CC BY
137УДК 618.3-06
НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Манухин И. Б., Крапошина Т. П., Манухина Е. И., Керимова С. П., Испас А. А.
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Минздрава России, 127473, ул. Делегатская, 20, Москва, Россия; Для корреспонденции: Керимова Саида Пирбалаевна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, е-mail: [email protected]
For correspondence: Saida P. Kerimova, Post-graduate Student of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Manukhin I. B., https://orcid.org/0000-0001-9333-8024 Kraposhina T. P., https://orcid.org/0000-0001-8839-1138 Manukhina Е. I., https://orcid.org/0000-0003-2576-4368 Kerimova S. P., https://orcid.org/0000-0003-3546-6866 Ispas A. A., https://orcid.org/0000-0001-8635-7294
РЕЗЮМЕ
В статье проведен обзор современной литературы по проблеме неразвивающейся беременности. Выделены ведущие факторы, приводящие к развитию неразвивающейся беременности. Отмечена роль микробных, вирусно-бактериальных, генетических факторов и иммунной системы в формировании неразвивающейся беременности. Выделены критерии эффективности прегравидарной подготовки после неразвивающейся беременности и описаны принципы пролонгирования беременности при повторном ее планировании.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность; факторы риска; иммунная система; эндокринная система.
UNDEVELOPED PREGNANCY: ETIOPATHOGENESIS, DIAGNOSTICS, TREATMENT
Manukhin I. B., Kraposhina T. P., Manukhina Е. I., Kerimova S. P., Ispas A. A.
A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
SUMMARY
The article reviews modern literature on the problem of undeveloped pregnancy. The main factors leading to the development of an undeveloped pregnancy are identified. The role of microbial, viral-bacterial, genetic factors and the immune system in the formation of an undeveloped pregnancy was noted. Criteria for the effectiveness of pre-gravid training after an undeveloped pregnancy are singled out and principles of prolonging pregnancy are described in the case of its repeated planning.
Key words: undeveloped pregnancy; risk factors; immune system; endocrine system.
Неразвивающаяся беременность представляет собой особую форму невынашивания беременности, при которой происходит гибель эмбриона (плода) на ранних сроках гестации с длительной задержкой его в полости матки [1].
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (1995) в рубрике «Беременность с абортивным исходом» выделены отдельные формы патологии беременности на ранних сроках. В этой классификации погибшее плодное яйцо - анэм-бриония - это пустой зародышевый мешок, возникший в результате аплазии или ранней резорбции эмбриобласта. Синонимами этих терминов являются понятия «несостоявшийся выкидыш», «неразвивающаяся» или «замершая» беременность [2].
Имеется множество причин неразвивающейся беременности, и нередко они комплексны. Следует отметить, что чаще всего сложно установить кон-
кретный фактор, который мог привести к неразвивающейся беременности, так как этому мешает мацерация тканей в результате гибели плода, что значительно затрудняет их генетическое и морфологическое исследование [3].
По данным многих исследований выяснено, что инфекционный фактор играет основную роль в патогенезе неразвивающейся беременности. Он способствует развитию воспалительного процесса в полости матки, нарушению гомеостаза в грави-дарном эндометрии, запуская иммунологический механизм гибели плодного яйца [4].
Часто к неразвивающейся беременности приводят инфекции, передающиеся половым путём: вирусные, паразитарные, микоплазменные, хлами-дийные, бактериальные, спирохетозные и другие. В настоящее время особенностью возбудителей генитальных инфекций считаются частые их ассоциации. Микоплазмы, хламидии и грибы рода
Candida превалируют среди микробных агентов [5].
Даже при отсутствии прямого специфического воздействия на плод персистенция микроорганизмов в эндометрии, ведущая к морфофункцио-нальным нарушениям репродуктивной системы с формированием хронического эндометрита, ведет к отклонениям в развитии эмбриона. У 67,7 % женщин генезом невынашивания беременности инфекционного характера при микробиологических и морфологических исследованиях эндометрия выявлено наличие хронического эндометрита и персистенции условно-патогенных бактерий [4; 5].
Показано, что у пациенток с данной патологией условно-патогенные микроорганизмы обнаружены в 20 % случаев, а вирусно-бактериальные ассоциации - в 70 % [6]. У женщин, имеющих хронические воспалительные процессы, наиболее часто обнаруживается стафилококк - у 15 %; стафилококк в ассоциации с кишечной палочкой - у 11,7 %; энтерококки - у 7,2 %; уреаплазмы обнаруживают у 6,6 %; микоплазмы - в 6,1 % случаев; вирус простого герпеса - у 20,5 %; хламидии - у 15 %; гарднерел-лы - в 12,5 % случаев. Результатом невозможности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма (системы комплемента, фагоцитоза) полноценно ликвидировать инфекционный агент вместе с тем, чтобы ограничить его распространение, активируя Т-лимфоциты (Т-хелперы, естественные киллеры) и макрофаги, является бактериально-вирусная контаминация эндометрия. По данным исследований, частота женщин с привычным невынашиванием беременности, имеющих инфекцию, вызванную вирусами группы герпеса, колеблется от 55 % до 85 % [1].
Полученные данные объясняются тем, что идеальной средой для пролиферации бактерий и вирусов являются эмбриональные клетки, деци-дуальная ткань эндометрия с их высоким уровнем метаболизма, следствием чего и является нарушение дифференцировки зародышевых листков, эм-бриопатии и остановка развития плода [4].
Предполагают, что хронический эндометрит является неадекватным иммунным ответом на присутствие эндогенных бактерий, что запускает аутоиммунное (асептическое) воспаление, которое подпитывается персистенцией вполне легитимных микробов. Некоторые авторы считают, что взаимодействие иммунной системы с симбионтами -это особая форма иммунного ответа, отдельно от противоинфекционной защиты [7; 8].
При изучении молекулярных и иммунных механизмов хронизации воспаления в начале XXI века была выявлена инфламмасома, которая участвует как в нормальной, так и в патологической воспалительной реакции. Инфламмасомы пред-
ставляют собой особые мультибелковые комплексы, которые поддерживают заболевание и способствуют закреплению воспалительного ответа на долгие годы, то есть хронизации процесса. Было выяснено, что любой воспалительной реакции предшествует сборка в дендроцитах инфламма-сом, которые запускают провоспалительный ответ. Сборка инфламмасом протекает в довольно короткие сроки и после результативного воспалительного ответа также быстро происходит демонтаж собранных комплексов. Выдвинуто предположение о том, что столь сверхбыстрая ликвидация инфлам-масом позволяет избежать неадекватно сильного иммунного ответа [9; 10].
В случаях, когда прерывание беременности произошло до 6-7 недель гестации, генетические аномалии обнаруживаются у 82 % абортусов. В результате хромосомных аномалий происходит 50 % выкидышей. Ввиду этих данных во многих странах Евросоюза отказываются от сохраняющей терапии до 11-12 недель.
Различают генные (точечные) мутации, когда изменения происходят на молекулярном уровне, и аберрации хромосом: делеции, дупликации, транс-фокации, инверсии. Ген - структурная и функциональная единица, несущая наследственную информацию. Гены определяют наследственные признаки организмов, передающиеся от родителей потомству [11].
Нарушение функционирования системы антикоагулянтов (вытеснение аннексина-5 с поверхности клеточной мембраны эндотелия и синцитио-трофобласта, повреждение в системе протеина-С, нарушение образования тканевого плазминогена, снижение активности антитромбина, повреждение мембран эндотелия и индукции синтеза тканевого фактора, подавление продуцирования простаци-клина эндотелием, изменение функционального состояния тромбоцитов) провоцирует тромбофи-лическое влияние антифосфолипидных антител [12; 13].
Антитела к в-субъединице хорионического гонадотропина человека ф-ХГЧ) являются одним из вариантом аутоиммунных взаимодействий матери и плода. При аутосенсибилизациии к в-ХГЧ основное повреждение обнаружено на ворсинах синцитиотрофобласта, вследствие чего развиваются дистрофические и некротические изменения децидуальной ткани, снижаются инвазивные свойства цитотрофобласта, нарушается гестационная перестройка спиральных артерий [1].
Сидельникова В. М. и соавт. (2010) указывают на роль аутоантител к прогестерону, высокий уровень которых определяет недостаточность лютеи-новой фазы, уровень прогестерона равен нижней границе нормы, имеется картина «тонкого» эндо-
метрия в сроки «окна имплантации», часто развивается первичная плацентарная недостаточность.
Также выделяют такие аутоантитела как анти-спермальные, антитела против нуклеиновых кислот, антитела против собственных лимфоцитов, которые отягощают и даже прерывают беременность на ранних сроках [14; 15].
Наличие у супругов одинаковых аллелей генов ИЬЛ является одной из иммуногенетических причин неразвивающейся беременности [16].
Иммунный ответ матери на трофобласт при недостаточности рецепторного аппарата эндометрия и дефиците прогестерона заключается в сдвиге в сторону активных киллеров (СД56+), продуцирующих провоспалительные цитокины (^1): 1Ь1, 1Ь6, Т№а, №N7, которые, в свою очередь, активируют протромбокиназу, вследствие чего происходит ограничение инвазии трофобласта, тромбозы, инфаркты и, как итог, выкидыш [13; 15; 17].
Выявлено, что противовоспалительные ^2 цитокины способствуют благоприятному течению беременности, тогда как провоспалительные цитокины (1Ь1, 1Ь2, №N7, Т№2) способствуют ее прерыванию. Критериями неблагоприятного прогнозирования беременности на ранних сроках (6-12 недель) являются нарушения в структуре взаимодействия системы гемостаза и иммунной системы (сочетание дисбаланса ^1/^2 цитоки-нов и признаков гиперкоагуляции) [18].
Нарастающая редукция эмбриохориального кровообращения в сочетании с инволюционными изменениями ворсин хориона; накопление фибри-ноида в межворсинчатом пространстве: прекращение маточно-плацентарного кровообращения в сочетании с инволюционными изменениями де-цидуальной ткани; перифокальная лейкоцитарно-фибринозная экссудативная реакция эндометрия - это те патологические процессы, которые характерны для морфологической картины неразвивающейся беременности [19].
Несомненно, что персистирующая внутри-маточная урогенитальная инфекция есть мощный фактор, который запускает цепочку активации цитокинов (ТОТа, 1Ь2, №N7, 1Ь12, 1Ь15) и естественных цитотоксических клеток (ЕК), которые, в свою очередь, в условиях воспаления действуют повреждающе на уровне эндотелия хориона. На ранних сроках беременность протекает на фоне вялотекущего хорионита в результате того, что персистирующий инфек-ционно-воспалительный процесс в эндометрии способствует нарушению процесса формирования хориона (первой волны инвазии цитотрофо-бласта), вследствие чего происходит нарушение процессов дифференцирования и инвазии тро-фобласта, микротромбы образуются в сосудах
децидуальной ткани, и, как итог, происходит гибель эмбриона [15; 20].
Зачастую такие клинические признаки неразвивающейся беременности, как боли внизу живота, кровянистые выделения из половых путей, несоответствие размеров матки предполагаемому сроку гестации, проявляются только через 2-6 недель после прекращения ее развития. Ранняя диагностика неразвивающейся беременности имеет немаловажное значение: сокращаются сроки обследования беременной, уменьшаются риски возникновения осложнений, которые связаны с длительным пребыванием погибшего плодного яйца в полости матки [16; 21].
Стертая картина признаков нарушения беременности определяется при неразвивающейся беременности на фоне стабилизации размеров матки и их несоответствия сроку гравидации. Отмечаются боли внизу живота, скудные кровяные выделения из половых путей, субъективное ощущение беременности пациенткой постепенно исчезает, на предельно низком уровне находится хориониче-ский гонадотропин [1].
Более информативным методом диагностики неразвивающейся беременности считается ультразвуковое исследование [22]. Благодаря данному методу установление диагноза неразвивающейся беременности возможно задолго до появления жалоб. В таких случаях выявляется отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 недель гестации или отсутствие сердцебиения плода. Различают анэмбрионию двух типов: при первом типе зародыш не визуализируется, средний диаметр плодного яйца не превышает 2,5 см, наблюдается несоответствие размеров матки и плодного яйца сроку гестации и нет их нарастания при динамическом наблюдении. При втором типе отмечается нормальный рост плодного яйца, в котором полностью отсутствуют эмбрион, либо заметны его «остатки» в виде «позвоночного сгиба». В данном случае с 8-й недели не удаётся чётко выявить закладку ворсинчатого хориона.
Визуализировать погибший плод не удаётся на раннем сроке беременности и при длительном пребывании его в матке. Размеры матки не соответствуют сроку беременности, имеются признаки деформации плодного яйца: нечёткость контуров, множественные перетяжки, отдельные разрозненные эхоструктуры. Также различают такие признаки гибели эмбриона, как повреждение костей черепа со смещением костных фрагментов и выраженное маловодие.
При гибели эмбриона визуализируется два варианта эхокартины [22]. При первом варианте в амниотической полости плодного яйца определяются два пристеночно расположенных линейных
или диковинных включения, на 4-7 мм дающих в прочите амниона. В результате быстро наступающих дегенеративно-дистрофических изменений, которые приводят к уплощению и линейной деформации, визуализируется такого рода отличие эмбриональных структур от нормальных аналогов. При втором варианте эхокартины мы увидим анатомически нормальный эмбрион, но без сердцебиения, и желточный мешок. Необходимо уметь различать эхографическую картину неразвивающейся беременности с преходящей брадикардией или синкопальным отсутствием сердцебиения у эмбриона. Наблюдение следует проводить в течение нескольких минут. Также неразвивающуюся беременность диагностируют: в случаях, когда эмбриона и сердцебиения нет как при первом ультразвуковом исследовании, так и при повторном через 3-7 суток; в тех случаях, когда визуализируется сохраняющееся пустое плодное яйцо размером 12 мм и более или плодное яйцо с желточным мешком; тогда, когда мы имеем пустое плодное яйцо размером менее 12 мм или плодное яйцо с желточным мешком и те же результаты через 14 дней. Необходимо отметить, что отсутствие сердцебиений плода является не единственным и не обязательным признаком неразвивающейся беременности, так как при малом сроке беременности сердцебиений плода ещё не наблюдают. Немаловажное значение имеют данные при диагностике неразвивающейся беременности, которые можно получить при проведении ультразвуковой плацентографии. С ее помощью можно определить расположение и размеры плаценты, преждевременную ее отслойку некоторых участков и ряд морфологических изменений (кисты, инфаркты, некрозы, кальциноз и другие). При неразвивающейся беременности плацента может иметь выраженное дольчатое строение вследствие кальциноза наружной поверхности материнской части. Для ранней диагностики неразвивающейся беременности проводят ультразвуковое исследование (УЗИ) в сочетании с определением уровня в-ХГЧ. Следует отметить, что трансвагинальное УЗИ информативно с 5-й недели акушерского срока беременности. Также с помощью вагинального датчика можно исключить внематочную беременность, визуализировать остатки плодного яйца, гематометру и так далее. Важным и надёжным дифференциально-диагностическим признаком, который помогает отличить истинное плодное яйцо от «ложного» при внематочной беременности, является то, что при трансвагинальном УЗИ желточный мешок удаётся обнаружить раньше, чем эмбрион. Критерии желточного мешка, которые оцениваются - это форма, которая в норме должна быть кру-
глой, внутренний диаметр (в норме 4-6 мм) и эхогенность (в норме гиперэхогенные контуры, гипоэхогенный центр) [23].
Длительное нахождение погибшего эмбриона в полости матки недопустимо, так как это угроза не только здоровью, но и жизни женщины. После скрупулезного обследования и подготовки женщины - проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития возможных осложнений - необходимо сразу приступать к прерыванию неразвивающейся беременности [4].
Применение метода медикаментозного прерывания беременности в России официально зарегистрировано только до 6 недель гестации, тогда как за рубежом эти сроки расширены до 12 недель [24].
В первом триместре беременности используются такие методы, как подготовка шейки матки с помощью простагландинов или гидрофильных расширителей и вакуумная аспирация, расширение шейки матки и вакуумная аспирация, использование антипрогестагенов в сочетании с проста-гландинами.
Во II триместре беременности рекомендуются следующие методы: расширение шейки матки и опорожнение полости матки с предшествующей подготовкой шейки матки, медикаментозный аборт при помощи внутри- и экстраамниотиче-ского введения простагландинов или гипертонических агентов, применение антипрогестагена в сочетании с простагландином, изолированное использование простагландинов.
Для того, чтобы убедиться в полной эвакуации продуктов зачатия из полости матки, сразу после завершения аборта необходимо проводить ультразвуковое исследование. После опорожнения полости матки необходимо проводить комплексную противовоспалительную терапию, не исключая специфическую антибактериальную, общеукрепляющую и иммунокорригирующую терапию, в независимости от используемого метода прерывания неразвивающейся беременности.
Все случаи неразвивающейся беременности без исключения заслуживают тщательного обследования в отношении генетической, эндокринной, иммунной и инфекционной патологии [14; 25; 26]. В последующем периоде необходима реабилитация этих пациенток. Разработан алгоритм дальнейшего ведения пациенток, который включает [3; 11; 16; 22; 25-28]: выявление наиболее вероятных факторов гибели эмбриона (плода), проведение прегравидар-ной подготовки, которая направлена на ослабление действия выявленных факторов или их устранение вне и во время беременности: необходимо проводить обследование на урогенитальную инфекцию пациенток, которые планируют беременность, а
также женщин на ранних сроках гестации; проводить лечебно-профилактические мероприятия, которые направлены на ликвидацию инфекционного процесса, проводить специфическую противовоспалительную терапию в сочетании с иммунокор-ректорами; в наиболее информативные сроки проводить анализ маркерных сывороточных белков а-фетопротеина, хорионического гонадотропина в крови; проводить генетическое консультирование женщин, которое направлено на выявление групп высокого риска по врожденной и наследственной патологии; при эндокринном генезе неразвивающейся беременности проводить гормональную терапию; определять аутоиммунные нарушения (определение волчаночного антикоагулянта, антител к хорионическому гонадотропину человека, антикардиолипиновых антител и других) и индивидуально подбирать антиагреганты и/или антикоагулянты и глюкокортикоиды под контролем гемостазиограмм. Немаловажную роль играет нормализация психического состояния женщины (седативные средства, отказ от беспорядочных половых связей, пропаганда здорового образа жизни - отказ от курения, алкоголя, наркотиков).
Рекомендовать повторную беременность можно после устранения выявленных причин гибели эмбриона (плода), а также после проведения противовоспалительной, общеукрепляющей и, по показаниям, гормональной терапии. Необходимо отметить, что особенно опасны повторные случаи неразвивающихся беременностей, которые приводят к воспалительным заболеваниям половых органов, нарушениям структуры эндометрия, расстройствам менструальной функции, нарушениям гормональной регуляции, прогрессирующему снижению репродуктивной функции, к дисбалансу иммунной системы, снижению демографических ресурсов. Для выяснения этиологии и патогенеза неразвивающейся беременности даже после одного случая ее возникновения необходимо проводить тщательное клинико-лабораторное обследование пациенток, используя современные методы диагностики, включая исследование иммунного статуса (общего и локального), разрабатывать и проводить эффективную комплексную терапию в прегравидарный период, наблюдать и проводить профилактическое лечение в процессе наступившей беременности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interest to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности. М.: Медицинское информационное агентство; 2010.
2. Акушерство и гинекология: клинические рекомендации. Под ред. Савельевой Г. М., Серова В. Н., Сухих Г. Т. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.
3. Серова О. Ф., Милованов А. П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. Акушерство и гинекология. 2001;3:19-23.
4. Старостина Т. А., Демидова Е. М., Анкир-ская А. С., Волощук И. Н. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности. Акушерство и гинекология. 2002;5:59-61.
5. Орджоникидзе Н. В. Современный алгоритм обследования женщин с вирусной и/или бактериальной инфекцией до и в период беременности. Акушерство и гинекология. 2002;5:61-63.
6. Манухин И. Б., Захарова Т. П. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2001;3(5):54-55.
7. Kushnir V A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M. G., Albertini D. F., Darmon S. K., Deligdisch L., Barad D. H., Gleicher N. Systemic Inflammation and Autoimmunity in Women with Chronic Endometritis. Am. J. Reprod. Immunol. 2016;75(6):672-677. doi: 10.1111/aji.12508.
8. Palm N. W, de Zoete M. R., Flavell R. A. Immune-microbiota interactions in health and disease. Clin. Immunol. 2015;159(2):122-127. doi: 10.1016/j. clim.2015.05.014.
9. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol. Cell. 2002;10(2):417-426.
10. Franchi L., Eigenbrod T., Munoz-Planillo R., Nunez G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat. Immunol. 2009;10(3):241-247. doi: 10.1038/ni.1703.
11. Kumar K., Deka D., Singh A., Mitra D. K., Vanitha B. R., Dada R. Predictive value of DNA integrity analysis in idiopathic recurrent pregnancy loss following spontaneous conception. J. Assist. Reprod. Genet. 2012;29(9):861-867. doi: 10.1007/s10815-012-9801-3.
12. Канева Ф. М., Фролов А. Л., Ахметова В. Г., Хуснутдинова Э. К., Гильманов А. Ж. Особенности состояния системы гемостаза у женщин с невынашиванием беременности. Клиническая лабораторная диагностика. 2012;8:37-41.
13. Carroll T. Y., Mulla M. J., Han C. S., Brosens J. J., Chamley L. W., Giles I., Pericleous C., Rahman A., Sfakianaki A. K., Paidas M. J., Abrahams V. M. Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion
by antiphospholipid antibodies is not reversed by heparin. Am. J. Reprod. Immunol. 2011;66(4):286-296. doi: 10.1111/j.1600-0897.2011.01007.x.
14. Колесникова И. К. Состояние иммунитета на системном уровне и в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционного и гормонального генеза: Дисс. ... канд. мед. наук. Иваново; 2004. Доступно по: http:// medical-diss.com/docreader/277820/d?#?page=1. Ссылка активна на 03.03.18.
15. Dosiou C., Giudice L. C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. Endocr. Rev. 2005;26(l):44-62. doi: 10.1210/er.2003-0021.
16. Пономарева С. В. Комплексная ранняя реабилитация эндометрия после неразвивающейся беременности: Дисс ... канд. мед. наук. Воронеж; 2013. Доступно по: http://docplayer. ru/59024821-Ponomareva-svetlana-valerevna-kompleksnaya-rannyaya-reabilitaciya-endometriya-posle-nerazvivayushcheysya-beremennosti-akusherstvo-i-ginekologiya.html. Ссылка активна на 07.03.18.
17. Hadinedoushan H., Mirahmadian M., Aflatounian A. Increased natural killer cell cytotoxicity and IL-2 production in recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol. 2014;58(5):409-414. doi: 10.1111/j.1600-0897.2007.00524.x.
18. Jassem R. M., Shani W. S., Loisel D. A., Sharief M., Billstrand C., Ober C. HLA-G polymorphisms and soluble HLA-G protein levels in women with recurrent pregnancy loss from Basrah province in Iraq. Hum. Immunol. 2012;73(8):811-817. doi: 10.1016/j. humimm.2012.05.009.
19. Бакотина И. В. Клинико-морфологиче-ские особенности формирования хориона у пациенток с неразвивающейся беременностью: Дисс. ... канд. мед. наук. Москва; 2005. Доступно по: http:// medical-diss.com/docreader/252474/d?#?page=1. Ссылка активна на 07.03.18.
20. Jasper M. J., Tremellen K. P., Robertson S. A. Reduced expression of IL-6 and IL-1 alpha mRNAs in secretory phase endometrium of women with recurrent miscarriage. J. Reprod. Immunol. 2007;73(1):74-84. doi: 10.1016/j.jri.2006.06.003.
21. Боровкова Е. И., Мартынова И. В. Самопроизвольный выкидыш: состояние изученности вопроса. Исследования и практика в медицине. 2014;1(1):52-56.
22. Радзинский В. Е., Маклецова С. А., Алеев И. А., Руднева О. Д., Рябинкина Т. С. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины). М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2015.
23. Вартанян Э. В., Мартышкина Е. Ю., Цату-
рова К. А. Роль сочетанной патологии в неудачных протоколах ЭКО. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011;5(4):40-43.
24. Smith M., Hagerty K. A., Skipper B., Bocklage T. Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007. Int. J. Gynecol. Pathol. 2010;29(1):44-50. doi: 10.1097/ PGP.0b013e3181ae81bb.
25. Коробкова Е. С. Реабилитация репродуктивной функции с коррекцией адаптивных программ у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность: Дисс. ... канд. мед. наук. Иваново; 2002. Доступно по: http://medical-diss.com/ docreader/492618/a?#?page=1. Ссылка активна на 03.03.18.
26. Beer A. E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science. Chicago: Medical School; 2000.
27. Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2013.
28. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Айламазяна Э. К., Кулакова В. И., Радзин-ского В. Е., Савельевой Г. М.. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.
REFERENCES
1. Sidel'nikova V M., Sukhikh G. T. Nevynashivanie beremennosti. M.: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2010. (In Russ).
2. Akusherstvo i ginekologiya: klinicheskie rekomendatsii. Pod red. Savel'evoi G. M., Serova V N., Sukhikh G. T. 3-e izd., ispr. i dop. M.: GEOTAR-Media; 2009. (In Russ).
3. Serova O. F., Milovanov A. P. Osnovnye patomorfologicheskie prichiny nerazvivayushcheisya beremennosti i obosnovanie pregravidarnoi terapii zhenshchin. Akusherstvo i ginekologiya. 2001;3:19-23. (In Russ).
4. Starostina T. A., Demidova E. M., Ankirskaya A. S., Voloshchuk I. N. Sovremennye voprosy patogeneza i terapii nevynashivaniya beremennosti. Akusherstvo i ginekologiya. 2002;5:59-61. (In Russ).
5. Ordzhonikidze N. V Sovremennyi algoritm obsledovaniya zhenshchin s virusnoi i/ili bakterial'noi infektsiei do i v period beremennosti. Akusherstvo i ginekologiya. 2002;5:61-63. (In Russ).
6. Manukhin I. B., Zakharova T. P. Kompleksnoe lechenie khronicheskikh endometritov u zhenshchin s privychnym nevynashivaniem beremennosti. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2001;3(5):54-55. (In Russ).
7. Kushnir V. A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M. G., Albertini D. F., Darmon S. K., Deligdisch L., Barad D. H., Gleicher N. Systemic Inflammation and
Autoimmunity in Women with Chronic Endometritis. Am. J. Reprod. Immunol. 2016;75(6):672-677. doi: 10.1111/aji.12508.
8. Palm N. W., de Zoete M. R., Flavell R. A. Immune-microbiota interactions in health and disease. Clin. Immunol. 2015;159(2):122-127. doi: 10.1016/j. clim.2015.05.014.
9. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol. Cell. 2002;10(2):417-426.
10. Franchi L., Eigenbrod T., Munoz-Planillo R., Nunez G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat. Immunol. 2009;10(3):241-247. doi: 10.1038/ni.1703.
11. Kumar K., Deka D., Singh A., Mitra D. K., Vanitha B. R., Dada R. Predictive value of DNA integrity analysis in idiopathic recurrent pregnancy loss following spontaneous conception. J. Assist. Reprod. Genet. 2012;29(9):861-867. doi: 10.1007/s10815-012-9801-3.
12. Kaneva F. M., Frolov A. L., Akhmetova V. G., Khusnutdinova E. K., Gilmanov A. Zh. The characteristics of hemostasis condition in women with non-carrying of pregnancy. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2012;8:37-41. (In Russ).
13. Carroll T. Y., Mulla M. J., Han C. S., Brosens J. J., Chamley L. W., Giles I., Pericleous C., Rahman A., Sfakianaki A. K., Paidas M. J., Abrahams V. M. Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion by antiphospholipid antibodies is not reversed by heparin. Am. J. Reprod. Immunol. 2011;66(4):286-296. doi: 10.1111/j.1600-0897.2011.01007.x.
14. Kolesnikova I. K. Sostoyanie immuniteta na sistemnom urovne i v endometrii u zhenshchin s nevynashivaniem beremennosti rannikh srokov infektsionnogo i gormonal'nogo geneza: Diss. ... kand. med. nauk. Ivanovo; 2004. Dostupno po: http:// medical-diss.com/docreader/277820/d?#?page=1. Ssylka aktivna na 03.03.18. (In Russ).
15. Dosiou C., Giudice L. C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. Endocr. Rev. 2005;26(l):44-62. doi: 10.1210/er.2003-0021.
16. Ponomareva S. V. Kompleksnaya rannyaya reabilitatsiya endometriya posle nerazvivayushcheisya beremennosti: Diss ... kand. med. nauk. Voronezh; 2013. Dostupno po: http://docplayer. ru/59024821-Ponomareva-svetlana-valerevna-kompleksnaya-rannyaya-reabilitaciya-endometriya-posle-nerazvivayushcheysya-beremennosti-akusherstvo-i-ginekologiya.html. Ssylka aktivna na 07.03.18. (In Russ).
17. Hadinedoushan H., Mirahmadian M., Aflatounian A. Increased natural killer cell cytotoxicity and IL-2 production in recurrent spontaneous abortion.
Am. J. Reprod. Immunol. 2014;58(5):409-414. doi: 10.1111/j.1600-0897.2007.00524.x.
18. Jassem R. M., Shani W S., Loisel D. A., Sharief M., Billstrand C., Ober C. HLA-G polymorphisms and soluble HLA-G protein levels in women with recurrent pregnancy loss from Basrah province in Iraq. Hum. Immunol. 2012;73(8):811-817. doi: 10.1016/j. humimm.2012.05.009.
19. Bakotina I. V. Kliniko-morfologicheskie osobennosti formirovaniya khoriona u patsientok s nerazvivayushcheisya beremennost'yu: Diss. ... kand. med. nauk. Moskva; 2005. Dostupno po: http:// medical-diss.com/docreader/252474/d?#?page=1. Ssylka aktivna na 07.03.18. (In Russ).
20. Jasper M. J., Tremellen K. P., Robertson S. A. Reduced expression of IL-6 and IL-1 alpha mRNAs in secretory phase endometrium ofwomen with recurrent miscarriage. J. Reprod. Immunol. 2007;73(1):74-84. doi: 10.1016/j.jri.2006.06.003.
21. Borovkova E. I., Martynova I. V. Spontaneous miscarriage: state study questions. Issledovaniya i praktika v meditsine. 2014;1(1):52-56. (In Russ).
22. Radzinskii V. E., Makletsova S. A., Aleev I. A., Rudneva O. D., Ryabinkina T. S. Nerazvivayushchayasya beremennost'. Metodicheskie rekomendatsii MARS (Mezhdistsiplinarnoi assotsiatsii spetsialistov reproduktivnoi meditsiny). M.: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens; 2015. (In Russ).
23. Vartanyan E. V., Martyshkina E. Yu., Tsaturova K. A. Role of combined pathology in unsuccessful IVF cycles. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2011;5(4):40-43. (In Russ).
24. Smith M., Hagerty K. A., Skipper B., Bocklage T. Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007. Int. J. Gynecol. Pathol. 2010;29(1):44-50. doi: 10.1097/ PGP.0b013e3181ae81bb.
25. Korobkova E. S. Reabilitatsiya reproduktivnoi funktsii s korrektsiei adaptivnykh programm u zhenshchin, perenesshikh nerazvivayushchuyusya beremennost': Diss. ... kand. med. nauk. Ivanovo; 2002. Dostupno po: http://medical-diss.com/ docreader/492618/a?#?page=1. Ssylka aktivna na 03.03.18. (In Russ).
26. Beer A. E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science. Chicago: Medical School; 2000.
27. Sidel'nikova V. M. Podgotovka i vedenie beremennosti u zhenshchin s privychnym nevynashivaniem: metodicheskie posobiya i klinicheskie protokoly. 3-e izd. M.: MEDpress-inform; 2013. (In Russ).
28. Akusherstvo: natsional'noe rukovodstvo. Pod red. Ailamazyana E. K., Kulakova V. I., Radzinskogo V E., Savel'evoi G. M.. M.: GEOTAR-Media; 2009. (In Russ).
