CC BY
101
НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫ1Е ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
С.Г. Афанасьев, С.А. Тузиков
НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН
За последние 10-15 лет возможности хирургического лечения и анестезиологического обеспечения онкологических операций значительно расширились. Обширные вмешательства на печени с удалением до 5 сегментов, резекцией смежных органов при первичном раке и симультантные операции при метастатических опухолях перестали носить эксклюзивный характер и нашли свое применение в практической онкологии (Давыдов М.И., 2004; Патютко Ю.И., 2005). С появлением цитостатиков нового поколения и препаратов таргетной терапии удалось серьезно улучшить результаты лечения больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями, прежде всего это касается проблемы колоректального рака (Г арин А.М., Базин И.С., 2003; вИшеИш В., 2003).
Однако, несмотря на столь серьезный прорыв в развитии новых лечебных технологий, доля пациентов с опухолями печени, которым не показано или невозможно провести радикальное лечение, остается весьма значительной. С учетом клинических особенностей течения заболевания все нерезектабельные злокачественные новообразования печени можно разделить на 3 основные группы:
1) первичный рак печени;
2) метастазы колоректального рака в печень;
3) метастатическое поражение печени злокачественными опухолями других локализаций.
Отталкиваясь от представленной классификации, рассмотрим, какие возможности существуют у специалистов, занимающихся данной проблемой, в оказании паллиативной помощи этой категории больных.
Первичный рак печени (ПРП)
У большинства больных первичное поражение печени представлено гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), который встречается примерно в 80 % случаев. Ежегодно в мире от ГЦР умирает до 1 млн человек, соответственно, он занимает 3-е место среди онкологических заболеваний в структуре смертности. Оценивая показатели заболеваемости в различных странах, следует отметить, что для этой формы рака
характерно большое географическое разнообразие по частоте встречаемости (табл. 1) (Tang Z. et al., 1999; Parkin D.M. et al., 2001; Hedge U. et al., 2001).
Таблица 1 Заболеваемость ГЦР в различных странах
Страіа Число сяучаеЕ (іа 100 тыс. гасепения)
Мужчины Женщины
Швейцария 9,7 11,3
Испания Ь? 5,1
Вэссня 2^
Франция 1? 1,1
Китай 31,7 9,1
Сингаї^р 32,2 7,1
Южная Корея Щ8 3^
Япэння 11,9 2?
Мозамбик 112,9 3Q8
В ряде государств, в первую очередь к ним относятся развивающиеся страны, в основном представляющие африканский континент, Китай, Сингапур, Япония, некоторые государства Западной Европы, заболеваемость и смертность от ГЦР продолжают увеличиваться (Fong Y. et al., 2001), тогда как в США за 30 лет (1960-90 гг.) смертность от этой формы рака сократилась на 8 % у мужчин и на 45 % - у женщин. Причины этого явления не вполне ясны (Engstrom P.F. et al., 1997). В Российской Федерации за последние 10 лет доля ГЦР в структуре онкологической заболеваемости практически не изменилась, у мужчин она снизилась с 2,2 до 2 %, у женщин - с 1,7 до 1,4 % (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001).
Причины такой «пестрой» географической картины во многом связаны с этиологическими факторами. Известно значительное число канцерогенов, способных вызывать опухоли печени у экспериментальных животных. Напротив, у человека ГЦР выявляется достаточно редко, несмотря на то, что печень постоянно подвергается атаке многочисленных канцерогенов, всасываемых из пищеварительной труб-
ки, и должна быть особенно ранима. Однако дезин-токсикационные механизмы нормальной печени хорошо защищают собственную ткань. Главным алиментарным фактором, достоверно вызывающим ГЦР, являются афлатоксины (микотоксины, которые продуцируют грибы Asperillis flavis, Asperillis parasiticus). В тех странах Африки, где особенно высока загрязненность продуктов питания этими веществами - 200 нг/кг и более, заболеваемость раком печени является максимальной (Ахметели М.А., 1975; Peers F.S. et al., 1973).
Тем не менее в последние годы главенствующую роль в этиологии этого заболевания стали отдавать вирусным агентам. Было показано практически идеальное совпадение географических зон, эндемичных по гепатиту В и ГРЦ. Ряд авторов считают, что у вирусо-носителей риск возникновения печеночно-клеточного рака в 250 раз выше, чем в здоровой популяции. Профилактическая вакцинотерапия в ряде регионов привела к достоверному снижению ГЦР, обусловленного вирусом гепатита В (Sun Z.T. et al., 1991; Chang M.N. et al., 1997). Аналогичные данные получены и в отношении гепатита С, инфицированность которым выше в тех зонах, где редко встречается HBV, к сожалению, к этой форме заболевания вакцины пока не создано (Miyamura T. et al., 1991; Verbaan H. et al., 1992). Экспертами Международного агентства по изучению рака в Лионе оба вируса гепатита отнесены к канцерогенным факторам I класса.
Существует связь между развитием ГЦР и мак-ронодулярной формой цирроза печени, до 15-20 % больных с этой патологией в конечном итоге заболевают раком печени (Gamma C. et al., 2001). Среди других этиологических причин следует отметить применение стероидных анаболиков, алкоголизм, табакокурение (Austi H. et al., 1986; Fremond B. et al., 1987). Существует ряд наследственных заболеваний, при которых высок риск развития ГЦР - это наследственный тирозиноз, гемохроматоз, печеночная порфирия, врожденный цирроз печени и др. (Leohg A.S.Y., Liew C.T., 1991).
Основным методом лечения как ГЦР, так и холан-гиоцелярного рака печени, которой встречается гораздо реже - до 20 % от всех случаев ПРП, является оперативное вмешательство, однако радикальное хирургическое лечение удается осуществить не более чем у 10-25 % впервые выявленных. Основными причинами этого в первую очередь являются: бессимптомное течение заболевания и несвоевременное обращение за медицинской помощью, обширное внутри- и вне-печеночное распространение опухолевого процесса, поражение кавальной и/или портальной системы, не-
удовлетворительное функциональное состояние печени (более 75 % пациентов имеют фоновую хроническую патологию) и ряд других факторов.
В настоящее время достаточно четко определены критерии отбора больных ПРП для радикального хирургического вмешательства. Оперативное лечение нецелесообразно при сочетании 2 и более следующих патологических показателей (Venook A., 2002):
- объем поражения печени более 50%,
- наличие асцита,
- снижение уровня альбумина крови менее 3 г%,
- уровень билирубина более 3 г%,
- уровень АФП более 400 нг/дл.
Даже на современном этапе возможности специализированной помощи для оставшейся части больных существенно ограничены. Эффективность системной химиотерапии первичного печеночно-клеточного рака оставляет желать лучшего, непосредственный эффект большинства схем не превышает 30-40 % (табл. 2), медиана выживаемости - 8-12 мес. Низкую результативность лекарственной терапии большинство авторов объясняют высокой экспрессией гена лекарственной устойчивости в опухолях печени (Гарин А.М., 2003; Cubertafond P. et al., 1994).
Таблица 2 Непосредственная эффективность системной химиотерапии нерезектабельного ГЦР
Ах тары С нет китнотерапии Число боль- ных ЭффеКТИЕ-жсгь, "А
Al-Lirissi С1982) Довсорубиццн, 5-ФУ, мнтомтщн 40 13
FaLkstm С1984) Доисощубшдш, 5-ФУ, иътнп-ССНи 38 21
Raviy (1984) Докаорубициц бпео-т.шщш 60 16
Рай (1993) 5-ФУ, интерферон 28 18
Porta (1995) 5-ФУ, лейиоЕорин 25 28
Ji (1996) Цисплатн, интерферон 30 13
Bobbin Pallavicini (1997) Эпирубицт^ зишю-знд 36 39
Leung (1999) Циспплгиц 5-ФУ, доксорубицин, интерферон 50 26
Те надежды, которые на заре развития трансплантологии возлагались на операции в объеме гепатэкто-мии с последующей пересадкой печени, в значительной степени не оправдались. Основными показания-
ми для ортотопической трансплантации печени (ОТП) являются неонкологические заболевания. Достаточно отметить, что в США ежегодно производится 3-4 тыс. ОТП, из них не более 3 % по поводу злокачественных новообразований. В нашей стране общий опыт по пересадке печени ограничен несколькими десятками случаев (Готье С.В. и др., 2003; Чжао А.В. и др., 2003). Главными сдерживающими причинами в этом вопросе являются не медицинские проблемы, а несовершенство российского законодательства и крайняя дороговизна данного метода лечения.
Принципиально на ОТП отбираются больные, имеющие небольшую опухоль - солитарная опухоль размером не более 5 см или 2-4 узла с максимальным размером одного из них не более 3 см и без инвазии сосудов (Ма77аГегго V. е! а1., 1996), но с выраженной печеночной недостаточностью. При четком выполнении этих требований удается добиться относительно удовлетворительных отдаленных результатов (по данным сводных исследований): 1 -годичная выживаемость - 40-82 %, 3 -летняя - 16-71 %, 5 -летняя - 2645 % (Кііпішаїш в.В. е! а1., 1998; Кеше-пу N. е! а1., 2001). Для сравнения аналогичные результаты при резекции печени по поводу ГЦР выглядят следующим образом: 58-100 %, 28-88 %, 11-76 %, соответственно (Рооп И.Т. е! а1., 2001). Лучшие результаты получены после ОТП по поводу неопухолевых заболеваний, когда микрофокусы ГЦР обнаруживаются после гистологического исследования удаленного макропрепарата, в этой крайне немногочисленной когорте больных 5 лет переживают до 90 % реципиентов. В целом при большом резектабельном процессе и удовлетворительном функциональном состоянии органа показана резекция печени.
В последние годы стали получать развитие новые высокотехнологичные методы лечения, с помощью которых наконец-то удалось сдвинуть проблему паллиативной помощи больным с нерезектабельными опухолями печени с мертвой точки. В первую очередь, к вышеуказанным методикам лечения относятся:
- радиочастотная термодеструкция (аблация) опухоли (ИГА),
- криодеструкция (в нашем сообщении мы не будем рассматривать этот раздел, поскольку вопросы холодового воздействия на объемные образования печени в рамках семинара представлены в статье проф. Б.И. Альперовича с соавт.),
- микроволновая локальная гипертермичекая коагуляция,
- ультразвуковая фокусная деструкция опухоли,
- лазерная фокусная деструкция.
Радиочастотная термодеструкция опухолей печени. В основу методики положено нагревание опухоли до температуры 80-110оС переменным током (4 МГ ц) мощностью 50-90 Вт, что приводит к коагуляционному некрозу. Термодеструкция проводится путем введения в опухоль игольчатого электрода калибром 15-18 в (наружный диаметр иглы канюли -1,5—1,2 мм), длиной 15-25 см, внутри модуль содержит 10 крючковидных электродов, выдвигающихся в виде зонтика. Конструкция обеспечивает проведение РТА достаточно большой опухоли, при максимальном размере очага более 2,5 см, электрод вначале устанавливается в наиболее удаленной точке, на границе опухоль - здоровая ткань. После двухфазного термовоздействия, электрод перемещается на 2-2,5 см, и процедура повторяется. Оптимальное расположение электрода позволяет осуществить двухфазную РТА как в каждой точке опухоли, так и в прилежащей паренхиме печени на глубину до 1 см. Доступ для РТА может быть чрескожный, лапароскопический и лапаротомный, последний обычно сочетается с резекцией основного очага и РТА остающихся узлов, но не более 4 (Не11тап Р. е! а1., 2002). Во всех представленных вариантах выполнения РТА обязателен ультразвуковой контроль. В настоящее время достаточно четко определены показания и противопоказания для радиочастотной абляции опухолей печени, РТА проводится больным, не подлежащим хирургическому лечению по следующим причинам: отказ пациента, технически нерезектабельный процесс, множественное билобарное поражение, при условии, что:
- максимальный диаметр узлов не превышает 4 см,
- в печени имеется не более 5 очагов (кроме нейроэндокринного рака),
- у больного отсутствуют внепеченочные проявления опухолевого процесса,
- узлы расположены не ближе 2 см от воротной и/или печеночных вен.
Противопоказания для поведения РГА
- выраженная печеночно-клеточная недостаточность,
- некоррегируемая коагулопатия (уровень тромбоцитов менее 40х109/л, повышение протромбиново-го времени в 1,5 раза выше нормы и более),
- тяжелая астения,
- септические состояния.
В целом, радиотермодеструкция характеризуется удовлетворительной переносимостью, в литерату-
ре не описано летальных исходов, осложнения составляют не более 10-13 %, наиболее частыми из которык являются реактивные гидроторакс и асцит. В литературе с определенным оптимизмом оценивают возможно сти RFA в плане улучшения отдаленных результатов лечения больных с нерезектабельныш ПРП, в среднем медиана продолжительности жизни составляет 19 мес, сообщается о 3- и даже 5-летней вы1живае-мости данной категории пациентов. Так, в исследовании, проведенном I.S. Tait et al. (2002), 5 лет пережили 20 % больных, подвергшихся RFA. Локальные рецидивы в месте термоаблации возникают в 4 % случаев, в основном при исходных размерах очагов более 4 см. Больные погибают от прогрессирования заболевания в виде появление новых очагов вне зоны воздействия и/или внепеченочного метастазирования (Pearson A.S. et al., 1999; Bilchik A.J. et al., 2000; Ikeda M. et al., 2001).
Применение в клинической практике микроволновой и лазерной локальной деструкции опухолей печени пока ограничено ввиду небольшой зоны некроза очага-мишени - до 1 см (микроволновая) и 2 см (лазерная), соответственно, что требует повторного введения зондов. Кроме того, стоимость необходимого оборудования в 10 раз превышает стоимость аппаратуры и расходных материалов для RFA.
Еще одним перспективным направлением в паллиативном лечении больных нерезекгабельным ГРЦ являются рентгеноэндоваскулярные вмешательства, которые в зависимости от точки приложения методики можно разделить на 2 большие группы:
- внутриартериальные методы: эмболизация печеночной артерии, химиоэмболизация печеночной артерии, масляная химиоэмболизация печеночной артерии, артерио-портальная химиоэмболизация, хи-миоинфузия в печеночную артерию;
- интрапортальные методы: химиотерапия в воротную вену, химиоэмболизация системы воротной вены, эмболизация воротной вены.
Кроме того, к рентгеноэндоваскулярным методам относится и регионарная радиотерапия (радио-эмболизация). При этом значительно снижается лучевая нагрузка на нормальную паренхиму печени, локальный уровень радиации в 6 раз выше, чем в здоровой ткани. Внутриартериально вводят микросферы 90Y в дозе 50-150 Гр или 131I. При солитарных образованиях достижима 3-4-летняя выживаемость, медиана продолжительности жизни составляет 5-9 мес (Гранов ДА. и др., 2002; Arcement C.M. et al., 2000).
Рациональность интраартериальной терапии основана на том, что питание новообразований печени в основном (90-95 %) обеспечивает система печеночных артерий, тогда как нормальная паренхима печени на 70 % кровоснабжается из системы воротной вены. В этих условиях как регионарная химиотерапия, так и артериальная окклюзия вызывают значительное повреждение опухолевой ткани, при сравнительно небольшом агрессивном воздействии на окружающую паренхиму печени. Чем селективнее вводится катетер и, соответственно, действующий агент, тем мощнее противоопухолевый эффект и меньше страдает нормальная ткань органа.
Обычно в качестве артериальных эмболизатов используют рассасывающиеся материалы (аутогемосгустки, нарезанная гемостатическая губка - веНоат, Spongostan, Angiostat) и нерассасывающиеся (поли-винилалкоголь - 1уа1оп; металлические спирали, клеевые композиции - циакрилат; гидрогель, ферромагнитные составы, масляный реттеноконтрастный препарат - МРП и др.). В изолированном виде эмболизация печеночной артерии в настоящее время применяется редко, в основном для функциональной тренировки печени перед операцией, манипуляцию проводят за 2-5 нед до оперативного вмешательства (Гранов ДА., Таразов П.Г., 2002).
При нерезектабельном раке печени значительно чаще применяют химиоэмболизацию печеночной артерии, которая призвана вызвать ишемическое повреждение опухоли и обеспечить высокую локальную концентрацию противоопухолевого агента. В качестве последних используют доксорубицин, ми-томицин, цисплатин, комбинацию 5-фторурацил и калия фолинат с одним из рекомбинантных интерферонов альфа-2. При химиоэмболизации удается добиться медианы выживаемости, равной 7-8 мес, при 2-летней выживаемости - 20-31 % (Боровик В.В. и др., 1999; ОШИаГег К.Г е! а1., 1998).
Наиболее перспективной является методика масляной химиоэмболизации печеночной артерии, при которой применяют сверхжидкий МРП (Ыро1^1, Б1Ь1о^1) в сочетании с водным раствором цитостатика (доксорубицин, препараты платины, митомицин). Рекомендуется проведение нескольких курсов лечения, каждые 2-4 нед. При отсутствии клинико-лабораторных признаков цирроза печени удается добиться медианы продолжительности жизни 9-15 мес. У больных с солитарными образованиями диаметром до 5 см и исходным уровнем АФП менее 400 нг/мл 5-летняя выживаемость составляет 13 %. Тромбоз воротной вены
и цирроз печени значительно ухудшают эффективность представленной методики, при этом резко возрастает риск развития острой печеной недостаточности (Cheng Y. et al., 1999; Tanaka K. et al., 1999).
Для уменьшения сброса препаратов через арте-рио-портальные шунты разработана методика арте-рио-портальной химиоэмболизации, при которой используют большую дозу МРП (в среднем 17 мл) + цитостатики. При суперселективной химиоэмболизации соответствующей сегментарной артерии препараты ретроградно попадают в сосуды портальной системы, вызывая комбинированную окклюзию и некроз не только опухолевой, но и окружающей паренхимы печени. При оценке непосредственного эффекта отмечается выраженный локальный ответ.
Внутривенные (интрапортальные) методики в основном используются как вспомогательные или для проведения регионарной химиотерапии при нерезек-табельных новообразованиях. Основное показание -предоперационная эмболизация одной из основных ветвей воротной вены, приводящая к гипертрофии непораженной (остающейся) доли печени, что уменьшает риск развития печеночной недостаточности в раннем послеоперационном периоде при обширных резекциях органа (Назаренко H.A. и др., 2GG1; Miyagawa S., Kawsaki S., 2GG1).
В клинической практике используется и локальное чрескожное введение в нepeзeктaбeльныe опу-xoли пєчєни различный xимичecкиx агентов, чaщe всєго абсолютного этилового спирта (PIE) или З0 % раствора уксусной кислоты. Нєсмотря на свою He-высокую эффeктивнocть методика зaвoeвaлa широкую популярность срєди практически вpaчeй ввиду о6щєдоступности, простоты выполнения и дешевизны. Аблация этанолом основана на алкогольном по-врєждєнии мелкт apтepий, что oбycлoвливaeт ишемию и коагуляционный некроз oпyxoлeвыx очагов. Ввєдєниє З0 % р-ра СНЗСООН вызывaeт дeнaтypaцию мeжклeтoчныx пєрєгородок и капсулы, по cpaвнeнию с абсолютным этанолом кислота oблaдaeт 6олєє гомогенным pacпpeдeлeниeм в oпyxoлeвoй ткани. Haибoлee подаодящими для этиx мєтодик клиничєскими ситуациями являются oпyxoлeвыe очаги, но нє 6олєє З, диаметром, нє пpeвышaющим З см. Oбъeм вел имого спирта рассчитывается по формуле V = 4/З (г +0,З)^ где r - радиус onyxofln Используется З-10 мл этанола на одно введение, однократная доза уксусной кислоты составляет В mol/л, но не более 20 мл на одно введение. Процедуры проводятся дважды в неделю, рекомендуется от З до 1З введений. Лечение обычно xo-
рошо переносится больными, из непосредственных осложнений описаны резорбтивная лихорадка, тран-зиторные нарушения функции печени (Гершанович М.Л., 2002; Hasegawa 8. е! а1., 1999; 8ИаИ I е! а1., 2002). Отдаленные результаты:
- полный некроз узлов возникает в 67 - 80 % случаев,
- локальный рецидив - 15-3 8 %,
- 3-летняя выживаемость - от 31 % (при множественных) до 63 % (при солитарных новообразованиях).
Метастазы колоректального рака в печень
Резекция печени и последующее специальное лекарственное лечение показаны не более чем 10 % пациентов с метастазами колоректального рака (КРР) в печень (Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., 2003). Отбор больных для оперативного лечения может проводиться на основании критериев в соответствии с классификацией метастатического поражения печени, предложенной Ь. веппап е! а1. (1982, 1984). Все больные делятся на 4 группы по следующим признакам:
- Н (объем опухоли): Н1 - менее 25 % печени, Н2 -25-50 %, Н3 - более 50% печени;
- 8 - одиночный узел, т - множественные узлы, Ь - билобарное поражение, 1 - инфильтрация соседних органов и тканей, I" - нарушение функции печени. А - небольшое внепеченочное распространение. В - значительное внепеченочное распространение.
В зависимости от стадии процесса прогнозируется эффективность хирургического лечения и исход заболевания:
- I стадия - Н1 8 (5-летняя выживаемость после резекции печени - 20-42 %);
- II стадия - Н2 8, Н1 т, Ь (средняя продолжительность жизни после резекции печени - 10-14 мес, рецидив у большинства больных);
- III стадия - Н2 т, Ь, или Н3 8, т, Ь, 1 (рецидив у 100 % больных);
- IV стадия - III стадия + А или В (неоперабельный процесс).
Таким образом, показания для циторедуктивных и аблативных методов лечения при метастазах КРР выглядят следующим образом:
- солитарные или единичные (2-3) метастатические очаги у больных с высоким риском оперативного вмешательства;
- очаги размером до 5 см в оставшейся после резекции части печени.
В целом принципы и методики паллиативного лечения аналогичны тем, что описаны в разделе, посвященном первичному раку печени. Следует только отметить, что у данной категории больных эффективность рентгеноэндоваскулярных вмешательств ниже, чем при ПРП, ввиду низкой ваксуляризации метастатических очагов. Широко применяется системная химиотерапия для лечения нерезектабельно-го метастатического КРР, базовыми препаратами для различных комбинаций являются: 5-фторурацил + лейковорин, UFT (тегафур + урацил), капецитабин (кселода), ралтитрексел (томудекс), иринотекан (кам-пто), препараты платины, в первую очередь оксалип-латин (элоксатин). На современном этапе при проведении цитостатической терапии удается добиться медианы продожительности жизни - 24 мес (Г арин А.М., 2005). На стадии клинического эксперимента находятся разработки по применению препаратов таргетной терапии (трастузумаб, иреса, целекоксиб и др.) и аутологичных вакцин (Тюляндин С.А., 2001; Моисеен-ко В.М. и др., 2005; Harris J.E. et al., 2000).
Метастазы в печень неколоректального рака
Определяя критерии для выбора метода лечения, всех больных с метастазами неколоректального рака можно разделить на три группы:
- хирургическое лечение (резекция печени в том или ином объеме) в принципе показано при солитар-ных и единичных метастазах рака почки, надпочечников, желудка, нейроэндокринных опухолей;
- резекция печени показана в качестве компонента комбинированного лечения при метастазах рака яичников, яичка, молочной железы;
- оперативное лечение не показано при метастазах рака поджелудочной железы, большого дуоденального соска, легкого, меланомы кожи.
При нерезектабельных опухолях подходы к паллиативному лечению существенно не отличаются от рассмотренных выше. Выбор схем химиотерапии производится в соответствии со спектром чувствительности опухолевых клеток.
