CC BY
295
о ^
о ч о н ш
s
8
Непрямые и смешанные сравнения медицинских технологий, сетевой мета-анализ
О.Ю. Реброва1, С.В. Горяйнов2
1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва, Россия
2 ЗАО «Байер», Москва, Россия
Рассмотрены основные методы непрямых сравнений, а также построенные на их базе методы смешанных сравнений и сетевого мета-анализа. Описаны некоторые типичные ошибки их выполнения и возникающие при этом систематические смещения. Приведены примеры. Показано, что непрямые сравнения и их варианты являются важным дополнением к существующим способам оценки сравнительной эффективности и безопасности медицинских технологий и при правильном методологическом подходе позволяют получать достоверные результаты.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: непрямые сравнения, оценка медицинских технологий, смешанные сравнения, сетевой мета-анализ.
CL
О
LQ _0 m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
m ш
В настоящее время для наиболее распространенных заболеваний доступно несколько альтернативных вмешательств, и хотя прежде всего речь идет о лекарственных препаратах, в ряде случаев возникает необходимость выбора между, например, фармакотерапией и хирургическим лечением. Более того, в каждой группе лекарственных препаратов (ЛП), как правило, имеется несколько международных непатентованных наименований. Например, в одной из основных групп препаратов для лечения артериальной гипертензии -ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента -сейчас насчитывается более 15 действующих веществ. При проведении сравнительной оценки технологий здравоохранения (ОТЗ) прежде всего возникает вопрос о соотношении их клинической эффективности и безопасности. Такой анализ актуален как для ОТЗ и последующего принятия решений на уровне органов управления здравоохранением и плательщиков, так и для подготовки клинических рекомендаций по ведению того или иного заболевания.
Общепризнанным «золотым стандартом» для оценки клинической эффективности и безопасности медицинских вмешательств, а также их сравнения друг с другом являются правильно спланированные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) и выполненные на их основе систематические обзоры с мета-анализом. Именно они являются основным источником наиболее достоверных доказательств (в случае, если авторы публикации руководствовались рекомендациями СО№ОЯТ [1]), на которых основывается процесс принятия решений относительно сравнительной эффективности технологий. Тем не менее результатов имеющихся РКИ часто бывает недостаточно для получения ответа на поставленный вопрос. Это обусловлено рядом причин.
Во-первых, в подавляющем большинстве случаев РКИ лекарственных препаратов проводятся для получения разрешения на их применение в клинической практике. Этим обстоятельством определяется выбор контроля, с которым проводится сравнение, и таким контролем, как правило, выступает плацебо или стандартное лечение. Это относится, прежде всего, к РКИ, выполняемым в США, где законодательство не обязывает проводить сравнение с каким-либо альтернативным препаратом (в Европе ситуация может отличаться). Сравнение же нового препарата с его альтернативой (конкурентом) не всегда соответствует интересам производителя, поскольку может лишить его возможности заявлять о неких преимуществах своего продукта над ним. При этом именно производитель в подавляющем большинстве случаев выступает спонсором клинических испытаний препарата. Таким образом, в имеющихся РКИ для сравнения зачастую используются не те альтернативы, которые представляют интерес в процессе сравнительной оценки медицинских технологий.
Во-вторых, в РКИ, как правило, участвуют лишь две группы пациентов, т.е. проводится сравнение двух альтернатив, тогда как возможных сравнений, представляющих интерес для ОТЗ, может быть значительно больше. Нужно, однако, отметить, что провести все возможные сравнения не всегда возможно и целесообразно, поскольку РКИ - крайне дорогостоящие исследования, и они должны иметь четкое обоснование необходимости их проведения.
Перечисленные проблемы создают потребность в методике, позволяющей сравнить ЛП (или в более широком смысле - МТ) при отсутствии их прямых (англ. head-to-head) сравнительных клинических испытаний. Такая методика была недавно разработана и получила название непрямого сравнения (англ. indirect
comparison). Ранее мы уже рассматривали некоторые основные понятия непрямых сравнений [2]. Здесь же мы рассмотрим данный метод более подробно, остановившись и на распространенных ошибках его применения.
НЕПРЯМОЕ СРАВНЕНИЕ (НС)
Допустим, что требуется сравнить препараты A и B (рис. 1). Прямых сравнительных РКИ этих ЛП нет, однако есть два отдельных прямых (head-to-head) РКИ, в которых каждый из препаратов сравнивался с общим для них контролем в виде препарата C (прямые исследования А-С и В-С). Фактически, зная относительные эффекты препаратов А и В относительно одинакового контроля, требуется рассчитать относительный эффект препаратов А и В относительно друг друга.
Рис. 1. Схема непрямого сравнения.
Темными кружками обозначены препараты, которые требуется сравнить, светлый кружок - общий контроль. Сплошные линии означают наличие прямых сравнительных исследований препаратов, прерывистая - непрямое сравнение.
В настоящее время непрямые сравнения, получая все более широкое распространение, выполняются различными способами, однако лишь один из них можно признать корректным. Рассмотрим эти способы.
1-й способ НС (некорректный). Сопоставление абсолютных значений точечных оценок эффектов, полученных в отдельных группах разных исследова-
ний как если бы эти значения были получены в одном исследовании. Рассмотрим пример. В табл. 1 приведены результаты РКИ двух форм пегилированного интерферона (ПегИФ) у пациентов с нелеченым хроническим гепатитом С (ХГС). Из таблицы видно, что вероятность наступления устойчивого вирусологического ответа (УВО) - основного критерия эффективности противовирусной терапии при ХГС - составила 56% в случае ПегИФ-а2а и 54% в случае ПегИФ-а2Ь. Поскольку 56% арифметически больше, чем 54%, то делается вывод о том, что ПегИФ-а2а лучше, чем ПегИФ-а2Ь.
Данный метод получил название наивного, или нескорректированного, непрямого сравнения (англ. naive/unadjusted indirect comparison) [5]. Подобное НС не позволяет получить достоверные результаты, а сделанные на его основе выводы являются ошибочными. Это объясняется следующими серьезными недостатками такого сравнения:
• Эффект вмешательства, наблюдаемый в каждой отдельно взятой группе в ходе РКИ, имеет специфическую и неспецифическую составляющие. Специфическая часть является эффектом непосредственно от вмешательства, тогда как неспецифическая может включать в себя эффект естественного течения заболевания, эффект времени, эффект Хоторна, плацебо-эффект и т.д. Именно для выделения специфической составляющей эффекта в исследованиях применяется сравнение с группой контроля. Поскольку в неконтролируемом НС используются абсолютные значения величины эффекта из групп, взятых из разных исследований, т.е. специфические составляющие эффекта не выделены, то оно не позволяет определить и специфическую составляющую различий между препаратами.
• Игнорируется влияние случайности на наблюдаемые различия, которые должны быть оценены при помощи статистических методов.
2-й способ НС (некорректный) - это арифметическое сравнение разностей величин эффекта в экспериментальных группах и соответствующих им группах контроля. В нашем примере (см. табл. 1) это сравнение
9
Таблица 1. Результаты сравнения ПегИФ со стандартным ИФ для лечения ХГС
УВО + УВО -
M.W. Fried и соавт. [3] ПегИФ-a2a 254 (56%) 199
ИФ-И2Ь 195 (44%) 249
Разность вероятностей 56% - 44% = 12%
Отношение вероятностей 1,27 (95% ДИ 1,11; 1,46)
M.P. Manns и соавт. [4] ШГИФ^Ь 274 (54%) 237
ИФ-и2Ь 235 (47%) 270
Разность вероятностей 54% - 47% = 7%
Отношение вероятностей 1,15 (95% ДИ 1,02; 1,31)
РКИ 1 РКИ 2
Препарат А Контроль(плацебо) Препарат В Контроль(плацебо)
Величина эффекта (%) 46 17 61 40
Разность величин эффекта между экспериментальной и контрольной группой(%) 46 - 17 = 29 61 - 40 = 21
О ^
о
4 о н ш
5
10
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
ш
12% и 7%, при этом делается вывод о том, что эффект первого препарата больше.
На первый взгляд, данный способ позволяет учесть неспецифические эффекты, наблюдаемые как в экспериментальной группе, так и в группе контроля. Однако группы контроля в двух РКИ могут быть несопоставимы, и величины эффекта в этих группах могут существенно различаться, например, из-за разной выраженности неспецифических эффектов, а это при таком способе сравнения не учитывается. В табл. 2 приведен гипотетический пример ситуации, когда группы контроля в двух РКИ имеют существенно (более чем в 2 раза) различающиеся величины эффекта (17% и 40%), что демонстрирует бессмысленность сравнения разностей вероятностей 29% и 21%. Таким образом, при данном подходе игнорируется само наличие неспецифических эффектов и разница в их величинах в двух РКИ, а кроме того, игнорируется и влияние случайности.
3-й способ НС (некорректный) - т. наз. неформальное непрямое сравнение (англ. informal indirect comparison). Оно заключается в арифметическом сравнении точечных оценок относительных эффектов препаратов, полученных в разных исследованиях. Например, отношения вероятностей УВО для ПегИФ-а2а и ПегИФ-а2Ь по сравнению со стандартным ИФ-а2Ь составили 1,27 и 1,18, соответственно (см. табл. 1). Поскольку (1,27/1,18) > 1, некоторые исследователи полагают, что ПегИФ-а2а более эффективен, чем ПегИФ-а2Ь. При таком способе НС также нивелируется проблема неспецифических эффектов и несколько нивелируется проблема различия групп контроля, однако по-прежнему игнорируется влияние случайности.
4-й способ НС (корректный) - т. наз. контролируемое непрямое сравнение (англ. adjusted indirect comparison) [6]. В этом случае вычисляется относительный эффект двух интересующих ЛП по относительным эффектам препаратов, полученным в отдельных РКИ при сравнении с контрольными вмешательствами, и учитываются вариабельности величин эффектов. Для оценки вариабельности применяются методы аналитической статистики - расчет доверительного интервала (ДИ) для величины относительного эффекта, тестирование статистической гипотезы. В нашем примере результаты контролируемого непрямого сравнения ПегИФ-а2a и ПегИФ-а2Ь свидетель-
ствуют об отсутствии между ними различий по вероятности наступления УВО: отношение вероятностей = 1,10 (95% ДИ 0,92; 1,33), Р = 0,28 ^^г), что не соответствует выводам, сделанным на основе вышеописанных некорректных способов НС.
Специальные исследования показали, что контролируемое НС позволяет получить результаты, которые согласуются с результатами прямых сравнительных РКИ [7]. В частности, результаты непрямого сравнения ПегИФ согласуются с таковыми, полученными в ходе прямого сравнительного РКИ этих препаратов: отношение вероятностей УВО = 1,03 (95% ДИ 0,93; 1,15), Р = 0,57, логит-регрессия [8]. Кроме того, в некоторых ситуациях результаты НС оказываются менее смещенными, чем результаты прямого сравнительного РКИ [9].
Важно подчеркнуть, что ни один из способов НС не позволяет нивелировать проблемы исходной несопоставимости популяций в двух исследованиях и неизбежных различий в лечении, применяемом в группах контроля.
Как и любое исследование, непрямое сравнение требует определенного методологического подхода, и его этапы в целом аналогичны таковым при проведении систематического обзора с мета-анализом. Также, по аналогии с мета-анализом, очевидно, что необходимо оценивать достоверность результатов используемых для непрямого сравнения РКИ.
Основные этапы непрямого сравнения
1. Формулирование гипотезы, включая выбор сравниваемых альтернатив, режимов их применения, популяций пациентов и основного критерия эффективности / безопасности.
2. Исчерпывающий литературный поиск РКИ и проверка возможности построить сеть доказательств для непрямого сравнения.
3. Анализ допущений для непрямого сравнения.
4. При наличии нескольких РКИ в отдельных прямых парных сравнениях - проведение мета-анализа.
5. Собственно непрямое сравнение - расчет величины относительного эффекта и применение методов аналитической статистики (расчет ДИ, уровня значимости в 7-тесте).
6. Интерпретация результатов.
7. Подготовка отчета с описанием проведенного исследования.
Непрямое сравнение позволяет получать достоверные результаты только при обоснованности определенных допущений. Ключевым для непрямого сравнения является допущение транзитивности (англ. transitivity). Оно означает, что группы, имеющиеся в одних РКИ, используемых для построения сети доказательств, и отсутствующие в других, могли бы в них быть, а их отсутствие является случайным. Например, пациенты, получавшие ПегИФ-а2Ь в соответствующем РКИ, могли бы быть включены в исследование, в котором изучался ПегИФ-а2a, и наоборот. Таким образом, необходимо оценить потенциальную возможность того, что все группы (включая группы контроля) могли бы существовать в рамках одного РКИ, иначе говоря, они транзитивны, т.е. могут быть перенесены из одного исследования в другое. В литературе это допущение нередко обозначается как допущение подобия (англ. similarity), что не вполне точно, поскольку акцентирует внимание на сходстве отдельных характеристик групп. В действительности степень сходства изначальных характеристик групп может не иметь значения, если признаки, по которым эти группы различаются, не влияют на величину изучаемого эффекта, т.е. не являются модификаторами эффекта.
Разберем суть допущения транзитивности более подробно.
В первую очередь, транзитивность касается характеристик используемого общего контроля. Он должен быть идентичным во всех исследованиях, участвующих в построении сети доказательств (рис. 3). Это, в первую очередь, означает, что эффект от применения контроля (препарата сравнения) должен быть одинаковым (допускается лишь случайная вариабельность). При этом недостаточно ограничиваться лишь идентичностью наименований назначаемых контрольных препаратов, следует оценивать режимы применения общего контроля (доза, кратность введения и т.д.) и их возможное влияние на производимый эффект. В использованном примере сравнения ПегИФ в качестве общего контроля выступал стандартный ИФ-а2Ь, который в обоих исследованиях назначался в дозе 3 млн Ед п/к в течение 48 нед. Ранее было показано, что лечение этим препаратом длительностью 48 нед. превосходит по эффективности лечение длительностью 24 нед. Если бы в использованных РКИ длительность применения ИФ-а2Ь различалась и составляла 24 и 48 нед., то допущение транзитивности не было бы соблюдено, поскольку размер эффекта от применения ИФ-а2Ь систематически бы различался между исследованиями; следовательно, результаты непрямого сравнения тоже содержали бы систематическую ошибку. Если в этом случае требование транзитивности было бы заменено на требование подобия, то данная проблема могла оказаться проигнорированной, поскольку формально в обоих случаях общим контролем выступал ИФ-а2Ь в одинаковых дозах.
Рис. 3. Допущение транзитивности.
1 - транзитивность имеет место; 2 - транзитивность отсутствует.
Подобный подход должен сохраняться даже в том случае, если в качестве общего контроля выступает плацебо. Например, формально можно провести непрямое сравнение фторированной зубной пасты и ополаскивателя для полости рта с добавлением фтора для профилактики кариеса, используя результаты исследований, в которых эти воздействия сравнивались с плацебо. Однако использовать его в качестве общего контроля нельзя, поскольку плацебо в первом случае - это чистка зубов обычной пастой, а во втором - полоскание рта обычным раствором. Во время чистки зубов имеется эффект механического воздействия, отсутствующий в случае ополаскивателя и непосредственно влияющий на эффективность профилактики кариеса [10]. Это также актуально для тех областей клинической медицины, где велик плацебо-эффект, например в психиатрии. Величину плацебо-эффекта может определять и путь введения препарата, так что в случае использования неодинаковых путей введения допущение транзитивности не соблюдается.
Второй ключевой аспект допущения транзитивности связан с различиями исходных характеристик выборок пациентов, участвовавших в РКИ. С этим сопряжены основные трудности при проведении непрямого сравнения. Очевидно, что популяции пациентов в используемых исследованиях должны быть идентичными. Другими словами, сравниваемые методы лечения должны иметь одинаковые показания. В нашем примере это пациенты с ХГС, которые не получали предшествующего лечения по поводу изучаемого заболевания. Было бы некорректно проводить непрямое сравнение, если бы, например, в исследовании ПегИФ-а2а участвовали прежде неле-ченные пациенты, а в ПегИФ-а2Ь - резистентные к предшествующей терапии. В этом случае возникла бы систематическая ошибка отбора, поскольку вероятность успешной терапии у них изначально разная. Возможна ситуация, когда в действительности показания к применению сравниваемых методов лечения различаются. Предположим, что ПегИФ-а2а был бы
о ц,
о
4 о н ш
5
12
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
ш
разрешен к применению только у нелеченных ранее пациентов с ХГС, тогда как ПегИФ-а2Ь - и у нелечен-ных ранее, и у резистентных к предыдущей терапии пациентов. Подобная проблема может быть преодолена, если есть возможность обосновать, что сравнение всё же допустимо: например, имеются доказательства, что ПегИФ-а2а может быть эффективен и у резистентных пациентов с ХГС. По своей сути это аналогично принципу эквиполентности1, определяющему возможность проведения РКИ.
Однако даже если исследования проведены в одной и той же популяции, вполне вероятно, что исходные характеристики групп всё же будут различаться. Допущение транзитивности подразумевает, что все известные или потенциальные модификаторы эффекта имеют одинаковое распределение в группах сравнения и при этом оказывают одинаковое влияние на величину эффекта. Например, вероятность успешной терапии ХГС связана с исходным уровнем вирусной нагрузки и генотипом вируса, вызвавшего заболевание: высокий уровень вирусной нагрузки связан с худшим прогнозом, также как и генотип вируса 1 в сравнении с генотипами 2 и 3. Если эти факторы оказывают одинаковое влияние на результаты, полученные в исследованиях ПегИФ-а2а и ПегИФ-а2Ь, то допущение транзитивности соблюдается. Если же, допустим, в случае ПегИФ-а2а эффективность лечения была связана с генотипом вируса, а в исследовании ПегИФ-а2Ь - нет, то в этом случае допущение транзитивности не соблюдается, даже если разные генотипы вируса будут иметь идентичное исходное частотное распределение в группах. Очевидно, что для подобной оценки транзитивности необходимо иметь результаты анализа влияния модификаторов эффекта. К сожалению, далеко не всегда эти сведения приводятся в публикациях результатов исследований. Вдобавок нужно также иметь представление о возможных модификаторах эффекта, что требует участия специалиста в конкретной области клинической медицины. Все это делает проверку допущения транзитивности довольно сложной. Проблема может быть еще серьезнее, если исследования были проведены с большим разрывом во времени (например, новый и старый препараты), поскольку многие факторы с течением времени меняются (историческое смещение).
Из-за необходимости соблюдения транзитивности фактически единственным типом исследований, которые можно использовать для проведения непрямых сравнений, являются РКИ. В когортных исследовани-
ях или исследованиях «случай-контроль» (здесь речь идет только о применении их с целью сравнения методов лечения) всегда имеется систематическая ошибка отбора. Избежать ее можно только в РКИ, поэтому непрямое сравнение с использованием других типов исследований некорректно, так как допущение транзитивности в них никогда не бывает соблюдено.
СМЕШАННОЕ СРАВНЕНИЕ
В ряде случаев имеются результаты как прямого сравнения, выполненного в рамках одного РКИ, так и основания для проведения непрямого сравнения по результатам разных РКИ (рис. 3). В этой ситуации рекомендуется использовать все имеющиеся доказательства и провести сначала непрямое сравнение, а затем т. наз. смешанное сравнение (англ. mixed comparison). Оно представляет собой мета-анализ с использованием модели фиксированного эффекта. Объединение результатов непрямого и прямого сравнений ПегИФ-o2a и ПегИФ-а2Ь подтверждает результаты каждого из них в отдельности: отношение вероятностей УВО составляет 1,05 (95% ДИ 0,96; 1,15), Р = 0,30, z-test (рис. 4). Смешанное сравнение дает те же преимущества, что и стандартный мета-анализ, т.е. увеличивает статистическую мощность исследования, делая оценку более точной, и в ряде случаев повышает обобщае-мость результатов.
Аналогично непрямому сравнению и мета-анализу, смешанное сравнение тоже базируется на определенном допущении, которое в этом случае носит название допущения согласованности (англ. consistency). Данный термин применяют только в отношении смешанного сравнения. Согласованность означает, что и прямое, и непрямое сравнения измеряют один и тот же эффект, а, следовательно, их результаты
1 Эквиполентность (англ. equipoise) - состояние неопределенности в отношении баланса пользы и вреда от двух и более вмешательств, и соответственно, невозможность выбора. Э. - показание к проведению РКИ [Эпидемиологический словарь. Под ред. Дж. М. Ласта, М., «Открытый институт здоровья», 2009, с. 249].
Рис. 3. Схема смешанного сравнения.
Темными кружками обозначены препараты, которые требуется сравнить, светлый кружок - общий контроль. Сплошные линии обозначают прямые сравнительные исследования препаратов, прерывистая - непрямое сравнение.
Рис. 4. Смешанное сравнение ПегИФ-ц2э и ПегИФ-а2^ Отношение вероятностей наступления устойчивого вирусологического ответа.
должны согласовываться друг с другом. По своей сути это допущение есть не что иное, как транзитивность во всей замкнутой сети доказательств, т.е. когда в нее добавлено прямое сравнительное РКИ (см. рис. 3). В отличие от транзитивности это допущение можно проверить, измерив и оценив согласованность статистически - с помощью фактора несогласованности (англ. inconsistency factor, IF). Нулевая гипотеза предполагает, что согласованность присутствует. Если имеется статистически значимая несогласованность, то проводить смешанное сравнение нельзя. В используемом примере сравнения ПегИФ-а2a и ПегИФ-а2Ь статистически значимой несогласованности между результатами непрямого и прямого сравнений не выявлено: IF = 1,08 (95% ДИ 0,88; 1,33), P = 0,87, z-test.
Расхождения результатов прямого и непрямого сравнений может иметь несколько причин. Во-первых, в одном из исследований (в том числе в РКИ) может иметься систематическая ошибка. Во-вторых, одно из сравнений может обладать недостаточной статистической мощностью, что, как упоминалось выше, частично может быть решено за счет проведения мета-анализа. В-третьих, возможно, что оба результата являются достоверными, например, в случае, если прямое и непрямое сравнения были выполнены в разных популяциях. В таких случаях расхождение оценок эффекта свидетельствует о гетерогенности эффекта у разных пациентов.
СЕТЕВОЙ МЕТА-АНАЛИЗ
Дальнейшим развитием метода непрямого сравнения является сетевой мета-анализ (англ. network meta-analysis) [11]. В ряде случаев он позволяет в выстроенной сети доказательств выполнить одно и то же непрямое сравнение несколькими путями (рис. 5). Например, на рис. 5 непрямое сравнение препаратов A и B может быть выполнено как: dAB=dAC-dBC, а также
как: dAB = dAC-dCE-dBJP dAB=dAD-dDE-dBE ™ dAB =dAD-dDE~
dCE-dBC где d. . - разница эффекта для препаратов i и j. Сетевой мета-анализ возможен в том случае, если сеть доказательств включает более двух сравнений. Полученные разными способами непрямые сравнения одной и той же пары препаратов также можно объединить для получения одной более точной оценки.
Сетевой мета-анализ по сути аналогичен стандартному мета-анализу. Существующие методы позволяют оценить, насколько результаты непрямых сравнений внутри одной сети согласуются друг с другом - это явление названо когерентностью (англ. coherence). Если в сети есть выраженная некогерентность, то объединять несколько непрямых сравнений в единую оценку будет неправильным. Имеет смысл попытаться объяснить причины расхождений, разбив сравнения на отдельные подгруппы. Сетевой мета-анализ базируется на методе контролируемого непрямого сравнения, в частности непрямой эффект вычисляется тем же способом и предполагает те же допущения. То же самое относится и к смешанному сравнению, если оно возможно в имеющейся сети доказательств. Основная трудность сетевого МА состоит в способах оценки некогерентности и несогласованности в построенной сети доказательств. Для этого используются более сложные статистические методы, в том числе моделирование.
В настоящее время имеется уже довольно много публикаций о выполненных непрямых сравнениях, смешанных сравнениях и сетевом мета-анализе, но не все они имеют высокое методологическое качество. В связи с этим Международное общество фармако-
Рис. 5. Схема сетевого мета-анализа.
Темными кружками обозначены препараты, которые требуется сравнить, светлые кружки - общий контроль. Сплошные линии обозначают прямые сравнительные исследования препаратов, прерывистая - непрямое сравнение.
экономики и оценки исходов (КРОЯ) опубликовало документы по выполнению НС и использованию их результатов в ОТЗ [12-13], а также заканчивает разработку инструмента для анализа методологического качества таких исследований с целью оценки достоверности получаемых результатов.
Итак, непрямые сравнения не являются РКИ и в иерархии доказательств находятся ниже РКИ. Кокра-новское сотрудничество рекомендует приравнивать результаты НС к результатам обсервационных исследований. Однако непрямые сравнения являются существенным дополнением к существующим способам оценки сравнительной эффективности и безопасности медицинских технологий и при правильном методологическом подходе позволяют получать достоверные результаты. Непрямое сравнение может применяться не только в сфере клинико-экономического анализа, но и в клинической медицине, будучи полезным, в частности, для генерации гипотез, которые затем могут проверяться в ходе клинических испытаний. Кроме того, непрямое сравнение может использоваться для проверки устойчивости результатов РКИ и мета-анализов.
6. Bucher H.C., Guyatt G.H., Griffith L.E., et al. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997 Jun; 50(6): 683-691.
7. Song F., Altman D.G., Glenny A.M., et al. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ. 2003 Mar 1; 326 (7387): 472.
8. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L., et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009 Aug 6; 361(6): 580-593.
9. Song F., Harvey I., Lilford R. Adjusted indirect comparison may be less biased than direct comparison for evaluating new pharmaceutical interventions. J Clin Epidemiol. 2008 May; 61(5): 455-463.
10. Salanti G., Marinho V., Higgins J.P. A case study of multiple-treatments meta-analysis demonstrates that covariates should be considered. J Clin Epidemiol. 2009 Aug; 62(8): 857-864.
11. Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat Med. 2002 Aug 30; 21(16): 2313-2324.
12. Jansen J.P., Fleurence R., Devine B., et al. Interpreting indirect treatment comparisons and network meta-analysis for health-care decision making: Report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: Part 1. Value in Health. 14 (2011): 417-428.
13. Hoaglin D.C., Hawkins N., Jansen J.P., et al. Conducting indirect treatment comparison and network meta-analysis studies: Report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: Part 2. Value in Health. 14 (2011): 429-437.
ЛИТЕРАТУРА
1. Moher D., Schulz K.F., Altman D.; CONSORT Group (Consolidated Standards of Reporting Trials). The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. JAMA. 2001 Apr 18; 285(15): 1987-1991.
2. Горяйнов С.В., Реброва О.Ю. Непрямые сравнения в оценке медицинских технологий. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011; №3; 9-12.
3. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002 Sep 26; 347(13): 975-982.
4. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001 Sep 22; 358(9286): 958-965.
5. Glenny A.M., Altman D.G., Song F., et al. Indirect comparisons of competing interventions. Health Technol. Assess. 2005 Jul; 9(26): iii-iv.
Сведения об авторах:
Реброва Ольга Юрьевна
профессор кафедры медицинской кибернетики и информатики РНИМУ им. Н.И. Пирогова, д-р мед. наук
Адрес для переписки:
117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1 Телефон: +7 (495) 434-5478 E-mail: o.yu.rebrova@gmail.com
Горяйнов Сергей Вадимович
специалист по фармакоэкономике, ЗАО «Байер» Адрес для переписки:
107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2 Телефон: +7 (495) 231-1200 E-mail: sergey.goryaynov@bayer.com
LQ _0 m
X
ш
METHODOLOGY
Indirect and Mixed Treatment Comparisons, Network Meta-Analysis
O.Yu. Rebrova, S.V. Goryaynov
for evaluating the comparative efficacy and safety of medical technologies, and their correct methodological use allows to obtain reliable results.
I— Basic concepts of indirect comparisons, as well as mixed treatment comparisons and network meta-analysis, are presented. Some common errors ^ and arising systematic bias are described. It is shown that indirect comparisons and their variations are an important contribution to existing methods O
X
W KEYWORDS: indirect treatment comparison, health technology assessment, mixed treatment comparisons, network meta-analysis.
