CC BY
305
ОБЗОРЫ
УДК 616.088+576.8.097.31-02:575.113
НЕСТАБИЛЬНОСТЬ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА ПРИ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ВАКЦИНАЦИЯХ
Валерий Васильевич Семёнов, Елена Святославовна Кошпаева
Кафедра медицинской биологии и генетики (зав. — проф. В.В. Семенов) Казанского государственного медицинского университета, e-mail: kelens@mail.ru
Нестабильность генома (НГ) — постоянное изменение структуры хромосомы, её отдельного локуса или группы локусов, возникающее спонтанно или под действием некоторых мутагенов: признаком нестабильности является сохранение потенциальной возможности таких изменений в ряду клеточных поколений [3]. Феномен НГ развивается при различных состояниях организма, например регистрируется у индивидуумов, облучённых малыми дозами радиации, при различных клеточных событиях — перемещении транспозонов, некоторых модификациях ДНК, теломер, в клетках злокачественных опухолей и др. Для медицинских работников актуальность этой проблемы определяется взаимосвязью НГ с большинством заболеваний. Знание этого феномена, своевременное выявление его у больных, использование современных приёмов его коррекции позволят существенно влиять на течение болезни, лечение и исход.
В 1961 г. появилось сообщение [33] о том, что в культуре клеток китайского хомячка, зараженного вирусом герпеса, обнаружен высокий уровень разрывов хромосом; через 5 дней их число падало до контрольного уровня. Позднее в многочисленных исследованиях было подтверждено, что в лимфоцитах периферической крови у больных, инфицированных вирусом, и в культуре заражённых вирусом клеток повреждения хромосомного аппарата возникали достаточно часто. Эти нарушения имели разную выраженность и были найдены у больных практически всеми известными в то время вирусными заболеваниями: корью, ветряной оспой, свинкой, асептическим менингитом, серозным гепатитом, эпидемическим паротитом, инфекционным мононуклеозом, мезентерическим лимфоаде-нитом, эпидемическим гепатитом, БхаП;е1а виЫШв и др. [15, 34, 36]. Однако параллельно с этим накапливались и другие данные о том, что повреждения хромосом не являются атрибутом вирусной инфекции. При первичных и, особенно, повторных исследованиях по-
вреждения хромосом у больных при некоторых вирусных заболеваниях вообще не регистрировались [35]. Возникшее противоречие попытались объяснить несколькими причинами [34]. Прежде всего предположили, что это обусловлено различиями в свойствах штаммов одного и того же вируса у разных индивидуумов. Не исключалась и другая версия: кровь для анализа аберраций хромосом, брали у пациентов на различных стадиях заболевания. Исследования P. Aula [31] и U. Grippenberg [32] показали, что интенсивность мутационного процесса у больных корью на протяжении заболевания меняется. По данным авторов, максимальная частота разрывов хромосом у больных корью наблюдалась между 4 и 5-м днями после появления первых симптомов заболевания. Далее уровень хромосомных повреждений постепенно снижался, возвращаясь к контрольному. Позднее, соотнеся степень повреждения генома с тяжестью заболевания, исследователи обнаружили, что при средних, тяжёлых и лёгких формах заболевания встречаются больные как с ярко выраженной НГ, так с нормальными показателями НГ. Число последних возрастает в направлении от тяжелой формы заболевания к лёгким. Было предположено, что при лёгких формах заболевания геном нестабилен [34], но фенотипически эта нестабильность в силу разных причин не регистрируется. Одной из причин может быть низкая чувствительность используемого метода регистрации НГ. Есть предел, ниже которого методика уже не выявляет имеющиеся повреждение генотипа, и он регистрируется как нормальный. В соответствии с этим возникает парадоксальная ситуация: наличие нормального кариотипа у больного ещё не даёт основания считать его геном неповреждённым. Не исключается и другая причина, которая связана с высокой генетической гетерогенностью индивидуумов по аллелям, определяющим механизмы формирования мутаций у больных [21]. Такая гетерогенность, с общебиологической точки зрения, реализуется в ши-
рокую норму реакции по данному признаку. В этом случае у больных с клинически лёгкой формой геном действительно неповреждён. И, наконец, на неопределённость мнений накладывает отпечаток ещё один фактор. Было отмечено [11], что за последние несколько десятилетий спонтанный уровень АХ в клетках периферической крови повысился в 1,5-2 раза. Понятно, что в этих условиях при индуцированном мутагенезе можно ожидать усиления процесса фиксации первичных повреждений в ДНК и их реализацию в видимые структурные повреждения хромосом.
Более однозначные результаты были получены исследователями при изучении in vitro состояния генома в вирус-инфицированных клетках человека. В этом случае повреждения хромосом регистрировались при поражении культуры клеток человека вирусом герпеса, кори, краснухи, гепатита, аденовирусом 12, Сендай, саркомы Рауса и др. [4, 9, 19]. Практически все известные патогенные вирусы индуцировали в клетках человека in vitro повреждение генома. При этом воспроизводимость результатов была достаточно высокой. Важно подчеркнуть, что в этих исследованиях впервые сделано предположение, что помимо прямого действия вирусов на ДНК существенное значение имеет геномповрежда-ющая активность собственных эндомутагенов больного. Последние образуются в условиях ненормального метаболизма, характерного для вирус-инфицированных больных [31, 39]. В дальнейшем этот факт, хотя и косвенно, подтвердился исследователями, изучавшими феномен «пульверизации хромосом» (крайняя степень фрагментации хромосом) и НГ при опухолевых заболеваниях. Так, Е.Е. Паго-сянц [21] в своём обзоре ссылается на многочисленные данные, свидетельствующие о повреждении хромосом при малигнизации соматических клеток. Автор расценивает такую нестабильность как вторичное явление, поскольку у нормальных соматических клеток аналогичных изменений в кариотипе не наблюдалось. В 2005 г. группа исследователей суммировав многочисленные данные, пришла к выводу об участии в формировании НГ не только экзомутагенов, но и эндомутагенов, которые образуются при патологии в метаболических циклах кластогенеза (МЦК). Эти циклы содержат в качестве промежуточных звеньев неопасные при физиологических условиях потенциальные эндомутагены. В условиях патологии работа МЦК нарушается, и они 816
становятся генераторами эндомутагенов НГ [24, 25].
Несмотря на противоречивость результатов первого этапа изучения НГ, его значимость несомненна: на этом этапе сформулированы три принципиальных положения. Во-первых, было показано, что повреждения хромосом могут наблюдаться не только при хромосомных заболеваниях (где они первичны), но и при заболеваниях ненаследственной природы (где они вторичны). Во-вторых, стало понятно, что повреждения хромосом при вирусных заболеваниях неспецифичны по отношению к заболеванию. И, в-третьих, было показано, что повреждения хромосом выявляются не у всех больных даже при одном и том же заболевании.
На втором этапе (80-е годы прошлого века до настоящего времени) существенно расширился спектр заболеваний, при которых выявляется НГ, а направление исследований всё больше смещается в сторону выяснения механизмов формирования НГ и её роли в течении и исходе заболевания. Делаются первые попытки целенаправленной фармакологической коррекции поврежденного генома. Так, В.Н. Романенко и др. [23] показали наличие НГ при рецидивирующем генитальном герпесе. Авторы обнаружили высокую чувствительность к вирусу 1-5-й хромосомы, что согласуется с результатами, полученными ранее [18], но противоречит другим работам [37]. Последние определили, что в культуре лимфоцитов вирус простого герпеса наиболее часто повреждает 9, 16 и Х- хромосомы. Кроме того, авторы обратили внимание на роль иммунных процессов в становлении НГ, предположив, что мутации в иммунокомпетентных клетках могут развиваться в результате воздействия не только вируса простого герпеса, но и причин, возникающих в самих клетках при иммунных реакциях после их контакта с антигенами и аутоантигенами. В этом случае аберрации хромосом могут индуцировать митогены, медиаторы, лимфокины межклеточных взаимодействий, ферменты и активные вещества, присутствующие в месте воспаления [37, 44].
Были выявлены повреждения хромосом и при других вирусных заболеваниях — полиомиелите, первичном и вторичном вирусном стоматите и некоторых других вирусных заболеваниях [16, 45]. Однако эти работы в основном констатировали только факт наличия повреждений хромосом при заболевании.
Несколько обособленно стоят исследова-
ния, связанные с изучением НГ у больных, поражённых вирусом гриппа. В работах [13, 14, 43] показано, что вирус гриппа способен вызывать достаточно выраженную НГ, причём высокий уровень аберраций нормализовался только через три месяца после начала заболевания. Такой длительный срок сохранения НГ в клетках уже здоровых индивидуумов не был уникальным. Tatar A. et al. [41] при изучении Крым-Конго геморрагической лихорадки, а также O. Urazova et al. [42] при исследовании инфекционного мононуклеоза также обратили внимание на то, что уровень цитогенетических нарушений практически не снижался в периоде выздоровления и некоторое время после него (до 1 мес). Такие факты, скорее всего, свидетельствуют о двух разных формах существования НГ. Одна форма, возможно, связана с тем, что повреждение генома в клетках при патологическом процессе привело к реорганизации генома и его переходу в метастабильное состояние, которое характеризуется тремя важными свойствами. Во-первых, клетка с метастабильным состоянием генома обладает повышенной чувствительностью к мутагенам, в частности к эндомутагенам. Во-вторых, в этом состоянии клетки остаются жизнеспособными. В-третьих, они способны делиться, и каждое новое поколение клеток имеет метастабильное состояние генома и, как следствие, повышенную мутабильность. Поскольку метастабиль-ное состояние генома может сохраняться, то такая форма НГ способна регистрироваться и после нормализации основных симптомов заболевания. Другая форма генома, провоцирующая длительное сохранение НГ, связана с постоянным воздействием на нормальные, делящиеся клетки экзо- и эндомутагенов. В этом случае исследователь также будет регистрировать длительное сохранение НГ. Однако прекращение действия мутагенов приведёт к прекращению формирования хромосомных аберраций. В этом случае механизм, инициирующий НГ, находится вне клетки, её геном не переходит в метастабильное состояние и удаление очага мутагенов приводит к нормализации генома.
Другим важным моментом второго этапа стало признание участия иммунной системы организма и её отдельных компонентов в формировании НГ [12, 14]. Появляются работы, в которых исследователи пытаются понять некоторые стороны НГ (протективный иммунный ответ) путём целенаправленного введения
в организм заданного антигена в неагрессивной форме [6, 14, 28]. Это, в свою очередь, стало своеобразным посылом для рассмотрения в качестве НГ-формирующих факторов и других физиологических систем организма [16, 17].
Работ, в которых рассматривается участие иммунных систем организма в формировании НГ, достаточно много и сейчас, но они приобрели несколько иное направление- в качестве индуктора НГ воспринимается не метаболизм больного, поражённого активным вирусом, а состояние организма, сложившееся в результате вакцинации. И действительно, в основе формирования иммунологической памяти при вакцинациях лежат перестройка функциональных систем, переход их на новый режим работы. Некоторые звенья этого процесса имеют несомненное сходство с рядом типовых патологических процессов, но в целом есть достаточно веские основания считать, что вакцина не вызывает болезнь [12]. В отличие от патологического процесса, состояние метаболизма при вакцинации инициируется ослабленными (аттенуированными) живыми или убитыми микроорганизмами, продуктами их жизнедеятельности, а также отдельными компонентами микробных клеток. Исходя из этого интересно было сравнить реакцию генома людей при заболевании и вакцинации, когда участником событий является один и тот же вирус, но с разной степенью вирулентности, вплоть до её полного отсутствия. В обзорной статье [6] обобщены данные, касающиеся оценки мутагенного потенциала 6 вакцин у человека и подопытных животных в исследованиях in vivo и in "и1;го.Эти данные позволяют сделать два заключения. Прежде всего большинство вакцин (БЦЖ, полиомиелит-ная, коревая, паротитная и оспенная) индуцируют у привитых индивидуумов аберрации хромосом. В большинстве случаев ослабленный вирус формирует в организме человека иммунитет и НГ, в то время как природный штамм инициирует заболевание, иммунитет и НГ. Очевиден вывод, что заболевание не является решающим в формировании НГ. Причинно-следственную связь, скорее всего, необходимо искать между формированием иммунитета и повышением мутабильности генома. А поскольку формирование НГ происходит в первые недели развития заболевания, то, вероятно, в развитии НГ в основном участвуют механизмы иммунитета, обеспечивающие стадию индукции и иммунорегуляции.
Следует обратить внимание, что при вак-
цинации (против оспы, полиомиелита и др.), как и при некоторых вирус-инфицированных заболеваниях, достаточно часто регистрируется длительное (до 3 месяцев) нахождение в крови клеток с повреждённым генотипом [4]. Аналогичный феномен был обнаружен и в экспериментальных исследованиях на животных. Попытка сопоставить данные изучения длительного сохранения НГ у больных паротитом и вакцинированных против этого заболевания были неоднозначными [27, 31, 36]. С современных позиций трудно объяснить факт длительной регистрации в крови больных и вакцинированных аберрантных лимфоцитов. Однако есть данные, которые, хотя и косвенно, свидетельствуют о том, что в возникновении последних могут принимать участие несколько факторов. Прежде всего это может быть связано с повреждением у аберрантных лимфоцитов мембранных homing-рецепторов, что существенно тормозит осуществление адгезивного каскада и в конечном счёте переход аберрантных лимфоцитов из крови в окружающие ткани. И, действительно, была показана корреляция между формированием в лимфоцитах хромосомных повреждений и нарушением функций лектиновых молекул клеточной адгезии. Кроме того, выявлена высокая зависимость механизмов, обеспечивающих адгезию лимфоцитов, от состояния клеточного метаболизма лимфоцитов [22]. Последнее, в свою очередь, существенно меняется при утрате генетического материала (делеции, кольцевые хромосомы) или при избытке его [26]. Не исключен и другой вариант, когда вирус повреждает адгезивные молекулы на клеточных мембранах других активных участников хоминга — эндотелиальных клеток. Есть и другие механизмы способные увеличить длительность циркуляции аберрантных лимфоцитов в крови — апоптоз и персистирование. Вирусные заболевания относятся в основном к болезням, существенным звеном патогенеза которых является ингибирование апоптоза. Исследования показали, что процесс подавления апоптоза связан с существованием в вирусах генов, ингибирующих апоптоз по механизму активной экспрессии гомолога гена bcl-2 или путём продукции ингибиторов апо-птоза. В любом случае подавление апоптоза в лимфоцитах нарушает процесс элиминации аберрантных лимфоцитов, увеличивая время их циркуляции в кровеносном русле. Другой возможностью вирусов длительно сохраняться в клетках in vivo являются их интеграция в 818
клеточную ДНК, изменение формы оболочеч-ного антигена и другие процессы [2, 30]. Три вышеописанных механизма (хоминг, апо-птоз и персистирование) не исчерпывают весь спектр процессов, обеспечивающих длительное нахождение аберрантных лимфоцитов в крови больных и вакцинированных детей. Они показывают в основном участие в этом процессе вируса. Есть и другая не менее важная сторона — участие организма хозяина, т. е. тех метаболических механизмов, которые в условиях вирусной агрессии ответственны за мутабильность соматических клеток [20]. М.Е. Лобашовым [17] была предложена теория физиологического мутагенеза, которая в дальнейшем стала основой для разработки теоретической базы феномена НГ. Проведённые многочисленные исследования однозначно показали роль метаболизма и некоторых физиологических систем организма в формировании мутаций на уровне целого организма. Потенциальные повреждения ДНК, возникнув в момент действия мутагена на клетку, способны длительно сохраняться в клетке и реализоваться в видимые перестройки при изменении клеточного метаболизма. Кроме того, при продлённом мутагенезе его интенсивность носит ярко выраженный волновой характер с колебанием уровней аберраций от максимальных до минимальных [10].
Необходимо отметить, что многие вопросы о вирусном мутагенезе у человека ещё не выяснены. Прежде всего это касается взаимоотношений инфекционных и мутагенез-ин-дуцирующих компонентов вакцины. Можно привести ряд примеров, когда компонент вакцины (а в некоторых исследованиях и сам вирус) после обработки терял не только инфекционную, но и мутагенную активность. Так, полностью инактивированная антираби-ческая вакцина против бешенства не индуцировала хромосомную изменчивость у мышей in vivo, как это делала неинактивированная [19, 29]. Полностью теряли мутагенную активность инактивированный прогреванием вирус простого герпеса [3, 27], вирус гриппа [32] и вирус ложной чумы птиц [5]. Частично снижал хромосомповреждающую активность после инактивации прогреванием вирус кори [1]. Добавим сюда, что большинство инактивированных бактериальных иммуностимулирующих препаратов не обладает способностью индуцировать аберрации в соматических клетках животных [6]. В то же время есть сведения, что мутагенная активность инфекци-
онного и аттенуированного штаммов вирусов гриппа [40], кори [1] и клещевого энцефалита [8] оказалась одинаковой. Возможно, определённое значение имеет способ обработки вируса. Например, вирус кори сохранял способность повреждать хромосомы после обработки гидроксиламином (инфекционность снижена в 10000 раз), но полностью терял её после обработки твин-80 в сочетании с эфиром или иммунной сывороткой [1]. В настоящее время трудно однозначно интерпретировать перечисленные факты. Однако они дают возможность сделать два предположения. Во-первых, полученные данные свидетельствуют о том, что формирование индуцированного вакцинами мутагенеза в организме детей формируется несколькими путями. Во-вторых, скорее всего, инфекционный и мутагенный потенциалы вакцин не коррелируются.
Многочисленные исследования показали, что индукторами мутагенеза в вакцинах могут быть высокомолекулярные продукты микробного происхождения экзотоксины — стрептолизин О [16], препараты туберкулинового ряда [13], рестрикционные эндонуклеазы, нуклеиновые кислоты [7] и др. Не исключён мутагенный эффект, индуцированный конта-минантами вакцин — известными мутагенами гидроксиламином и формальдегидом. Что касается последнего, то есть данные, что после обработки формальдегидом белков, нуклеиновых кислот и аминокислот последние после удаления формальдегида сохраняли формаль-дегидподобную генотоксичность [38].
Резюмируя изложенные факты, заметим, что природный и аттенуированный вирусы способны вызывать у человека НГ. Предотвратить появление НГ в настоящее время практически невозможно. До настоящего времени не разработана единая теория НГ. Имеются предположения, объясняющие те или иные механизмы этого процесса, но строить на них принципы лечения НГ рано. Необходимо помнить, что при работе с вирусной патологией или вакцинацией необходимо учитывать две составляющие — вирус и метаболизм человека. При попадании вируса в организм развивается целый ряд перестроек по различным направлениям, которые в конечном итоге приводят к НГ, — это прежде всего способность вируса индуцировать аберрации в прямом контакте с ДНК, генерация различных эндомутагенов-метаболитов метаболическими циклами кластогенеза (АФК, серотонин, малоновый диальдегид и др.), оксидативный стресс в
стромальных клетках с транслокацией АФК в гемопоэтические клетки, возможные мутационные перестройки в момент формирования специфического иммунного ответа и т.д. При этом важное значение имеют ослабление геном-протекторной системы, нарушение системы элиминации и др.
Отсюда определяется тактика в коррекции НГ при вирусной агрессии. С одной стороны, требуется применение фармакологических принципов защиты генома против вирус-индуцированного мутагенеза [11]. С другой — необходимо использовать весь арсенал терапевтических воздействий не только для ингибирования процессов, усиливающий общий пул эндомутагенов в организме, но и направленный на повышение эффективности работы антимутагенных систем защиты генома.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авакова А.Н., Рапопорт Р.И. Влияние вируса кори на хромосомный аппарат клеток диплоидных штаммов // Цитология. — 1971.- Т.13, №7. — С. 830-836.
2. Антонов П.В., Цинзерлинг В.А. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций // Арх. патол. — 2001. — № 1. — С. 47-51.
3. Арефьев В.А., Лисовенко Л.А Англо-русский толковый словарь генетических терминов. М.: Издательство ВНИРО. — 1995. — 406 с.
4. Баринский И.Ф., Дементьев И.Б., Вашкова В.В. Повреждения хромосом при некоторых вирусных инфекциях // Вопр. вирусол. — 1968. — № 13. — С. 131-141.
5. Вашкова В.В. Вирус как фактор, вызывающий перестройку хромосом в клетках культуры тканей эмбриона человека // Генетика. — 1965. — Т. 1, № 2. — С. 100-103.
6. Волгарёва Г.М. Генотоксичность вакцин: экологическая проблема с незавершённым решением // Генетика. — 1995. — Т.31, №4. — С. 437- 457.
7. Гершензон С.М. Вызывание направленных мутаций у Drosophila melanogaster // Генетика. — 1966. — № 5. — С. 3-15.
8. Гордеева Н.И. О механизме мутагенного действия вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусологии. — 1979. — № 2. — С. 161-165.
9. Гринберг К.Н. Факторы, индуцирующие хромосомные аберрации у человека. Основы цитогенетики человека. — М:. Медицина. — 1969. — С. 192-199.
10. Дубинин Н.П. Потенциальные изменения в ДНК и мутации. — М.:Наука. — 1978. — 248 с.
11. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома. — М.: ВИНИТИ, 1992. — 162 с.
12. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология. Основы патохимии. — СПб: Элби-СПб, 2001. Т.2. — 688 с.
13. Ильинских Н.Н., Ильинских И.Н., Бочаров Е.Л. Цитогенетический гомеостаз и иммунитет. Новосибирск: Наука, 1986. — 256 с.
14. Ильинских Н.Н., Медведев М.А., Бессуднова С.С., Ильинских И.Н. Мутагенез при различных функцио-
нальных состояниях. — Томск: Изд-во Томского уни-верситета,1990. — 180 с.
15. Керкис Ю.Я., Саблина О.И., Раджабли С.И., Бочаров Е. Ф. Исследование хромосомных нарушений в лейкоцитах// Генетика — 1970. — Т.6, № 8. — С. 85-89.
16. Керкис Ю.Я., Ильинских Н.Н., Казначеев В.П. и др. Влияние стрептолизина О на возникновение хромосомных аберраций в культуре эмбриональных фиброб-ластов человека // Генетика. — 1970. — Т. 6, № 8. — С. 170-174.
17. Лобашов М.Е. Физиологическая (паранекроти-ческая) гипотеза мутационного процесса //Вестник ЛГУ. — 1947. — № 8. — С. 10-29.
18. Минчева А., Дундаров С., Брадварова И. Влияние штаммов вируса герпеса простого на хромосомы фибробластов и лимфоцитов человека и локализация хромосомных аберраций //Acta virol. — 1984. — Т. 28, № 2. — С. 97-106.
19. Михайлова Г.Р. Действие вирусов на хромосомный аппарат клеток человека и животных // Генетика. — 1967. — №7 — С. 129-136.
20. Навашин М.С. Новые данные по вопросу о самопроизвольных мутациях // Биол. журн. — 1933. — Т2, №2. — С. 111-115.
21. Пагосянц Е.Е. Цитогенетика опухолей. Основы цитогенетики человека. М:. Медицина. — 1969. — С. 446-497.
22. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М:. — Медицина. — 1995. — 224 с.
23. Романенко В.Н., Лебединская Л.А., Свистунов И.В Иммуногенетические нарушения у больных рецидивирующим генитальным герпесом // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2003. — № 1. — С. 61-64.
24. Семёнов В.В. Возможности лекарственной коррекции повреждений хромосом в соматических клетках /Научно-практическая конференция педиатров России “Фармакотерапия и фармакогенетика в педи-атриии”. — М., 2000. — С. 45.
25. Семёнов А.В., Пигалов А.П., Семёнов В.В., Кошпа-ева Е.С. Нарушение генетического гомеостаза у детей больных бронхиальной астмой //Пульмонология. — 2004. — № 1. — С. 105-109.
26. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. — М.: Мир, 1990. — Т. 2 — 378 с.
27. Фролов А.Ф., Щербинская А.М., Дядюн С.Т., Бедя-кова Е.М. Цитогенетическое изучение действия живой гриппозной вакцины А2В на клетки органов экспериментальных животных //Критерии оценки иммунологической эффективности и безопасности бактерийных вакцин / Ред. Семёнов Б.Ф. М.: Москов. НИИ вакцин и сывороток им. Мечникова. 1976. — С. 134-135.
28. Чайковская Т.Л., Бужиевская Т.И., Фролов А.К., Чудная Л.М. Действие некоторых профилактических прививок на хромосомы лимфоцитов периферической крови человека // Цитол. и генет. 1981. — Т.15, №3. — С.59-63.
29. Черкезия С.Е., Михайлова Г.Р. Горшунова Л.П. Исследование хромосом в клетках костного мозга мы-
шей, иммунизированных антирабическими вакцинами // Цитол. и генет. — 1980. — Т.4, № 4. — С. 61-70.
30. Arbutnot P., Kew M. Hepatitis B virus and hepatocellular carciboma //Int. J. Exp. Pathol. — 2001. — Vol. 82, № 2. — P. 77-100.
31. Aula P. Virus associated chromosome breakage. A cytogenetic study of chickenpox measles fnd numps patients and of cells cultures infected with measles virus //Ann. Acad. Sci. Fennic. Ser. F IV. — 1965. — № 89. — P. 1-3.
32. Boiron V., Tanzer J., Thomas M. Early diffuse chromosome alterations in monkey kidney cells infected in vivo with herpes simplex virus //Nature. — 1966. Vol. 209, № 5024. — P. 737 — 738.
33. Hampar B., Ellison S.A. Chromosomal aberrations induced by an animal virus //Nature. 1961. — Vol. 192, № 4798. — P. 145-147.
34. Makino S., JamaDA k., Kajii J. Chromosome aberration in leucocytes of patients with aseptic meningitis //Chromosoma. -1965. — № 16. — P. 372-377.
35. Nichols W.W., Levan A., Aula P., Norrby E. Chromosome damage associated with the meastes virus in vitro // Heriditas. — 1965. — Vol.54, № 101-105.
36. Grippenberg U. Chromosome studies in some virus infections //Heriditas. — 1965. — № 192. — P. 145-147.
37. Peat D.S., Stanley M.A. Chromosome damage induced by herpes simplex virus type 1 in early infection // J. Gen. Virol. — 1986. — Vol.6, № 1. — P. 1025-1033.
38. Poverenny A.M., Siomin Yu., Saenko A.S., Sinzinis B.I. Possible mechanisms of lethal and mutagenic action of formaldehyde //Mutat. Res. — 1975. — Vol. 27, № 1.-P. 123-126.
39. Rapp F., Hsu T.S. Viruses and mammalian chromosomes. IV. Replication ofherpes simplex virus in diploid Chinese hamster cells // Virology. — 1965. — T.25, №3. — P. 401-410.
40. Stich H.F., Hsu T.S., RappF. Viruses and mammalian chromosomes Localization of chromosome aberrations after infection with herpes simplex virus //Virology. — 1964. — Vol. 22, № 4. — P. 439-445.
41. Tatar A., Ozkurt Z., Kiki I. Genotoxic effect of ribavirinin patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever //Jpn. J. Infect Dis. -2005. — Vol.5, № 58. — Р. 313-315.
42. Urazova O.I., Litvinova L.S., Novitskii V.V., Pomogaeva A.P. Cytogenetic impairments of peripheral blood lymphocytes during infectious mononucleosis // Bull. Exp. Biol. Med. — 2001. — Vol.131, №4. — Р. 392-393.
43. Vijaya Lakshmi A.N., Ramana M.V., Vijayashree B. et al. Detection of influenza virus induced DNA damage by comet assay // Mutat Res. — 1999. — Vol.1, №442. — Р. 53-58.
44. Wu X., Gu J., Patt Y. et al. Mutagen sensitivity as a susceptibility marker for human hepatocellular car^noma //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 1998. — Vol.7, №7. — Р. 567-570.
45. Zervou-Valvi F., Bazopoulou-Kyrkanidou E., Angelopoulos A.P Chromosomal breaks and sister chromatid exchanges (SCE) in patients with herpetic stomatitis // J. Oral Pathol. — 1986. — Vol.3, №15. — Р. 151-154.
Поступила 25.01.08.
