - воспаленные суставы. Достоверность изменений по сравнению с началом лечения: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; "достоверность различий в эффекте между препаратами.
суставное введение стероидов за 2 мес до артроскопии. После обработки образцы ткани хряща оценивались по системе Мапкт (1971 г.): оценка структуры (0 - норма, 1 - неровность поверхности, 2 - паннус и неровность поверхности, 3 - трещины переходной зоны, 4 - трещины радиальной зоны, 5 - глубокие трещины и 6 - полная дезорганизация ткани); оценка клеток (0 - норма, 1 - диффузное увеличение клеток, 2 - клоны, 3 - уменьшение числа клеток); оценка интенсивности окраски сафранином-О (1 - слабое снижение окраски, 2 - умеренное снижение и 3 - сильное снижение). В соответствии с оценкой по Мапкт умеренная тяжесть ОА оценена у 20 больных ОА со счетом 2-5; при счете 6-9 оценена выраженная тяжесть ОА у 20 больных. Культура тканей обрабатывалась разной концентрацией НПВП.
При обработке культуры ткани хряща тремя разными концентрациями диклофенака не отмечено достоверного изменения числа молекул вновь синтезированных протео-гликанов, в то время как в образцах хряща, инкубированных с ацеклофенаком (в концентрации 1 и 3 мкг/мл-1) и мелоксикамом (в концентрации 3 мкг/мл-1), отмечалось достоверное увеличение синтеза протеогликанов (р=0,002); рис. 5. Увеличение синтеза протеогликанов было более выражено при обработке ткани ацеклофенаком по сравнению с мелоксикамом. Увеличение синтеза протеогликанов было достоверно выше в образцах с умеренной тяжестью ОА при обработке мелоксикамом в концентрации 3 мкг/мл-1 (р<0,001) и ацеклофенаком в концентрации 1 мкг/мл-1 (р<0,001) и 3 мкг/мл-1 (р<0,001). При инкубации ткани диклофенаком не изменялось и число вновь синтезированных молекул гиалуронана (см. рис. 5), а при инкубации ацеклофенаком и мелоксикамом в концентрации 1-3 мкг/мл-1 синтез гиалуронана достоверно нарастал дозозависимо (р=0,002) в одинаковой мере и при умеренной, и при выраженной тяжести ОА. Кроме того, ацеклофенак и мелоксикам уменьшали распад вновь образованных молекул гиалуронана. Таким образом, следует заключить, что и ацеклофенак, и мелоксикам оказывают позитивный эффект на метаболизм гиалуронана, причем эффект ацеклофенака был более выраженным.
Заключение
Ацеклофенак продемонстрировал эффект в отношении боли и функциональных ограничений при ОА крупных суставов, сопоставимый с широко применяемыми другими неселективными НПВП, при лучшей переносимости.
В экспериментальных исследованиях показано позитивное влияние ацеклофенака на синтез гиалуронана и протеогликанов при уменьшении их распада, что позволяет рекомендовать препарат для длительного при необходимости применения у больных ОА.
Литература/References
1. Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet 2011; 377: 2115-26.
2. Dawson JILI, Linsell L, Zondervan K et al. Impact of persistent hip or knee pain overall health status in elderly People: a longitudinal population study. Arthr Rheum 2005; 53: 368-74.
3. Bruyere O, Cooper CC, Pelletier J-P et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Sem Arthr Rheum 2014; 44: 252-63.
4. Adams PF, Hendershot GE, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1996. Vital Health Stat 10 1999.
5. Ruoff G. Management of pain in patients with multiple health problems: a guide for the practicing physician. Am J Med 1998; 105 (1B): 53S-60S.
6. Janssen M, Dijkmans B, van der Sluijs FA. Upper gastrointestinal complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases. Br J Rheum 1992; 31: 747-52.
7. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. м., 1985; с. 58-63. / Nasonova V.A., Sigidin Ia.A. Patogeneticheskaia terapiia rev-maticheskikh zabolevanii. M., 1985; s. 58-63. [in Russian]
8. Haskisson EC. Clinical aspects of chondroprotection. Sem Arthr Rheum 1990; 19: 30-2.
9. Doherty M. Chondroprotection by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 1989;48:619-21.
10. Brandt KD. The mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Rheum 1991; 18: 120-1.
11. Ostensen M. Cartilage changes in arthritis do non-steroidal antiphlogistics have positive or negative effects? Tiddsskr-Nor-Laegeforen 1991; 111: 838-40.
12. Manicourt DH, Pita JC. Progressive depletion of hyaluronic acid in early experimental osteoarthritis in dogs. Arthr Rheum 1988; 31: 538-44.
13. Sweet MB, Thonar EJ, Immelman AR, Solomon L. Biochemical changes in progressive osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1977; 36: 387-98.
14. Thonar EJ, Sweet MB, Immelman AR, Lyons G. Hyaluronate in articular cartilage: age-related changes. Calcif Tissue Res 1978; 26: 19-21.
15. Rizkalla G, Reiner A, Bogoch T, Poole AR. Studies of the articular cartilage proteoglycan aggrecan in health and osteoarthritis. Evidence of molecular heterogeneity and extensive molecular changes in disease. J Clin Res 1992; 90: 2268-77.
16. Holmes MW, Bayliss MT, Muir H. Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size. Biochem J 1988; 250: 435-41.
17. Meyer-Carrive I, Ghosh P. Effects of tiaprofenic acid (Surgam) on cartilage proteoglycans in the rabbit joint immobilization model. Ann Rheum Dis 1992; 51: 448-55.
18. Vries BJ, Van der Berg W. Impact of NSAIDS on murine antigen induced arthritis. A light microscopic investigation of anti-inflammatory and bone protective effects. J Rheum 1990; 17:295-303.
19. Osteoarthritis. Clinical and Experimental aspects. Ed. J.-E.Reginster, J.-P.Pelletier, Y.Hen-rotin. Springer, 1999.
20. Haskinsson EC, Berry H, Gishen P et al. Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. J Rheum 1995; 22: 1941-6.
21. Rashad S, Revell P, Hemingway A et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis. Lancet 1989; I: 519-22.
22. Howell DS, Pita JC, Muller FJ et al. Treatment of OA with tiaprofenic acid: biochemical and histological protection against cartilage breakdown in the Pond-Nuki canine model. J Rheum 1991; 18 (Suppl. 27): 138-42.
23. Blot L, Marcelis A, Devogelaer JP, Manicourt DH. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human articular cartilage. Br J Pharmacol 2000; 131: 1413-21.
24. Ding C. Do NSAIDs affect the progression of osteoarthritis? Inflammation 2002; 131: 1413-21.
25. Dingle JT. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on human articular cartilage glycosaminoglycan synthesis. Osteoarthritis Cartilage 1999, 7: 313-4.
26. Henroitin Y, Reginster JY. In-vitro differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs in their activities related to osteoarthritis pathophysiology. Ostearthritis Cartilage 1999, 7: 355-7.
27. Makherje P, Rachita C, Aisen PS, Pasinetti GM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death. Clin Exp Rheimatol 2001; 19: S7-S11.
28. Fernandes JC, Caron JP, Martel-Pelletier J et al. Effects of tenidap on the progression of osteoarthritic lesions in a canine experimental model. Suppression of metalloprotease and interleukin-1 activity. Arthr Rheum 1997; 40: 284-94.
29. Pelletier JC, Lajeunesse D, Jovanovic DV et al. Carprofen simultaneously reduces progression on morphological changes in cartilage and subchondral bone in experimental dog osteoarthritis. J Rheumatol 2000; 27: 2893-902.
30. Ratcliffe A, Azzo W, Saed-Nejad F et al. In vivo effects of naproxen on composition, proteoglycan metabolism, and matrix metalloproteinase activities in canine articular cartilage. J Orthop Res 1993; 11: 163-71.
31. Serni U, Manoni A, Benucci M. Is there preliminary in-vivo evidence for an influence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on progression in osteoarthritis? Part II-evidence from animal models. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7: 351-2.
32. Mastbergen SC, Lafeber FP, Bijlsma JW. Selective COX-2 inhibition prevents proinflammatory cytokine-induced cartilage damage. Rheumatologe (Oxf) 2002; 41: 801-8.
33. Hajjaji EI, Marcells A, Devogelaer JP, Manicourt DH. Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage. J Rheumatol 2003; 30: 2444-51.
34. Mastbergen SC, Bijlsma JW, Lafeber FP. Selective COX-2 inhibition is favorable to human early and late-atage osteoarthritis: a human in vitro study. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 519-26.
35. Mastbergen SC, Jansen NW, Bijlsma JW, Lafeber FP. Differetial direct effects of cyclo-oxygenase-1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritic cartilage: an in vitro study. Arthritis Res Therapy 2006; 8: R2. DOI: 10.1186/ar1846
36. Collier S, Ghosh P. Comparison of the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on proteiglican synthesis by articular cartilage explant and chondrocytemono-layer cultures. Biochem Pharmacol 1991; 41: 1375-84.
37. Smith RL, Kajiyama G, Lane NE. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on normal and interleukin 1 treated human articular chondrocyte metabolism in vitro. J Rheumatol 1995; 22: 1131-7.
38. David MJ, Vignon E, Peschard MJ et al. Effect of non-steroidal anti-unflammatory drugs (NSAIDs) on glycosyltransferase activity from human osteoarthritic cartilage. Br J Rheu-matol 1992; 31 (Suppl. 1): 13-7.
39. Bort R, Ponsoda X, Carrasco E et al. Metabolism of aceclofenac in humans. Drug Metab Dispos 1996; 24: 834-41.
40. Henrotin Y, de Leval X, Mathy-Harlet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocyres of inflammatory mediators. Inflamm Res 2001; 50: 391-9.
41. Hinz B, Rau T, Auge D et al. Aceclofenac spares cyclooxygenase 1 as a result of limited but sustained biotransformation to diclofenac. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 222-35.
42. Yamazaki R, Kawai S, Matsuzaki T et al. Aceclofenac blocks prostaglandine E2 production following its intracellular conversion into cyclooxygenase inhibitors. Eur J Pharmacol 1997; 328: 181-7.
43. Diaz C, Rodriguez de la Serna A, Geli C et al. Efficacy and tolerability of aceclofenac versus diclofenacin the treatment of knee osteoarthritis: a multicenter study. Eur J Rheumatol Inflamm 1996; 16: 17-22.
44. Busquier PM, Calero E, Rodriguez M et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment osteoarthritis. Clin Rheum 1997; 16: 154-9.
45. Torri G, Vignati C, Agrifoglio E et al. Aceclofenac versus piroxicam in the management of osteoarthritis of knee: a double-blind controlled study. Curr Ther Res 1994; 55: 576-83.
46. Ward DE, Veys EM, Bowdler JM et al. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheum 1995; 14: 656-62.
47. Kornasoff D, Frerick H, Bowdler JM et al. Aceclofenac as a well-tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheum 1997; 16: 32-8.
48. Lidburg PS, Vojnovic J, Warner TD. COX2/COX1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxob in the human whole blood assay. Fifth world Congress of the OARSI, Barselona, Spain, 4-6 October. 2000; 8 (Suppl. B): Th053.
49. Peris F, Bird HA, Srni U et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standart NSAIDs in patients with common arthritis disorders: a meta-analysis. Eur J Rheum Inflamm 1996; 16 (1): 37-45.
50. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert D et al. Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project). Drug Saf 2012; 35 (12): 1127-46. DOI: 0114-916/12/00121127
51. Patel PB, Patel TK. Efficacy and safety of aceclofenac in osteoarthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Rheumatol 2017; 4: 11-8. DOI: 10.5152/eurjrhe-um.2017.160080
52. Huskisson EC, Irani M, Murray F. A large prospective open-label, multicenter SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease. Eur J Rheumatol Inflamm 2000; 17 (1): 1-7.
53. Llorente MJ. Specific types of non-steroidal anti-inflammatory drugs and relative risk of upper gastrointestinal bleeding [abstract]. Br J Rheumatol 1998; 37 (Suppl. 1): 115.
54. Yanagawa A, Endo T, Kusakari K et al. Endocopic evaluation of aceclofenac-induced gastrointestinal mucosal damage: a double-blind comparison with sodium diclofenac and placebo. Jpn J Rheum 1998; 8: 249-59.
55. Martel-Pelletier J, Cloutier J-M, Pelletier J-P. Effect of aceclofenac and diclofenac on synovial inflammatory factors in human osteoarthritis. Clin Drug Invest 1997; 14: 226-32.
56. Henrotin Y, de Laval X, Mathy-Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res 1997; 25: 314-9.
57. Gonsalez E, de la Cruz C, de Nicola's R et al. Long-term effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis. Agents Actions 1994; 41: 171-8.
58. Blanco FJ, Maneiro E, de Toro FJ et al. Effect of NSAIDs on synthesis of IL-1 receptor antagonist (IL-Ra) by human articular chondrocytes [abstr.]. Osteoarthritis Cartilage 2000; 8 (Suppl. S27).
59. Akimoto H, Yamazaki R, Hashimoto S et al. 4-Hydroxy aceclofenac suppressed the inter-leukin-1-induced production of promatrix metalloproteases and release of sulfated-glyco-saminoglycans from rabbit articular chondrocytes. Eur J Pharmacol 2000; 401: 429-36.
60. Yamazaki R, Kawai S, Mizushima Y et al. A mayor metabolite of aceclofenac, 4-hydroxy aceclofenac, suppressed the production of interstitial pro-collafenase|proMMP-1 and pro-stromelysin-1|proMMP-3 human rheumatoid synovial cells. Inflamm Res 2000; 49: 133-8.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Чичасова Наталья Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. ревматологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: kafedrarheum@yandex.ru
