CC BY
73
№ 10 (150) декабрь, 2016
PfMfDUUM
привслжье
[ Консилиум ]
♦ ПЕДИАТРИЯ
Н.Б. МЕРЗЛОВА, В.В. ШАДРИНА, ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика ЕА Вагнера»
Нерешенные проблемы диагностики муковисцидоза в педиатрии
Муковисцидоз - наследственное заболевание, причиной которого являются мутации в гене CFTR (Cystic fibrosis transmembrane regulator - муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости). В результате, у больных муковисцидозом секреты экзокринных желез имеют повышенную вязкость, что определяет патогенез заболевания. При этом страдают жизненно важные органы и системы, вызывая тяжелые осложнения, снижающие качество и продолжительность жизни.
Частота встречаемости муковис- Если ранее продолжительность жизни цидоза варьирует в различных больных муковисцидозом была не более 5
регионах России, в среднем составляет 1:10000 новорожденных. В различных странах частота встречаемости муковисцидоза от 1:1800 в Ирландии до 1:100000-350000 новорожденных в Японии. В Пермском крае частота встречаемости муковисцидоза, по данным скрининга, 1:12713 новорожденных.
В России с 2011 года ведется регистр пациентов муковисцидозом. Регистр был создан для обобщения клинико-эпидемиологической ситуации муко-висцидоза в стране и оценки качества оказания медицинской помощи пациентам. По данным Федерального регистра, в 2014 году насчитывался 2131 пациент с муковисцидозом из 74 регионов-субъектов Российской Федерации. Из всех зарегистрированных пациентов России в Москве наблюдались 334 больных и Московской области - 171 пациент, в Пермском крае - 71 больной. Так, большинство пациентов муковисцидозом наблюдались в региональных центрах.
лет, то в настоящее время уже растет количество взрослых пациентов. В Пермском крае в 2015 году наблюдалось 74 пациента, из них 41 в возрасте до 18 лет и 33 -старше 18 лет.
Увеличение продолжительности жизни пациентов в последние годы достигнуто благодаря ранней диагностике заболевания и отработанной тактике наблюдения детей, выявленных при скрининге на муковисцидоз.
Продолжительность и качество жизни больных муковисцидозом увеличилось и благодаря современным методам диагностики, лечения, диспансерного наблюдения и профилактике осложнений заболевания (рис. 1). В настоящее время больные наблюдаются в региональных специализированных центрах, где осуществляется комплексное обследование и своевременная коррекция лечения.
В некоторых странах скрининг новорожденных на муковисцидоз проводится с 70-х годов, в России - с 2006 года внедрен неонатальный скрининг на муковис-цидоз - исследование крови на иммуно-
проф. Н.Б. Мерзлова
реактивный трипсиноген (ИРТ), благодаря чему стала возможной диагностика муковисцидоза с периода новорожденно-сти, что позволило своевременно начать лечение пациентов. В Пермском крае с внедрением скрининга также отмечена преимущественно ранняя диагностика заболевания (рис. 2).
Так, в Пермском крае при проведении скрининга за 10 лет выявлено 28 детей, диагноз муковисцидоз им был установлен в возрасте до 2 месяцев жизни (таблица 1).
Метод определения иммуно-реак-тивного трипсиногена имеет высокую чувствительность и специфичность. По данным Регистра, в 2014 году впервые было выявлено 123 пациента. Из них благодаря проведению скрининга выявлено 92 больных (74,8% всех случаев). Однако существу-
H PEMtOUUM
_привслжье
№ 10 (150) декабрь, 2016
КОНСИЛИУМ. ПЕДИАТРИЯ
ют данные о ложноотрицательных случаях. По данным Регистра 2014 года, отмечены случаи ложноотрицательных результатов скрининга новорожденных на муковисци-доз в Московской, Ярославской, Тульской, Самарской, Омской, Нижегородской, Ленинградской и Брянской областях, в Алтайском крае, республиках Чувашии и Татарстан. В 2016 году в Пермском крае
выявлена больная муковисцидозом, имевшая нормальные показатели иммуно-реактивного трипсиногена в периоде ново-рожденности, с одной «мягкой» мутацией в генотипе. Ложноотрицательные результаты ИРТ как правило, обусловлено наличием мягких мутаций, без выраженного поражения поджелудочной железы, вследствие чего нет повышения ИРТ в крови. Это сни-
жает чувствительность метода для «мягких» генотипов.
Потовый тест остается «золотым стандартом»» диагностики муковисцидоза. Показатели теста отражают функцию хлорных каналов. В настоящее время в большинстве центров в России потовый тест проводится методом проводимости на аппарате «Нанодакт». Благодаря внедрению аппаратного метода потового теста появилась возможность обследовать новорожденных и маловесных детей. Однако, некоторые дети и взрослые имеют сомнительные результаты потовых тестов, они входят в группу риска по муковисцидозу и могут иметь «мягкие генотипы» или являться носителями одной мутации в гене CFTR.
Ген CFTR в настоящее время достаточно хорошо изучен. В гене CFTR выявлено более 1900 мутаций. В связи с появлением лекарственных препаратов, способных влиять непосредственно на проводимость хлорных каналов, роль генетических методов определения мутаций в гене CFTR резко возросла. В последние годы активно внедряется методика скрининга ИРТ/ДНК, причем, с активным поиском мутаций в гене CFTR, благодаря чему удается обнаружить множество ранее неизвестных мутаций в гене CFTR (Hughes E.E., Stevens C..F, Saavedra-Matiz CA et all., 2016).
Предложены различные панели для диагностики муковисцидоза в России, которые включают до 50 мутаций, наиболее часто встречающихся мутаций в популяции. Самой распространенной мутацией в гене CFTR во всех регионах остается F508 del, кроме Республики Чувашия, где самой частой мутацией явилась Е92К. Исследование практически в каждом регионе среди генетически обследованных пациентов остаются больные с неиденти-фицированными мутациями - до 46% аллелей в Удмуртской республике и 49% аллелей в Пермском крае. Регионы граничат между собой. В обоих регионах проживают представители более 100 различных национальностей, что еще больше затрудняет ДНК-диагностику заболевания. Существуют региональные популяции, имеющие свои генетические особенности, что затрудняет обнаружение мутаций в гене CFTR при проведении обследования на стандартных панелях. Кроме того, в России исследова-
[КОНСИЛИУМ. ПЕДИАТРИЯ]
№ 10 (150) декабрь, 2016
ние мутаций в гене CFTR проводится лишь в некоторых лабораториях. Существуют технические сложности с транспортировкой образцов крови из некоторых региональных центров в лаборатории ДНК-диагностики.
По данным регистра больных муковисцидозом в Российской Федерации 2014 года, наблюдаются больные муковисцидозом, имеющие 121 различную мутацию. У больных Пермского края были определены различные мутации в гене CFTR (табл. 2).
В настоящее время внедрен метод секвенирования всей кодирующей области гена CFTR, при помощи которого появилась возможность выявлять до 98% мутаций в гене CFTR. Однако метод имеет высокую стоимость и недоступен для большинства семей, где имеются больные муковисцидозом.
Кроме того, даже при обнаружении редких мутаций возможны сложности с их интерпретацией в связи с отсутствием в базах CFTR1 и CFTR2.
В сложных диагностических случаях в некоторых странах проводится определение разности назальных или ректальных потенциалов, позволяющих определять функцию хлорных каналов.
Внедрены современные комплексные методы лечения. Микрокапсулированные ферменты поджелудочной железы позволяют значительно улучшить нутритивный статус больных. В лечении больных применяется дорназа альфа, безопасность которой доказана и у больных раннего возраста. Внутривенные и ингаляционные антибактериальные препараты способствуют предупреждению и своевременному купированию обострения инфекционного процесса в легких. В тяжелых случаях применяется трансплантация легких и печени.
Таким образом, несмотря на значительные успехи в диагностике заболевания, выявление мягких генотипов муковисцидоза затруднено, что требует дальнейшего изучения и совершенствования методов лабораторной диагностики заболевания.
р п fMEOLIUM ривслжье
Сиалор
Антибактериальные свойства Д Удобная форма выпуска Срок хранения 2 года*
т&мышлении еиде
www.siaior.ru
ргкгммл. Гигмничеода срсдс reo. Не является лечре гв<?м
Bionorica
RENEWAL
ТАБЛИЦА 1 Частота встречаемости MB в Пермском крае по данным скрининга на MB
Год наблюдения Количество детей, родившихся живыми Количество больных МВ, родившихся в данном году Частота МВ по данным скрининга
2006 30266 1 1:30266
2007 32898 1 1:32898
2008 35519 4 1:8880
2009 36139 2 1:18069
2010 37432 2 1:18716
2011 36096 4 1:9024
2012 32597 3 1:10865
2013 38110 4 1:9527
2014 38954 3 1:12985
2015 37969 4 1:9492
Всего 355980 28 1:12713
ТАБЛИЦА 2 Аллельная частота мутаций в гене СЩ, обнаруженных у пациентов МВ в Пермском крае, п=73
мутация Частота, %
[deltalF508 33,3
CFTRdele2, 3 4,8
N1303K 3,5
2143delT 3,5
3272- 16T- >A 2,8
L138ins 2,1
3849+ 10kbC- >T 0,7
3849G->A 0,7
2789+ 5G>A 0,7
621+ 1G- >T 0,7
3944delGT 0,7
S1196X 0,7
E92K 0,7
c.580G>A 0,7
Unknown 44,4
Всего аллелей 100
0 Ускоряет выведение трудноотделяемой мокроты 0 Оказывает противовоспалительное действие 0 Обладает противовирусной активностью
§
www.bionorica.ru ^
' Бронхипрет* сироп - для взрослых и детей от 3-х месяцев; Бронхипрет* ТП таблетки - для взрослых и детей старше 12 лет.
