CC BY
76
УДК б1б.24/.25-00б.6-08:б15.28
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕВОГО ПЛЕВРИТА У БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО
Н. М. Поздеев, С. А. Кисличко, А. Г. Кисличко, В. Л. Репин
Опухолевый метастатический плеврит при раке легкого встречается у 24—50% больных [1, 2]. Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с диссеминацией опухолевого процесса по плевре и злокачественным плевральным выпотом относятся к неоперабельной 111В стадии. Этой категории больных редко проводится лучевая терапия, основным методом лечения у них является системная или внутриплевральная химиотерапия. Применение лучших современных терапевтических режимов позволяет получить однолетнюю выживаемость в 40—50% [4, 5]. Однако при субкомпенсированных проявлениях плеврита и тяжелых соматических осложнениях использование системной химиотерапии ограничено. Эффективность внутри-плевральной химиотерапии оценивается в 30—40% полных ремиссий (т. е. отсутствие плеврального выпота более месяца) [1].
Одним из возможных путей улучшения результатов лечения НМРЛ при субкомпен-сированных проявлениях плеврита и тяжелых соматических осложнениях может быть использование внутриплевральной химиотерапии, проводимой на фоне региональной гипертермии плевральной полости.
Известен способ интраторакальной внут-риплевральной химиотерапии в комбинации с внутриплевральной гипертермией, применяемый у больных после плеврэкто-мии по поводу мезотелиомы или аденокар-циномы плевры с использованием митоми-цина С или цисплатины при температу-
ре 42,6°С [6]. Разработан способ внутриплев-ральной гипертермической перфузии с химиопрепаратами в перфузируемой жидкости, которая выполняется с применением экстракорпорального контура, по которому с помощью перфузионных насосов циркулирует в течение двух часов нагретый до 43 °С солевой раствор, содержащий цисплатину. Способ включен в терапию больных со злокачественными плевритами и с диссемини-рованными поражениями плевры на фоне рака легкого в послеоперационном периоде и у больных без хирургических вмешательств на грудной клетке [8]. Интраторакальная гипертермохимиотерапевтическая перфузия применялась при лечении осложнений рака желудка (диссеминация по плевре и метастазы в легкое). С помощью магнитных насосов солевой раствор, нагретый до 42,0—42,5°С, содержащий цисплатину или митомицин С, циркулировал через плевральную полость в течение часа [7].
Однако известные способы внутри-плевральной гипертермической перфузии имеют существенные ограничения. Они могут быть осуществлены только у больных с сохраненным объемом плевральной полости, без спаечного процесса, без признаков пристеночного или междолевого плеврита, ограничивающих ее объем. Гипертермическая перфузия является травматичным вмешательством, поэтому для ее проведения требуются общая анестезия и дорогостоящая перфузионная аппаратура.
Цель исследования — повысить эффективность лечения больных НМРЛ ПЮ стадии с диссеминацией по плевре и при опухолевом плеврите путем включения в комплексную терапию малоинвазивного, атравматичного способа региональной гипертермии плевральной полости с использованием аппарата для высокочастотной гипертермии [3].
Материал и методы
В исследование включено 100 больных неоперабельным НМРЛ, получивших противоопухолевое лекарственное лечение в Кировском областном онкологическом диспансере за период с 2002 по 2007 г. Все па-
циенты были распределены по трем группам. Распределение больных в зависимости от возраста, пола, стадии заболевания, гистологического варианта и локализации опухоли, а также от вида проводимой терапии представлено в таблице 1.
Из приведенных данных видно, что по основным клиническим характеристикам различия между группами статистически недостоверны. Однако необходимо отметить, что в группах 1 и 2А из-за субкомпенсиро-ванных проявлений опухолевого плеврита системная химиотерапия была противопоказана. Каждому больному во всех группах проводилось не менее 3 курсов химиотерапии. В среднем больные получили 3—4 курса химиотерапии.
Основные признаки Методика химиотерапии (ХТ)
Группа 1 — гипертермия плевральной полости с внутриплевральной ХТ (цисплатин) (п=31) Группа 2 (п=37 ) Группа 3 (исторический контроль) — системная ХТ цисплатин + + этопрозид (п=32)
Группа 2А — внутриплев-ральная ХТ (цисплатин) (п=25) Группа 2Б — внутриплевральная ХТ (цисплатин) + + паклитаксел внутривенно (п=12)
1. Средний возраст (лет) 61 60,5 61 57
2. Пол: мужчины женщины 26 (83,9%) 5 (16,1%) 22 (88,0%) 3 (12,0%) 11 (91,6%) 1 (8,4%) 30 (93,8%) 2 (6,2%)
3. Стадии опухолевого процесса: ПШ диссеминация по плевре и опухолевый плеврит 31 (100%) 31 (100%) 25 (100%) 25 (100%) 12 (100%) 12 (100%) 32 (100%) 32 (100%)
4. Морфологическая характеристика: плоскоклеточный рак аденокарцинома 19 (61,3%) 12 (38,7%) 17 (68,0%) 8 (32,0%) 6 (50%) 6 (50%) 24 (75,0%) 8 (25,0%)
5. Локализация опухоли: центральный рак периферический рак 23 (74,2%) 8 (25,8%) 19 (76,0%) 6 (24,0%) 8 (66,7%) 4 (33,3%) 32 (100%)
Таблица 1
Характеристика больных раком легкого в зависимости от методики лечения
При проведении региональной гипертермии плевральной полости с использованием токопроводящей жидкости применялся аппарат «Вулкан-1», работающий в ВЧ-диапа-зоне (НПП «Полет», г. Н. Новгород). Аппарат утвержден Комиссией по аппаратам и техническому оснащению, применяемым в онкологии и медицинской радиологии, Комитета по новой медицинской технике Минздрава РФ. Регистрационный номер 98/219-123 в Государственном реестре медицинских изделий.
Методика внутриплевральной термохимиотерапии: в плевральную полость после эвакуации плевральной жидкости инфузиро-вался подогретый на водяной бане до температуры 37—38°С физиологический раствор в объеме 300 мл, содержащий 50 мг/м2 цисплатина. Затем пункционно вводился термодатчик и через этот же межреберный промежуток на равном расстоянии от термодатчика имплантировали иглы-электроды. После подключения игл-электродов к высокочастотному генератору осуществлялось воздействие электромагнитной энергии с частотой 13,56 МГц на токопроводящую жидкость в течение 30 минут при температуре 42—43°С. Сеанс термохимиотерапии проводился 1 раз в 7 дней, один курс лечения включал 3 сеанса (1, 7, 14-е дни лечения). В группе больных, которым применялась системная и внутриплевральная химиотерапия, использовался следующий режим: паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день, цисплатин 50 мг/м2 внутриплев-рально во 2, 9, 16-й дни лечения. В группе исторического контроля (группа 3): циспла-тин 60 мг/м2 внутривенно 1 раз в сутки на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1-й день лечения + этопозид внутривенно капельно 120 мг/м2 1 раз в сутки в 1, 3, 5-й дни лечения. Каждые 3 недели. Каждому больному проводилось не менее 3 курсов химиотерапии.
Клиническая эффективность применяемых методов лечения оценивалась по динамике размеров опухоли и уменьшению объема злокачественного плеврита. С этой целью всем больным проводилось рентгенологическое исследование грудной клетки — стандартная рентгенография в двух проекциях (прямой и боковой), рентгеновская томография, компьютерная томография органов грудной клетки, фибробронхоскопия после 2—3 курсов химиотерапии и затем каждые 3 месяца в течение года.
Результаты исследования
Профиль токсичности оценивали у всех больных в процессе проведения всех курсов химиотерапии. Токсичности IV степени не наблюдалось. Частота побочных эффектов в группе больных, получивших лечение с включением гипертермии плевральной полости, в целом оказалась выше, чем в остальных группах. В основном эти побочные эффекты связаны с проведением сеанса гипертермии: лихорадка в течение 2—3 дней после проведения гипертермии и возникающий при проведении сеанса болевой синдром. У 2 (6,4%) больных из этой группы зафиксированы нарушения сердечного ритма в виде мерцательной аритмии (III степень), у 4 (12,9%) больных — в виде синусовой тахикардии (II степень). Гематологическая токсичность зафиксирована в группах больных, которым проводилась системная химиотерапия: в группе 2Б отмечена анемия II степени у 1 (8,3%) больного и лейкопения II степени у 3 (25,0%) больных, в группе 3, соответственно, у 3 (9,3%) и 9 (28,1%) больных. Смертельных исходов, связанных с лечением, не отмечено. Таким образом, побочные эффекты во всех группах больных в целом были невыраженными, носили обратимый характер и не приводили к прерыванию лечения. Непосредственные результаты лечения боль-
ных в сравниваемых группах представлены в таблице 2.
Как видно из данных таблицы 2, объективный эффект проводимой термохимиотерапии в группе 1 составил 35,5+8,5%. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе была зафиксирована у 10 (32,3+8,2%) больных сроком от 5 до 14 месяцев. Объективный эффект внутриплевральной химиотерапии, проводимой без гипертермии плевральной полости, в группе 2А составил 12,0+6,5%. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе зафиксирована у 10 (40,0+7,9%) больных сроком от 3 до 8 месяцев. При сравнении частоты эффекта, достигнутого в группе 1, с этим показателем группы 2А получена достоверная разница 1=2,2 (р<0,05). При этом полное прекращение продукции плеврального экссудата на срок более одного месяца было отмечено у 14 (45,2+8,9%) больных 1-й группы, у 5 (20,0+8,1%) - 2А группы, 1=2,1 (р<0,05). Однако наиболее высокая частота эффекта получена при использовании внут-риплевральной химиотерапии в комбинации с системной химиотерапией паклитакселом
в группе 2Б. Объективный эффект в этой группе достигнут у 8 (66,7+14,2%) из 12 больных. При этом отмечена достоверная разница в частоте эффекта при сравнении этой методики лечения с показателями группы 3, в которой применялась системная химиотерапия по схеме ЕР (12,5+5,8%). Стабилизация опухолевого процесса в группе 3 была зафиксирована у 14 (43,8+8,7%) больных сроком от 3 до 9 месяцев. Кроме этого, полное прекращение продукции плеврального экссудата на срок более одного месяца было зарегистрировано у 8 (66,7+14,2%) больных группы 2Б, а в группе 3 — у 6 (18,7+6,9%) больных, 1=3,0 (р<0,005).
Одногодичная выживаемость больных НМРЛ, получивших лечение с использованием внутриплевральной термохимиотерапии (группа 1), составила 38,7+8,7%, что достоверно выше аналогичного показателя среди больных, получивших внутриплевральную химиотерапию без гипертермии плевральной полости (группа 2А), где этот показатель составил 4 (16,0+7,4%), 1=2,0 (р<0,05). В 1-й группе 2 года прожили 2 (6,5+4,4%)
Таблица 2
Эффективность лечения в сравниваемых группах больных
Степень эффективности лечения Методика лечения
Группа 1 — гипертермия плевральной полости с внутриплевральной ХТ (цисплатин) (п=31) Группа 2 (п=37) — химиотерапия без гипертермии Группа 3 (исторический контроль) — системная ХТ цисплатин + + этопрозид (п=32)
Группа 2А — внутриплев-ральная ХТ (цисплатин) (п=25) Группа 2Б — внутриплевральная ХТ (цисплатин) + + паклитаксел внутривенно (п=12)
Полная регрессия 0 0 0 0
Частичная регрессия 11 (35,5+8,5%) 3 (12,0+6,5%) 8 (66,7+14,2%) 4 (12,5+5,8%)
Общая эффективность 11 (35,5+8,5%) 3 (12,0+6,5%) 8 (66,7+14,2%) 4 (12,5+5,8%)
Стабилизация 10 (32,3+8,2%) 10 (40,0+7,9%) 1 (8,3+8,3%) 14 (43,8+8,7%)
Прогрессирование 10 (32,3+8,2%) 12 (48,0+8,2%) 3 (25,0+13,0%) 14 (43,8+8,7%)
Таблица 3
Выживаемость больных НМРЛ П№ стадии в группах сравнения
Эффективность лечения Методика лечения
Группа 1 — гипертермия плевральной полости с внутриплевральной ХТ (цисплатин) (п=31) Группа 2 (п=37) — химиотерапия без гипертермии Группа 3 (исторический контроль) — системная ХТ цисплатин + + этопрозид (п=32)
Группа 2А — внутриплев-ральная ХТ (цисплатин) (п=25) Группа 2Б — внутриплевральная ХТ (цисплатин) + + паклитаксел внутривенно (п=12)
Одногодичная выживаемость 12 (38,7+8,7%) 4 (16,0+7,4%) 9 (75,0+13,0%) 4 (12,5+5,8%)
2-летняя выживаемость 2 (6,5+4,4%) 0 3 (25,0+13,0%) 0
3-летняя выживаемость 0 0 0 0
больных, в группе 2А ни один больной не прожил более 2 лет. Наибольший процент одногодичной выживаемости зарегистрирован в группе 2Б, при лечении которой использовалась внутриплевральная химиотерапия в комбинации с системной химиотерапией паклитакселом. Этот показатель составил 75,0+13,0%, в группе 3 - 12,5+5,8%. В таблице 3 представлены результаты лечения в сравниваемых группах.
Выводы
1. Применение внутриплевральной химиотерапии, проводимой на фоне региональной гипертермии плевральной полости у больных НМРЛ при субкомпенсированных проявлениях опухолевого плеврита, позволяет достоверно улучшить непосредственные результаты лечения и повысить одногодичную выживаемость по сравнению с использованием в лечении только внутриплевраль-ной химиотерапии.
2. Комбинированнное лечение с использованием паклитаксела внутривенно капель-но и цисплатины внутриплеврально является эффективным режимом лечения больных
неоперабельным НМРЛ и позволяет достигнуть показателя одногодичной выживаемости у 75,0+13,0% больных.
Библиографический список
1. Бычков М. Б. Опухолевые плевриты/ М. Б. Бычков//Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний.— М.: Практическая медицина, 2005.— С. 212—216.
2. Волков С. М. Опухолевые плевриты/ С. М. Волков, М. В. Киселевский, Б. Е. Полоцкий///Энциклопедия клинической онкологии.— М.: ООО «РЛС-2004», 2004— С. 207—210.
3. Патент № 2155078 Российской Федерации, МКИ 7 А 61 № 1/28. Способ региональной гипертермии плевральной полости. Поздеев Н. М., Белоусов Е. Л., Хар-ченко В. П. и соавт.; заявитель и патентообладатель — Государственное унитарное предприятие «Научно-производственное предприятие «Полет».— № 99112663; заявл. 15.06.1999 г.; опубл. 27.08.2000 г. Бюл. № 24.
4. Переводчикова Н. И. Изменение возможностей химиотерапии немелкоклеточ-ного рака легкого (НМРЛ) с введением в практику новых противоопухолевых пре-
паратов — состояние проблемы в 2002 г./ Н. И. Переводчикова, А. Ф. Маренич// Практическая онкология.— 2002.— Т. 3.— № 4.— С. 282—294.
5. Полоцкий Б. Е. Рак легкого/Б. Е. Полоцкий, К К Лактионов///Энциклопедия клинической онкологии.— М.: ООО «РЛС-2004», 2004.— С. 181—193.
6. A new device for the treatment of pleural malignances: intrapleural chemohyperther-mia: preliminary report/P. Y. Carry, A. Brachet, F. N Gilly et al.//Oncology.— 1993.— Sep.— Oct.; 50 (5).— С. 348—352.
7. Intrathoracic hyperthermochemotherapeu-tic perfusion for the intrathoracic malignancies in gastric cancer/T. Fujimura, Y. Yonemura, N. Nojima et al.//Hepato-gastroenterology.— 1995.— Nov. — Dec, 42 (6).— С. 878—884.
8. Intrapleural perfusion hyperthermochemo-therapy for malignant pleural dissemination and effusion/Y Matsuzaki, K. Shiba-ta, M. Yoshioka et al.//Ann. Thorac. Surg.— 1995.— Jan.; (1).— С. 127—131.
N. M. Pozdeev, S. A. Kislichko, A. G. Kislichko, V. L. Repin
TREATMENT OF TUMOR PLEURITIS IN PATIENTS WITH SMALL CELL LUNG CARCINOMA
Efficiency of intrapleural chemotherapy (cisplatin 50 mg/m2 — the 1st, 7th and 14th day of treatment) performed on the background
of apparatus hyperthermia of pleural cavity (42—43 °C) and in combination with systemic chemotherapy (paclitaxel 175 mg/m2 intravenously at the 1st day + cisplatin 50 mg/m2 intrapleuraly at the 2nd, 9th, 16th day of treatment) was investigated in 100 patients with stage III inoperable non-small lung carcinoma with malignant pleural effusion. In patients with contraindications to systemic chemotherapy, intrapleural chemotherapy on the background of pleural cavity hyperthermia reliably increases one-year survival from 16,0±7,4% to 38,7+8,7% as compared to intrapleural chemotherapy without hyper-thermia. If there are no contraindications to systemic chemotherapy, platinum-containing intrapleural chemotherapy combined with intravenous infusion of paclitaxel permits to reach total effect in 66,7+14,2% and one-year survival in 75,0+13,0% of patients.
Keywords: tumor pleuritis, intrapleural chemotherapy, pleural cavity hyperthermia.
ГОУ ВПО«Кировская государственная медицинская академия», ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови, ГЛПУ «Кировский областной клинический онкологический диспансер», г. Киров
Материал поступил в редакцию 28.09.2008
