CC BY
80
УДК 611.018.4:616-053.36
И.Е. ИВАНОВА1, Л.Г. НОГТЕВА2, В.А. РОДИОНОВ13
1Институт усовершенствования врачей Минздрава Чувашии, 428000, г. Чебоксары, ул. М. Сеспеля, д. 27 президентский перинатальный центр Минздрава Чувашии, 428018, г. Чебоксары, Московский пр., д. 9 3БУ «Городская детская клиническая больница» Минздрава Чувашии, 428000, г. Чебоксары, пр. Тракторостроителей, д.12
Несовершенный остеогенез 2-го типа у ребенка первого года жизни. Клинический случай
Иванова Ирина Евгеньевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой педиатрии, тел. (8352) 56-00-10, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-0759-3753
Родионов Владимир Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача, тел. (8352) 21-96-10, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0001-6812-2504
Ногтева Лариса Германовна — заместитель главного врача, тел. (8352) 58-61-62, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-3256-5180
Цель работы: представить краткий обзор литературы и клинический случай диагностики у ребенка несовершенного остеогенеза в первые месяцы жизни.
Материал и методы: изучены литературные источники и медицинская документация больного с несовершенным остеогенезом (медицинские карты, протокол патолого-анатомического исследования, заключение генетического исследования).
Результаты: представлен краткий обзор медицинской литературы по несовершенному остеогенезу, дана клиническая характеристика течения заболевания у пациента, приведены данные его инструментального и генетического исследования.
Вывод: что несмотря на редкую встречаемость данной патологии, возможна ее своевременная диагностика вследствие специфической клинической картины и наличии методов генетического анализа.
Ключевые слова: несовершенный остеогенез, дети, распространенность, клиника, диагностика, генетический анализ.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-8-92-97
(Для цитирования: Иванова И.Е., Родионов В.А., Ногтева Л.Г. Несовершенный остеогенез 2 типа у ребенка первого года жизни. Клинический случай. Практическая медицина. 2018 Том 16, № 8, С. 92-97)
I.E. IVANOVA1, L.G. NOGTEVA2, V.A. RODIONOV13
11nstitute for Advanced Medical Studies of the Ministry of Healthcare of the Chuvash Republic, 27 M. Sespel Str., Cheboksary, Russian Federation, 428000
Presidential Prenatal Center of the Ministry of Healthcare of the Chuvash Republic, 9 Moskovskiy Pr., Cheboksary, Russian Federation 428018
13 Budgetary institution "City Children's Clinical Hospital" of the Ministry of Healthcare of the Chuvash Republic, 12 Traktorostroiteley Ave., Cheboksary, Russian Federation, 428000
Imperfect osteogenesis of the 2nd type in an infant. Clinical case
Ivanova I.E. - D. Sc. (medicine), Head of the Department of Pediatrics, tel. (8352) 56-00-10, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-0759-3753
Rodionov VA - D. Sc. (medicine), Professor, Deputy Chief Doctor, tel. (8352) 21-96-10, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0001-6812-2504
Nogteva L.G. - Deputy Chief Doctor, tel. (8352) 58-61-62, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-3256-5180
Objective: to provide a brief literature review and the clinical case of diagnosis of imperfect osteogenesis in a child in the first months of life. Material and methods: literary sources and medical documentation of a patient with imperfect osteogenesis (medical records, protocol for pathological-anatomical research, conclusion of genetic research) were studied. Results: a brief review of the medical literature on imperfect osteogenesis is presented, the clinical characteristics of the course of the disease in a patient are given, the data of his instrumental and genetic research are presented. Conclusion: despite the rare occurrence of this pathology, its timely diagnosis is possible due to the specific clinical picture and the availability of methods of genetic analysis. Key words: imperfect osteogenesis, children, prevalence, clinic, diagnosis, genetic analysis.
(For citation: Ivanova I.E., Rodionov V.A., Nogteva L.G. Imperfect osteogenesis of the 2nd type in an infant. Clinical case. Practical Medicine. 2018 Vol. 16, no. 8, P. 92-97)
Несовершенный остеогенез (несовершенное костеобразование, osteogenesis imperfecta, болезнь «хрустального человека», болезнь Лобштейна-Вро-лика) — редкое наследственное заболевание соединительной ткани и скелета, характеризующееся повышенной ломкостью костей, деформацией скелета, низким ростом, голубыми склерами, прогрессирующим снижением слуха и аномалией дентина, возникающих в большинстве случаев из-за нарушения выработки коллагена I типа (качественного или количественного) [1-4]. Патология относится к редким заболеваниям с распространенностью в различных странах мира 6-7 случаев на 100 000 новорожденных. Встречаемость несовершенного остеогенеза в нашей стране по данным общероссийского регистра несколько меньше — 1,08:100 000 детей, что может быть связано с недостаточной диагностикой, особенно при легком течении болезни. Таким образом, фактическая распространенность заболевания может быть выше [5]. Несовершенный остеогенез одинаково часто регистрируется у мальчиков и девочек, а также у представителей различных рас и народов.
Клинически выделяют 13 типов заболевания: I-V типы имеют преимущественно аутосомно-доми-нантный тип наследования, VI-XIII — аутосомно-рецессивный [6]. При аутосомно-доминантном типе наследования дефект находится в генах COL1A1 и/ или COL1A2. Несовершенный остеогенез I типа характеризуется наличием дефекта в гене COL1A1, что приводит к снижению количества вырабатываемого коллагена I типа; при II-IV типах к его качественным изменениям приводят мутации в генах COL1A1 и COL1A2. Мутация в гене IFITM5 при несовершенном остеогенезе V типа приводит к нарушениям регуляции минерализации костей [7-9].
Наиболее известная клиническая классификация заболевания представлена в табл. 1.
Диагноз «Несовершенный остеогенез» может быть установлен клинически с помощью рентгенологического исследования. Проведение генетического анализа требуется лишь в некоторых случаях [11], прежде всего, для пренатальной диагностики заболевания и планирования рождения последующих детей.
Заболевание имеет значительную вариабельность от внутриутробной гибели плода до минимальных клинических проявлений. Клиническая картина характеризуется повышенной ломкостью костей даже при минимальных нагрузках, возможны спонтанные переломы. При тяжелом течении уже внутриутробно происходят множественные переломы,
включая и переломы ребер. Пациенты страдают из-за деформации грудной клетки, укороченных, деформированных конечностей, формирующихся ложных суставов, вследствие чего развивается выраженная низкорослость. При легком течении заболевания возникают лишь отдельные переломы конечностей, частота которых уменьшается после пубертатного периода. В этом случае деформации после переломов не характерны, однако могут быть компрессионные переломы позвоночника, сколиоз. Для всех типов заболевания характерны остеопе-ния и склонность к прогрессирующей деформации скелета. К экстраскелетным симптомам относятся голубые склеры, нарушение образования дентина зубов, разрушение зубов («янтарные зубы»), прогрессирующая тугоухостью в юношеском возрасте, разболтанность суставов, контрактуры, мышечная гипотония, повышенная частота пупочных и паховых грыж, врожденные пороки сердца, пролапсы аортального и митрального клапанов, дилатация корня аорты, нефролитиаз [12].
Для облегчения диагностики отдельно выведены наиболее характерные особенности несовершенного остеогенеза [13]:
1) наследственный анамнез по несовершенному остеогенезу или рецидивирующим переломам;
2) переломы костей при минимальной травме или без нее в отсутствии других факторов, таких как жестокое обращение с детьми или другая известная патология костной ткани;
3) невысокий рост или ниже, чем предполагалось,
4) голубые склеры;
5) несовершенный дентиногенез;
6) прогрессирующая потеря слуха (чаще в постпубертатном периоде);
7) слабость связок и другие проявления диспла-зии соединительной ткани;
8) множественные переломы в течение длительного периода времени и различной стадии заживления: наиболее часто переломам подвергаются длинные трубчатые кости (конечности), но также могут быть вовлечены ребра и череп; метафизарные переломы костей, характерные также для жестокого обращения с детьми, наблюдаются у небольшого числа детей с несовершенным остеогенезом;
9) «рыбьи» позвонки как следствие компрессионных переломов позвоночника наблюдаются преимущественно у пациентов более взрослого возраста;
10) вормиевы (дополнительные) кости, определяющиеся в области швов черепа, размером
PEDIATRICS
Таблица 1
Классификация несовершенного остеогенеза [10] Table 1.
Classification of imperfect osteogenesis [10]
Тип заболевания, характеристика Клинические проявления
I тип, легкий, недеформирующий Голубые склеры, умеренная деформация конечностей, компрессионные переломы позвонков в школьном возрасте, гипермобильность суставов, несовершенный дентиногенез и тугоухость возможны
II тип, перинатальный, летальный Тяжелые деформации конечностей, внутриутробные переломы, нарушение минерализации костей черепа, висцеральные грыжи, рахитические четки.
III тип, тяжелый, деформирующий Короткие искривленные конечности, короткое туловище, внутриутробные и перинатальные переломы, в т.ч. позвонков, характерная треугольная форма лица, несовершенный дентиногенез, темно-голубые или серые склеры, гиперпластические костные мозоли, телескопические переломы. Умеренная задержка роста, внутриутробные переломы, несовершенный дентиногенез, белые или серые склеры, телескопические переломы
IV тип, деформирующий, средней тяжести Умеренная задержка роста, рахитоподобные изменения метафизов, выявляемые при рождении, позже линии склероза в метафизах. Кальцификация межкостных мембран предплечья и голени, гипертрофические костные мозоли
V тип, деформирующий, средней тяжести Гипертрофические костные мозоли в местах переломов и остеотомий. Белые склеры, несовершенный дентиногенез не характерен
VI тип, деформирующий, средней тяжести -тяжелый Умеренная задержка роста. Белые склеры, несовершенный дентиногенез не характерен. Накопление остеоида в местах переломов и остеотомий. Плохой ответ на терапию бисфосфонатами
VII тип, деформирующий, средней тяжести до летального Внутриутробные переломы, coxa vara, белые склеры, ризомелия. Несовершенный дентиногенез не характерен. Напоминает несовершенный остеогенз III типа
VIII тип, тяжелый, Деформирующий, до летального Выраженная задержка роста, выраженная деминерализация скелета, пла-тиспондилия, сколиоз, расширение метафизов, длинные фаланги, белые склеры
IX тип, тяжелый, Деформирующий, до летального Грубая задержка роста, серые или голубые склеры, короткие, искривленные конечности
до 4-6 мм в диаметре или более с тенденцией к расположению в виде мозаики, присутствуют у 60% детей с несовершенным остеогенезом;
11) ацетабулярные протрузии, при которых впадина тазобедренного сустава является слишком глубокой, и вертлужная впадина выпячивается в полость таза, вызывая внутрибрюшное выпячивание вертлужной впадины и нарушение походки;
12) низкая плотность костной ткани, обнаруживаемая при рентгенографическом исследовании, в особенности денситометрии. Отмечена корреляция между минеральной плотностью костной ткани и риском развития переломов.
Типичные изменения костей можно обнаружить с 13-14 недели гестации при проведении прена-тального ультразвукового обследования. Уже при рождении у таких детей отмечаются искривления и укорочения конечностей, множественные костные мозоли на местах переломов, деформация грудной клетки. Кроме того, рано развивается макроцефалия с расширением черепных швов, выявляется большое количество непостоянных, так называемых вормиевых косточек черепа. Дети, как правило, низкорослые и маловесные для срока ге-стации с характерным признаком в виде голубых
склер. Более 60 % больных умирают в первые дни после рождения, 80 % — в первые недели жизни, очень редко больные доживают до 1 года. Причиной смерти являются дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, внутричерепные кровоизлияния [10].
Несовершенный остеогенез II и III типов может быть диагностирован пренатально при ультразвуковом исследовании плода. Ультразвуковая пре-натальная диагностика может быть подтверждена лабораторными исследованиями, а также путем биопсии ворсинок хориона с культивированием клеток, демонстрирующим наличие продукции аномального коллагена I типа в виде посттрансляционной супермодификации проколлагена на электрофорезе, или ворсинок хориона/амниоцентеза с целью получения фетальной ДНК для молекулярного анализа генов, участвующих в развитии несовершенного остеогенеза [14]. Пренатальная, или предимплантационная генетическая диагностика с возможностью прерывания беременности или исключения имплантации эмбриона, несущего патогенную мутацию, возможна в случае выявления уже известных патологических вариантов мутаций генов [15].
После рождения диагностика несовершенного остеогенеза основана на данных, полученных при сборе анамнестических сведений, результатах обзорной рентгенографии (выявление остеопении, остеопороза и/или переломов, определение их давности, стадии репарации; выявление деформаций длинных трубчатых костей, наличие добавочных костей черепа), остеоденситометрии (оценка минеральной плотности костной ткани); данных лабораторной диагностики (определение сывороточной концентрации витамина D, кальция, фосфора, паратгормона и щелочной фосфатазы) и специфических биохимических показателей обмена костной ткани [16]. Для подтверждения диагноза применяется также и генетическая диагностика.
Приводим собственное наблюдение пациента с несовершенным остеогенезом II типа, который относится к наиболее тяжелым формам заболевания с неблагоприятным прогнозом.
Клинический пример.
Анамнез: ребенок (мальчик) родился от 2-й беременности у матери 26 лет, предыдущая беременность закончилась рождением здоровой девочки. Мать страдает хроническим тонзиллитом, вегетосо-судистой дистонией по гипертоническому типу, изредка болеет ОРВИ, отец соматически здоров. Наследственность не отягощена.
Особенности течения беременности: во 2-й половине беременности отмечены недостаточный рост плода, преждевременное старение плаценты, мало-водие. На УЗИ на 20, 22, 32 недели диагностированы укорочение и саблевидная деформация костей конечностей (кампомелия?), девиация обеих стоп (косолапось), на 32 недели, кроме этого, задержка внутриутробного развития плода. Роды вторые, срочные самопроизвольные на сроке гестации 39 недель. Отмечены олигогидроамнион, маловодие, абсолютно короткая пуповина (30 см). Оценка по шкале Апгар 4-5 баллов. Первичная реанимация в родовом зале: санация дыхательных путей, интубация трахеи, искусственная вентиляция легких
Рисунок 1.
Ребенок с несовершенным остеогенезом в период новорожденности
Fig. 1.
A child with osteogenesis imperfecta in the neonatal period
через интубационную трубку. В родзале введен сурфактант «BL». Масса при рождении 2960 г., длина 50 см, окружность головы 35 см, груди 32 см. Общее состояние ребенка при рождения тяжелое, обусловленное: дыхательной недостаточностью, аспирацией мекония, гемодинамическими и неврологическими нарушениями, общим отечным синдромом, в связи с чем мальчик переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии для новорожденных, где находился 14 дней. Там же диагностирована врожденная аномалия опорно-двигательного аппарата и заподозрен диагноз «Несовершенный остеогенез», была проведена проконсультация генетиком и ортопедом.
При осмотре генетиком описано диспропорциональное телосложение и особенности фенотипа: брахицефалия, выбухание черепа с боков, мягкие кости черепа с большими дефектами, экзофтальм, голубые склеры, эпикант, запавшая переносица, микрогения, низкорасположенные ушные раковины, резкое укорочение и множественные деформации конечностей за счёт переломов трубчатых и фаланговых костей, узкая грудная клетка (рис. 1). Выставлен предварительный диагноз: «Системное заболевание скелета, несовершенный остеогенез инфантильный (2-й тип), гипофосфатазия?». Родители ребенка проинформированы о необходимости ДНК-диагностики перечисленных заболеваний. Для дальнейшего обследования и лечения ребенок переведен в отделение раннего возраста БУ «Республиканская детская клиническая больница».
При обследовании в лабораторных данных выраженных изменений не выявлено. На рентгенограммах поперечные размеры грудной клетки уменьшены. Ребра остеопорозные, ширина их неравномерная, грудинные концы ребер, а также головки и их шейки утолщены и деформированы. Отмечалось небольшое вдавление и снижение высоты тел позвонков Th5-Th8 в центральных частях. Левая ключица деформирована в средней трети за счет костной мозоли. Кости верхних конечностей осте-
Рисунок 2.
Рентгенограмма костей черепа
Fig. 2.
Radiograph of the cranial bones
DIATR
96 ^tl ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Рисунок 3.
Обзорная рентгенограмма костей скелета Fig. 3.
Survey film of skeletal bones
опорозные, отмечалась их варусная деформация. Правая плечевая кость утолщена в средней трети диафиза за счет сросшегося перелома; структура кости изменена, корковый слой истончен в области проксимального метафиза. В средней трети левой плечевой кости — линейное просветление (линия перелома). Левая лучевая кость дугообразно искривлена. Правая бедренная кость дугообразно искривлена вверх и наружу, в средней трети патологический перелом. Метафизарная часть утолщенная. Левая бедренная кость имеет саблевидную деформацию, проксимальная ее часть смещена вверх (врожденный вывих бедра). Кости голеней тоже имеют саблевидную деформацию. Череп увеличен в размерах, асимметричен, слева в теменно-затылочной области определяется дополнительная неширокая, мягко-тканная тень, прилегающая к костям свода — тень кефалгематомы. Кости свода черепа истончены, на боковой рентгенограмме прослеживаются отдельными фрагментами в виде островков обызвествления. Левая теменная кость выбухает (состоит из отдельных фрагментов). Швы черепа почти не прослеживаются (рис. 2-3).
Исследована кровь ребенка в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» г. Москва, получено заключение: «Методом таргетного секвениро-вания проведен анализ 123 генов, ответственных за костную патологию. Выявлены изменения ну-клеотидной последовательности: 1. COL1A1: NM 000088:exon17:c.G1138C (p G380R) в гетерозиготном состоянии — ранее не описана в базе HGMD и dbSNP. В данном кодоне описаны 3 другие мутации (с. 1138G>T (p.G380C) № СМО70763: c1138G>A fc.G380S) №СМ145062; с. 1139 G>T (р. G380V) №СМО70731). Несовершенный остеогенез, АД тип наследования. Требуется подтверждение выявленной замены методом прямого автоматического сек-
Том 16, № 8. 2018
Рисунок 4.
Ангиоматоз мягкой мозговой оболочки головного мозга Fig. 4.
Angiomatosis of the pia mater
венирования. В связи с отказом родителей рекомендуемые дополнительные обследования не проведены.
После подтверждения диагноза ребенок был отдан на воспитание в Дом малютки, после признания его паллиативного состояния периодически был госпитализирован в отделение паллиативной терапии для детей с диагнозом «Эктодермальная дис-плазия: несовершенный остеогенез, осложненный множественными патологическими переломами». Состояние ребенка было стабильно тяжелым за счет множественных переломов, дыхательной и нарастающей нутритивной недостаточности.
В возрасте 5 месяцев из-за резкого ухудшения состояния (гипертермия, выраженное беспокойство, нарастание явлений дыхательной и сердечной недостаточности) ребенок госпитализирован в реанимационное отделение детской городской больницы, где, несмотря на проведение интенсивной терапии, через 4 часа зафиксирована смерть ребенка.
Патолого-анатомический диагноз.
Основное заболевание: «Врожденные аномалии и деформации костно-мышечной системы (остео-хондродисплазии) — несовершенный остеогенез, 2-й тип». Осложнения основного заболевания: «Вторичная внутренняя неоклюзионная гидроцефалия. Вторичное иммунодефицитное состояние: гипоплазия тимуса (масса тимуса 4,7 г); гипоплазия лимфоидных фолликулов селезенки; гипоплазия надпочечников с узелковой гиперплазией коры (масса двух надпочечников 3,0 г). Тромбоз левой легочной артерии и ее средних ветвей с окклюзией просвета более 50%. Фокальные ателектазы левого легкого. Мелкоочаговый внутриальвеолярный отек. Обсеменение легких бактериальной флорой (микробиологическое исследование). Гидропическая дегенерация кардиомиоцитов. Фрагментация и волнообразный ход кардиомиоцитов. Шоковые почки. Очаговый некроз эпителия проксимальных канальцев почек. Белковая дистрофия гепатоцитов. Рас-
пространенные стазы и слажди в сосудах микро-циркуляторного русла внутренних органов. Отек и набухание головного мозга с вклинением миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие».
Сопутствующее заболевание: малые аномалии развития сердца: открытое овальное окно (0,3 см); аномальные срединные диагональные единичные хорды левого и правого желудочков сердца. Гипоплазия лобных долей головного мозга. Гипоплазия мозолистого тела. Ангиоматоз мягкой мозговой оболочки головного мозга (рис. 4).
Таким образом, смерть ребенка с тяжелой врожденной патологией наступила в связи с тромбозом ветвей легочной артерии с развитием острой дыхательной и сердечной недостаточности на фоне вторичной гидроцефалии и иммунодефицитного состояния.
Представленный клинический случай имеет практический интерес из-за редкости описанного заболевания и проведения полного обследования ребенка, включая генетические методы, несмотря на небольшую продолжительность его жизни и отказ родителей от его воспитания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004; 363(9418):1377-1385. doi: 10.1016/S0140- 6736(04)16051-0.
2. Cheung MS, Glorieux FH: Osteogenesis imperfecta: update on presentation and management. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9: 153-160.
3. Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR, Nikkels PGJ, Cobben JM: Classification of osteogenesis imperfecta revisited. Eur J Med Genet 2010; 53: 1-5.
4. Glorieux FH: Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheum 2008; 22: 85-100.
5. Martin E, Shapiro JR. Osteogenesis imperfecta:epidemiology and pathophysiology. Curr Osteoporos Rep. 2007;5(3):91-97.
6. Thomas IH, DiMeglio LA. Advances in the classification and treatment of osteogenesis imperfecta. Curr Osteoporos Rep. 2016;14(1):1-9. doi: 10.1007/s11914-016-0299-y
7. Marini JC, Forlino A, Cabral WA, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat. 2007;28(3):209-221. doi: 10.1002/ humu.20429
8. Cho TJ, Lee KE, Lee SK. A single recurrent mutation in the 5'-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V. Am J Hum Genet. 2012;91(2):343-348. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.06.005
9. Semler O, Garbes L, Keupp K, et al. A mutation in the 5'-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomaldominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus. Am J Hum Genet. 2012;91(2):349-357. doi: 10.1016/j. ajhg.2012.06.011.
10. Bishop N: Characterising and treating osteogenesis imperfecta. Early Hum Dev 2010; 86: 743-746.
11. Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR, Nikkels PGJ, Cobben JM: Classification of osteogenesis imperfecta revisited. Eur J Med Genet 2010; 53: 1-5.
12. Michell C, Patel V, Amirfeyz R et al. Osteogenesis imperfecta. Curr Orthop 2007, 21:236-241.
13. Игнатович О.Н., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В., Яхяева Г.Т., Журкова Н.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Кротов И.А. Несовершенный остеогенез: особенности диагностики. Педиатрическая фармакология. 2018; 15 (3): 224-232. doi: 10.15690/ pf.v15i3.1902).
14. Marini JC, Forlino A, Cabral WA, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat. 2007;28(3):209-221. doi: 10.1002/humu.20429.
15. van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2012;20(1):11-19. doi: 10.1038/ejhg.2011.141.
16. Trejo P, Rauch F. Osteogenesis imperfecta in children and adolescents — new developments in diagnosis and treatment. Osteoporos Int. 2016;27(12):3427-3437. doi: 10.1007/s00198-016-3723-3.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
В КАТАЛОГЕ «ПРЕССА РОССИИ» АГЕНСТВА «КНИГА-СЕРВИС» 37140
PEDIATRICS
