CC BY
67
Нестареющий Беродуал: прошлое, настоящее, будущее
И.Э. Степанян
ГУ ЦНИИ туберкулеза РАМН, Москва
Хорошо известный пульмонологам и терапевтам Беродуал вот уже более четверти века широко используется во многих странах как эффективное бронхорасширяющее средство. Идея создания комбинированного бронхолитика, два компонента которого оказывали бы действие на различные механизмы бронхоспазма, оказалась удачной и обеспечила успешное использование препарата на протяжении многих лет.
Беродуал представляет собой комбинацию селективного р2-адреномиметика фенотерола гидробромида и блокатора М-холинорецепторов - ипратро-пия бромида. Связываясь с р2-адренорецепторами, фенотерол через стимуляторный Са-белок активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению образования цАМФ, который в свою очередь активирует протеинкиназу А. Последняя фосфорилиру-ет белки-мишени в клетках гладких мышц, что приводит к фосфорилированию киназы лёгкой цепи миозина, подавлению гидролиза фосфоинозина и открытию кальций-активируемых быстрых калиевых каналов.
Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, он предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием гис-тамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов. Препарат также ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Кроме того, высокие дозы фенотерола усиливают муко-цилиарный транспорт. Фенотерол также проявляет свойства стимулятора дыхания. Влияние фенотерола на сердечную деятельность, проявляющееся увеличением частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено стимуляцией р-адренорецепторов сердца и в терапевтических дозах выражено незначительно.
Ипратропия бромид эффективно устраняет брон-хоспазм, связанный с влиянием блуждающего нерва, уменьшает секрецию бронхиальных желез. При ингаляционном введении препарат вызывает брон-ходилатацию, обусловленную, главным образом, локальным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.
Оба компонента Беродуала выпускаются по отдельности как самостоятельные препараты, которые известны в нашей стране под названиями Беротек и Атровент, и также широко используются в качестве эффективных бронхолитиков. При совместном применении фенотерола гидробромида и ипратропия бромида бронхолитический эффект достигается за счёт сочетанного воздействия на различные точки приложения и патогенетические механизмы. Фенотерол обеспечивает быструю бронходилатацию путём стимуляции р2-адре-норецепторов, расположенных преимущественно в дистальных отделах дыхательных путей. Холи-ноблокатор ипратропия бромид оказывает дей-
ствие на М-холинорецепторы в проксимальных отделах бронхиального дерева, его эффект наступает через полчаса после ингаляции. Сочетание двух препаратов обеспечивает взаимное усиление и большую широту терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся нарушением проходимости дыхательных путей. Возможность добиться терапевтического эффекта с использованием более низкой дозы р-агониста позволяет избежать побочных эффектов и развития тахифилаксии.
В Россию поставляются две лекарственные формы Беродуала:
1) дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), содержащий в 1 дозе 50 мкг фенотерола гидробромида и 20 мкг ипратропия бромида;
2) раствор для ингаляций, в 1 мл которого содержится 500 мкг фенотерола гидробромида и 250 мкг ипратропия бромида.
Испытания порошкового ингалятора Беродуала у больных с обратимой обструкцией бронхов показали, что его эффективность и безопасность не уступали ДАИ [1].
В последние годы компанией Берингер Ингель-хайм Фарма ГМБХ была создана оригинальная беспропеллентная дозирующая система - Респи-мат (Кеар1та^, и Беродуал уже производится в этой форме.
Свойства Беродуала были всесторонне изучены в многочисленных исследованиях, большинство из которых были проведены в первые годы его применения.
Было показано, что комбинация фенотерола гид-робромида/ипратропия бромида у больных бронхиальной астмой в первый же день приводила к выраженному бронхорасширяющему эффекту, который сохранялся на протяжении 3 месяцев, и не вызывала тахифилаксии [2].
Сравнение результатов как разового применения, так и длительного лечения сальбутамолом и комбинацией фенотерола гидробромида/ипратро-пия бромида (Дуовента) пациентов с бронхооб-структивными заболеваниями выявило преимущество комбинированного препарата, который демонстрировал лучшую эффективность (уменьшение кашля, одышки в дневное и ночное время, предотвращение эпизодов бронхоспазма, уменьшение потребности в дополнительных ингаляциях бронхолитика) и комплаенс пациентов [3-6].
Способность Беродуала уменьшать выраженность индуцированного кашля как у здоровых добровольцев, так и у астматиков, оказалась более выраженной по сравнению с ипратропием и окситро-пием [7].
Сравнение эффективности комбинированных препаратов фенотерола гидробромида/ипратропия бромида, содержащих различные дозы компонентов (Беродуал - 50 мкг фенотерола, 20 мкг ипратропия и Дуовент - 100 мкг и 40 мкг соответственно), у больных со стабильной бронхиальной астмой было проведено с целью определения оптимального режима дозирования. Результаты применения обоих препаратов по 2 дозы 4 раза в день в течение 3 месяцев показали идентичность влияния обоих препаратов на показатели пикфлоуметрии и спирографии [8].
3-месячное применение Дуовента у пациентов с ХОБЛ старше 60 лет показало отчётливое уменьшение симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости, отсутствие тахифилаксии и выраженных нежелательных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [9].
В нашей стране опыт применения Беродуала имеет более чем 20-летнюю историю. Препарат за-
<
оо о о оо
ю
ю I
ш
го
£
ю
ю I
1.Л
J
ГО
рекомендовал себя как высокоэффективный брон-холитик, который можно с успехом применять для лечения больных ХОБЛ, бронхиальной астмой, бронхообструктивного синдрома при туберкулезе лёгких [10-12].
В конце XX века ДАИ Беродуала претерпел вынужденные изменения. До конца XX века в качестве пропеллента (газа-носителя частиц лекарств в аэрозоле) для ДАИ Беродуала использовался хло-рофлюорокарбон (фреон). Доказанная эффективность и безопасность для пациентов фреон-содер-жащих ДАИ в то время привела к широкому их распространению. В середине 1990-х годов только в Европе ежегодно выпускали до 500 млн. ДАИ, для изготовления которых требовалось около 10 000 тонн фреона. Проблема оказалась в том, что содержавшийся в ДАИ фреон попадал в атмосферу и разрушал озоновый слой, защищающий земную поверхность от вредоносного ультрафиолетового излучения. Согласно Венской Конвенции (1985) и Монреальскому Протоколу (1987) международным сообществом было решено отказаться от производства и потребления субстанций, разрушающих озоновый слой Земли. В 1993 г. Европейской Комиссией было выпущено руководство по замене хлорофлюорокарбона в медицинских препаратах. В соответствии с изменившимися требованиями, в конце XX в. был разработан новый ДАИ - Беродуал Н, содержащий в качестве пропеллента безопасный для озонового слоя тетрафто-рэтан. Многочисленные сравнительные исследования фреонового и бесфреонового ДАИ Беродуала не выявили существенных различий их эффективности и безопасности для пациентов [13-15]. К тому же ДАИ нового поколения не оказывают охлаждающего действия на слизистую дыхательных путей, которое было свойственно фреон-со-держащим ингаляторам. С начала XXI в. в России вместо старого ДАИ - Беродуала стали использовать новый - Беродуал Н.
В настоящее время показания для назначения Беродуала чётко определены. Ингаляции дозированного аэрозоля Беродуала Н применяют в качестве средства «скорой помощи» для снятия явлений бронхоспазма при бронхиальной астме и ХОБЛ любой степени тяжести, а также для длительной плановой бронхорасширяющей терапии у пациентов со стабильной ХОБЛ II-IV стадий [16, 17]. Беродуал также эффективен при других заболеваниях, протекающих с нарушением проходимости дыхательных путей (бронхоэктатической болезни, экзогенном аллергическом альвеолите и др.) и с успехом применяется для лечения бронхиальной обструкции, которая может возникать у больных пневмонией, острым бронхитом, туберкулезом лёгких [18].
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика и симптоматическое лечение хронических обструктив-ных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом: бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита, осложнённого или не осложнённого эмфиземой.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Ингаляционно.
Взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 минут не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы. При неэффективности 4 ингаляций следует без промедления обратиться за врачебной помощью. При длительной и прерывистой терапии - по 1-2 дозы 3 раза в сутки (до 8 ингаляций в сутки).
Безусловным достоинством Беродуала является возможность применения его в виде раствора для ингаляций с помощью небулайзера. Небулайзер-ные ингаляции раствора Беродуала широко используют в интенсивной терапии пациентов с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ любой тяжести, а также назначают для планового лечения в случаях, когда пациенты не могут полноценно использовать дозированный ингалятор (маленькие дети, пациенты преклонного возраста и пр.) [19, 20]. Показания для применения раствора Беродуала через небулайзер возникают в случаях необходимости применения высоких доз бронхоли-тиков, затруднения координации вдоха и впрыскивания лекарства из ДАИ, при ОФВ1 < 1 л или при субъективном предпочтении небулайзера. Использование небулайзерных ингаляций по сравнению с ДАИ на 40 % повышает проникновение препарата в дыхательные пути, высокоэффективно и позволяет существенно уменьшить финансовые затраты на лечение, особенно у пациентов с тяжёлой ХОБЛ [21, 22].
Беродуал удобен для применения как в клинической, так и в амбулаторной практике. Высокий уровень безопасности Беродуала делает возможным его широкое использование как у детей младшего возраста, так и у пожилых пациентов [23].
Беродуал можно применять при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы. После ингаляции препарата даже в высоких дозах, как правило, не отмечается кардиотоксических реакций. Результаты проведения небулайзерной терапии Беродуалом у пациентов с обострениями бронхиальной астмы и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС, гипертоническая болезнь) показали, что препарат не оказывал заметного кардиотоксического действия [24].
Имеется опыт успешного применения небулайзерных ингаляций Беродуала у больных ХОБЛ, находившихся на ИВЛ [25].
Безопасность применения Беродуала доказана результатами многих исследований, тем не менее необходимо помнить об особенностях лекарственных взаимодействий, наличии ряда противопоказаний к применению препарата и возможности возникновения нежелательных эффектов.
Компоненты Беродула хорошо совместимы между собой в ДАИ и растворе для небулайзера. Одновременное применение других р-адреноми-метиков, антихолинергических средств системного действия, ксантиновых производных (например, теофиллина) может усиливать не только бронхо-расширяющее действие, но и побочные эффекты Беродуала. Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия Беродуала при од-
БЕРОДУАЛ Н (Берингер Ингельхайм, Германия) Ипратропия бромид, Фенотерол Аэрозоль для ингаляций 200 дз
Для получения максимального эффекта необходимо правильно использовать дозированный аэрозоль.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, гипертрофическая обструктивная кардио-миопатия, тахиаритмия, беременность (I триместр). С осторожностью применяют при кормлении грудью. Необходимо учитывать возможность ингибирующего эффекта Беродуала® Н на сократительную активность матки.
Разделы: Фармакологическое действие, Побочное действие, Взаимодействие, Передозировка, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
Беродуал®Н
оптимальный бронхолитик
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ
h
Для получения дополнительной информации по препарату обращайтесь в представительство компании "Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ": 119049, Москва, ул. Донская, 29/9, стр.1 Тел.: +7 495 411 7801, факс: +7 495 411 7802 [email protected]
ФВоеЬг^ег Ingelheim
Оптимальный выбор при бронхиальной обструкции различной этиологии
Бородуan н
дозированный аэрозоль
Пий
■ЧПМдц
Расширенный спектр применения, включающий бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), либо их сочетание у одного больного
Безопасный клинический профиль за счет снижения дозы симпатомиметика
Состав: одна ингаляционная доза содержит действующие' вещества: ипратропия бромида 21 мкг и фенотерола 50 мкг.
< X
со О
о_ О
m
О
LQ
оо о о
OJ Ю
Ю I
LH
J
ГО
новременном применении ß-адреноблокаторов. Гипокалиемия, связанная с применением ß-адрено-миметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, стероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжёлыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние ги-покалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование уровня калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать ß-адренергические средства пациентам, получающим ингибиторы МАО и три-циклические антидепрессанты, т. к. эти препараты могут усиливать действие ß-адренергических средств. Ингаляции галогенизированных углеводородных анестетиков, например, галотана, трихлор-этилена или энфлурана, усиливают влияние ß-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение Беродуала с глю-кокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.
Беродуал нежелательно назначать пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопа-тией, тахиаритмией, повышенной чувствительностью к фенотерола гидробромиду, атропинопо-добным препаратам или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, сахарном диабете, недавно перенесённом инфаркте миокарда, тяжёлых органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоци-томе, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря, муковисцидо-зе, в 1-м триместре беременности, в период грудного вскармливания. Следует учитывать возможность ингибирующего влияния Беродуала на сократительную активность матки.
Наиболее частыми нежелательными эффектами являются тремор рук, нервозность, сухость во рту и изменение вкуса; реже отмечаются головная боль, головокружение, тахикардия, особенно у пациентов с отягощающими факторами. Возможны также:
• кашель, раздражение дыхательных путей; редко - парадоксальный бронхоспазм;
• снижение диастолического АД, повышение систолического АД, аритмии;
• тошнота, рвота, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (особенно у пациентов с муковисцидозом);
• при попадании препарата в глаза развиваются обратимые нарушения аккомодации, мидриаз, появляются симптомы повышения внутриглазного давления (боль или дискомфорт в глазном яблоке, нечёткое зрение, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами, гиперемия конъюнктивы);
• аллергические реакции, которые могут проявляться кожной сыпью, ангионевротическим отёком языка, губ и лица, крапивницей;
• гипокалиемия, повышенное потоотделение, чувство общей слабости, миалгии, мышечные судороги, изменения психики, задержка мочеиспускания.
Симптомы передозировки Беродуала обычно бывают связаны с избыточной стимуляцией ß-ад-ренорецепторов под действием фенотерола. Наиболее вероятно появление учащённого сердцебиения, мелкого тремора скелетной мускулатуры, ар-
териальной гипо- или гипертензии, увеличения разницы между систолическим и диастолическим АД, экстрасистолии, стенокардии, аритмии и чувства приливов крови к лицу, усиления бронхооб-струкции. Применение фенотерола в высоких дозах может приводить к стимуляции в1-адреноре-цепторов, воздействовать на обмен веществ: вызывать липолиз, гликогенолиз, гипергликемию и гипокалиемию (за счёт повышенного поглощения калия скелетной мускулатурой), угнетать сократительную активность матки. Возможные симптомы передозировки, обусловленные ипратропия бромидом (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), выражены слабо и транзитор-ны, что объясняется широким терапевтическим диапазоном доз этого препарата и его местным применением.
Лекарственные формы Беродуала постоянно совершенствуются с учётом изменяющихся требований медицинской практики. Наряду с переходом на бесфреоновые формы ДАИ развивается направление по созданию оригинальных беспропеллентных дозирующих систем, например, Респимат. Изучение эффективности ингаляционной терапии Беро-дуалом у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с использованием Респимата в сравнении с фреоновым ДАИ показало, что профиль безопасности при использовании обоих ингаляционных устройств был одинаков, а эффект от введения 50 мкг фено-терола/20 мкг ипратропия через Респимат был эквивалентен таковому от вдвое большей дозы, введённой с помощью ДАИ, т. е. была доказана высокая экономическая эффективность применения нового ингаляционного устройства. [26-28].
Таким образом, многолетний опыт использования Беродуала у больных с бронхообструктивны-ми заболеваниями дает основание утверждать, что, несмотря на появление новых эффективных бронходилататоров, этот оригинальный комбинированный препарат не утратил своего значения и ещё надолго останется в клинической и амбулаторной практике.
Литература
1. Rammeloo R.H., Luursema P.B., Sips A.P. etal. Therapeutic equivalence of a fenoterol/ipratropium bromide combination (Berodual) inhaled as a dry powder and by metered dose inhaler in chronic obstructive airway disease // Respiration. 1992; 59: 322-326.
2. Carlone S., Angelici E., Palange P. et al. Tolerance to inhaled Duovent. A long-term study // Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 218-221.
3. Flint K.C., Hockley B., Johnson N.M. A comparison between a combination of ipratropium bromide plus fenoterol in a single metered dose inhaler (Duovent) and salbutamol in asthma // Postgrad. Med. J. 1983; 59: 724-725.
4. Imhof E., Elsasser S., Karrer W. et al. Comparison of bronchodilator effects of fenoterol/ipratropium bromide and salbutamol in patients with chronic obstructive lung disease // Respiration. 1993; 60: 84-88.
5. Macaluso S., Del Torre L. Efficacy and compliance to prolonged Duovent treatment of bronchospasm. Comparison with salbutamol // Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 222-225.
6. Philip-Joet F., Reynaud-Gaubert M., Jirou-Najou J.L., ArnaudA. Comparison of Berodual and salbutamol in asthma: a multicenter evaluation // Respiration. 1990; 57: 379-383.
7. Lowry R, Wood A, Johnson T, Higenbottam T. Antitussive properties of inhaled bronchodilators on induced cough // Chest. 1988; 93: 1186-1189.
8. Frnlund L., Madsen F., Svendsen U.G., Weeke B. Comparison of two aerosols containing both fenoterol and ipratropium in a high (Duovent) and low (Berodual) concentration, respectively // Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 270-273.
9. Cecere L., Funaro G., De Cataldis G. et al. Long-term treatment with 'Duovent' in elderly patients affected by chronic obstructive lung disease // Respiration. 1986; 50: Suppl. 2: 245-248.
10. Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Пашкова Т.Л. и др. Беродуал в лечении бронхиальной астмы // Сов. Meд. 1985; 11: 81.
11. Визель А.А., Яушев М.Ф., Мустафин Р.Р., Гончарова Л.В. Бронхоли-тическая активность дозируемых аэрозолей при активном туберкулезе органов дыхания // Пробл. туберк. 1995; 2: 7-9.
о
о
о ж
_а
12. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Ноников Д.В. и др. Опыт длительного применения беродуала в лечении больных хроническим обструктивным бронхитом // Тер. архив. 1999; 3: 22-24.
13. Шмелев Е.И. Бесфреоновые жидкостные ингаляторы в лечении об-структивных заболеваний лёгких // РМЖ. 2002; 23.
14. Maesen F.P., GreefhorstL.P., Smeets J.J. etal. Therapeutic equivalence of a novel HFA134a-containing metered-dose inhaler and the conventional CFC inhaler (Berodual) for the delivery of a fixed combination of fenoterol/ipratropium bromide. A randomized double-blind placebo-controlled crossover study in patients with asthma // Respiration. 1997; 64: 273-280.
15. Huchon G., Hofbauer P., Cannizzaro G. et al. Comparison of the safety of drug delivery via HFA- and CFC-metered dose inhalers in CAO // Eur. Respir. J. 2000; 15: 663-669.
16. Горячкина Л.А., Дробик О.С. Фармакотерапия обструктивных заболеваний лёгких: комбинированный бронхолитик Беродуал Н // Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2006; 8.
17. Шмелев Е.И. Применение фиксированной комбинации бронходила-таторов (фенотерол + ипратропиум) при обострениях хронической обструк-тивной болезни лёгких // Трудный пациент. 2007; 15-16.
18. Шмелев Е.И, Куклина Г.М. Современные принципы лечения бронхиальной обструкции у больных туберкулёзом лёгких // Пробл. туберк. 2001; 7: 36-40.
19. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакодинамика ингаляционных бронхоли-тических средств, применяемых в одной дозе через небулайзер у больных с тяжёлыми обострениями бронхиальной астмы // Тер. архив. 2002; 3: 17-21.
20. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Абубикиров А.Ф. Применение небу-лайзерной терапии беродуалом у пациентов с обострением хронического
обструктивного бронхита // Тер. архив, 2000; 3: 26-28.
21. Лещенко И.В., Улыбин И.Б., Бушуев А.В. Клиническая и экономическая эффективность небулайзерной терапии в неотложной помощи при приступах бронхиальной астмы // Тер. Архив. 2000; 8: 13-16.
22. СидороваЛ.Д., ГерманЕ.Ю., Логвиненко А.С., КороленкоЛ.П. Использование небулайзера как новый метод введения лекарств при лечении приступов удушья у больных бронхиальной астмой // Тер. архив. 1999; 3: 17-18.
23. БалаболкинИ.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.
24. Маколкин В.И., Овчаренко С.И., Передельская О.А., Акскльрод А.С. Эффект высоких доз бронхолитиков на состояние сердечно-сосудистой системы во время лечения тяжёлых обострений бронхиальной астмы // Кардиология. 2004; 2: 65-69.
25. Guerin C., Chevre A., Dessirier P. et al. Inhaled fenoterol-ipratropium bromide in mechanically ventilated patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 1036-1042.
26. Kassner F., Hodder R., Bateman E.D. A review of ipratropium bromide/fenoterol hydrobromide (Berodual) delivered via Respimat Soft Mist Inhaler in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Drugs. 2004; 64: 1671-1682.
27. Kilfeather S.A., Ponitz H.H., Beck E. et al. Improved delivery of ipratropium bromide/fenoterol from Respimat Soft Mist Inhaler in patients with COPD // Respir. Med. 2004; 98: 387-397.
28. Vincken W., Bantje T., Middle M.V. et al. Long-Term Efficacy and Safety of Ipratropium Bromide plus Fenoterol via Respimat Soft Misttrade mark Inhaler versus a Pressurised Metered-Dose Inhaler in Asthma // Clin. Drug Investig. 2004; 24: 17-28.
<
