CC BY
3©Коллектив авторов, 2014 Вопросы онкологии, 2014. Том 60, № 4
УДК 616.329-006.6-615-849
С.Ю. Дворецкий1, 2, А.М. Щербаков1, С.В. Канаев1, Е.И. Тюряева1, З.А-Г. Раджабова1, И.В. Комаров1, А.А. Аванесян1, А.И. Семенова1, Н.В. Хандогин1, Ю.М. Ивашикин1,
Е.В. Левченко1
НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БРАХИТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ
РАКА ПИЩЕВОДА
1ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург 2ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»
Минздрава РФ, Санкт-Петербург
Для лечения рака грудного отдела пищевода применен метод неоадъювантной химиолуче-вой терапии (ХЛТ) с использованием внутри-просветной брахитерапии (БТ). С 12/2007 г. по 5/2014 г. в исследование включен 51 пациент (средний возраст 56,9 ± 4,3 года). Протяженность первичной опухоли до 6 см определялась у 18, более 6 см — у 33 больных. Неоадъювантная ХЛТ включала в себя три сеанса БТ (7Gy Х 3; q7d) и два цикла химиотерапии (PF; q28d). После ХЛТ у 30 (62,4 %) чел. отмечен полный или частичный рентгенологический регресс опухоли. Через 40-45 дней после ХЛТ выполнялось хирургическое вмешательство. Субтотальная резекция пищевода типа Lewis выполнена в 29 случаях, транстрахеальная экстирпация пищевода — в 2-х, минимально инвазивные эзофагэктомии — в 17 случаях. В послеоперационном периоде осложнения возникли у 22(44 %), летальный исход отмечен в одном случае (2 %). При патоморфологиче-ском исследовании в 11 случаях (23 %) выявлен полный регресс первичной опухоли. Таким образом, применение комбинации внутрипрос-ветной брахитерапии с химиотерапией в большинстве случаев способствовало уменьшению размеров первичной опухоли пищевода, что явилось действенным фактором в улучшении результатов хирургического лечения.
Ключевые слова: рак пищевода, брахитера-пия, неоадъювантная химиолучевая терапия
Рак пищевода (РП) относится к опухолям с агрессивным течением заболевания. В структуре смертности от онкологических заболеваний РП занимает 6-е место [13]. Свыше 70 % больных умирает в течение года после постановки диагноза, а общая 5-летняя выживаемость больных РП составляет не более 10 % [1].
Хирургический метод лечения остается основным на ранних стадиях заболевания [5]. Однако непосредственные и отдаленные результаты только оперативного лечения остаются неудовлетвори-
тельными. Открытые резекции пищевода сопровождаются высоким уровнем послеоперационных осложнений и летальности, достигающим 60 % и 10 % соответственно [10]. При хирургическом лечении РП с протяженностью больше 6 см (анатомический отдел пищевода), количество осложнений и послеоперационная летальность увеличивается в два раза [3]. Медиана выживаемости больных РП после только хирургического метода лечения редко превышает 18 месяцев [6].
Комплексный подход в лечении местнора-спространенного РП является на сегодняшний день общепризнанным и рекомендован в странах Европы, США и Азии [4, 11, 15]. Неоадъювантная химиолучевая терапия позволяет уменьшить размеры первичной опухоли и ограничить гематогенное и лимфогенное ме-тастазирование, что способствует улучшению отдаленных результататов [7]. Способы и оптимальные дозы дистанционной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией все еще остаются предметом дискуссии, поскольку осложнения после консервативного лечения возникают в 20-25 % случаев [12].
Брахитерапия широко используется в паллиативном лечении РП с целью купирования симптомов дисфагии. Внутрипросветное облучение опухоли используется как самостоятельно, так и в сочетании с химиотерапией и дистанционной лучевой терапией [14]. Однако работ, публикующих способы предоперационного лечения РП с использованием внутрипросветной брахи-терапии, в литературе не найдено.
Целью нашего исследования явилась оценка непосредственных и отдаленных результатов применения внутрипросветой брахитерапии в комплексном лечении рака грудного отдела пищевода.
Материал и методы
С декабря 2007г. по май 2014г. в исследовании приняли участие 51 больной раком грудного отдела пищевода в возрасте от 43 до 80 лет (средний возраст — 56,9 ± 4,3 года).
Мужчины составили 80 % (41 чел.), женщины — 20 % (10 чел.). У 47 пациентов опухоль была представлена плоскоклеточным раком, у 3 — аденокарциномой и у 1 — мелкоклеточным РП. Верхнегрудная локализация РП была у 8(16 %) чел.; среднегрудная — 25(49 %) чел; нижнегрудная — 18 (35 %) чел. Клиническое стадирование проводилось по 7 изданию Классификации TNM от 2009 г. [2]. Для оценки распространения РП использовалась компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости (КТ), фи-броэзофагогастроскопия (ФГДС), ультразвуковое исследование лимфоузлов шеи и брюшной полости (УЗИ), рентгеноскопия, эндосонография опухоли пищевода, магнитно-резонансная томография (МРТ) органов средостения. Распределение больных по клиническим стадиям заболевания после обследования было следующим: I A — 2 (4 %) чел.; I B — 13 (25 %) чел.; II A — 9 (18 %) чел.; II B — 8(16 %) чел.; III А — 17 (33 %) чел.; III B — 1 (2 %) чел.; IV — 1 (2 %) чел. При рентгеноскопическом исследовании пищевода минимальный размер опухоли была 45 мм; максимальный — 130 мм. Протяженность опухоли меньше 6 см наблюдалась у 18 (36 %) пациентов, более 6 см — у 33 (64 %) пациентов.
Первый этап комплексного лечения начинался с эндоскопической аргоноплазменной реканализации (АПР) опухолевого стеноза пищевода, позволявшей уменьшить явления дисфагии и обеспечить проведение внутрипросветной брахи-терапии (БТ). Сеансы эндоскопической реканализации выполнялись с интервалом 3-5 дней. Для реканализации просвета пищевода до диаметра 7-8 мм, необходимого для проведения радиотерапевтического аппликатора, требовалось выполнить 2-4 сеанса АПР. После реканализации опухолевого стеноза проводилась БТ с шагающим источником иридия -192, высокой мощностью дозы излучения и активностью 5-10 Ки. Основным преимуществом БТ являлась относительно низкая средняя энергия гамма-излучения (0,412 МэВ), благодаря чему достигалась эффективная локальная защита прилегающих к пищеводу жизненно важных органов и тканей. Для выполнения БТ использовался стандартный пищеводный аппликатор в виде пластикового катетера диаметром 6 мм, длиной 100 см, что позволяло облучать РП любой локализации. Брахитерапия проводилась в следующем режиме: разовая очаговая доза (РОД) 7Гр, один раз в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) 21Гр. Первый сеанс БТ сочетался с началом химиотерапии, обеспечивающей цитотоксический и радиомодифицирующий эффекты лечения. Применялась следующая схема химиотерапии: цисплатин 75мг\м2 в\в в 1-й день, 5-фторурацил 1000 мг\м2 в день длительная в\в инфу-зия в 1-4-й дни. Больные получали 2 цикла химиотерапии с интервалом в 28 день с последующей оценкой результата.
Через 40-45 дней после окончания индукционной хи-миолучевой терапии (ИХЛТ) при помощи КТ, ФГДС, МРТ оценивался эффект неоадъювантного лечения. Рентгенологическая оценка степени регресса опухоли выполнялась по Y.Kurokava et al., 2006 [8]. После предоперационного обследования проводился хирургический этап лечения. При средне- и нижнегрудной локализации РП выполнялась открытая субтотальная резекция пищевода из абдоминоторакального доступа с пластикой широким желудочным стеблем в куполе плевральной полости (операция Льюиса) с 2F лимфодиссекцией. При верхнегрудной локализации опухоли — экстирпация пищевода с пластикой узким стеблем из большой кривизны желудка (в 2-х случаях выполнена транстрахеальная экстирпация пищевода). С 2012 г. операции при РП осуществлялись с использованием минимально инвазивных эндовидеохирургических технологий. Применение данных технологий позволило выполнять минимально инвазивную эзофагэктомию (minimally invasive esophagectomy — MIE) — резекция пищевода выполнена лапаро— и торакоскопическим методами. Если же один из этапов вмешательства был осуществлен при помощи традиционной методики — такая операция называлась
гибридной минимально инвазивной эзофагэктомией (hybrid minimally invasive esophagectomy— HMIE). Все удаленные операционные препараты подверглись патогистологическо-му исследованию с оценкой степени лечебного патоморфоза по Miller I.D., 2002 [9]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи компьютерной программы IBM SPSS Statistics, Version 19.
Результаты и обсуждение
Проведенная неоадъювантная терапия с использованием БТ сопровождалась развитием осложнений у 19 (38 %) пациентов (табл. 1). Гематологические осложнения были транзитор-ными и не потребовали назначения стимулирующих факторов роста и антибактериальной терапии. Проходимость пищевода при постлучевом рубцовом стенозе в 3-х случаях была восстановлена при помощи баллонной дилатации. Симптомы лучевого эзофагита были купированы консервативно. В 3 (6 %) случаях развившиеся осложнения (тяжелая внутрибольничная пневмония, желудочно-кишечное кровотечение, руб-цовый стеноз пищевода) послужили причиной отказа от последующего оперативного лечения.
Таблица 1
Осложнения неоадъювантной химиолучевой терапии
Осложнения Количество больных %
Гематологические нарушения 7 14
Постлучевой эзофагит 6 12
Рубцовый стеноз пищевода 4 8
Внутрибольничная пневмония 1 2
Желудочно-кишечное кровотечение 1 2
Таким образом, осложнения неоадъювантной химиолучевой терапии в большинстве случаев носили временный характер и не повлияли на дальнейшую тактику лечения.
Через 5-7 недель после ИХЛТ проводилась оценка эффекта лечения. По данным рентгеноскопии полный или частичный регресс опухоли пищевода отмечен у 30 (62,4 %) больных, стабилизация — 16 (33,5 %), прогрессирование опухолевого роста отмечено в 2 (4,1 %) случаях (табл. 2).
После проведенной ИХЛТ количество больных с протяженностью опухоли меньше 6 см, увеличилось с 18 (36 %) чел. до 32 (63 %) чел.
Таким образом, индукционная химиолучевая терапия более чем в 50 % случаев привела к полному или частичному регрессу первичной опухоли пищевода, а число больных с протяженностью опухоли менее 6 см увеличилось почти в два раза.
Через 40-45 дней после окончания химиолучевой терапии больным выполнялся хирургический этап лечения. Вид оперативных вмешательств представлен в табл. 3.
Таблица 2
Оценка эффекта химиолучевой терапии (рентгенологический способ)
Табл и ца 3
Распределение больных по виду оперативных вмешательств
Эффект ИХЛТ Количество больных %
Полный регресс 4 8,3
Регресс (75-51 %) 4 8,3
Регресс (50-30 %) 11 22,9
Регресс (29-10 %) 11 22,9
Стабилизация 16 33,5
Прогрессирование 2 4,1
Оперативное вмешательство Количество больных %
«Открытые» операции Операция Льюиса 29 60,8
Транстрахеальная экстирпация пищевода 2 4
Минимально инвазивные операции HMIE (лапароскопия + торакотомия) 8 16,5
MIE (торакоскопия + лапароскопия) 9 18,7
Табл и ца 4
Структура послеоперационных осложнений в зависимости от вида оперативного вмешательства
Послеоперационные осложнения «Открытые» операции Минимально инвазивные операции
Количество больных % Количество больных %
Пневмония 4 8 % 1 2 %
Дисфункция надгортанника 3 6 % 2 4 %
Послеоперационный делирий 2 4 % - -
Правосторонний плеврит 2 4 % 1 2 %
ТЭЛА мелких ветвей 2 4 % - -
ОНМК 1 2 % - -
ОССН (летальный исход) 1 2 % - -
Хилоторакс - - 1 2 %
Несостоятельность анастомоза - - 1 2 %
Перфорация левого главного бронха - - 1 2 %
ИТОГО 15 30 % 7 14 %
Длительность «открытых» операций Льюиса, выполненных абдоминоторакальным доступом, составляла 6 ± 0,5 часа. Продолжительность минимально инвазивных эзофагэктомий с использованием эндовидеохирургических технологий была 5 ± 0,5 часа.
Осложнения в послеоперационном периоде развились у 22 (44 %) больных. Распределение послеоперационных осложнений в зависимости от вида операций представлены в табл. 4.
В группе «открытых» операций все осложнения (30 %) носили нехирургический характер и не потребовали повторных оперативных вмешательств. Послеоперационный летальный исход был у 1 (2 %) пациента из-за острой сердечно-сосудистой недостаточности (ОССН), возникшей на 4-е сутки послеоперационного периода. В группе минимально инвазивных эзофагэкто-мий послеоперационные осложнения возникли у 7 (14 %) пациентов. В 3-х случаях осложнения (хилоторакс, перфорация левого главного бронха, несостоятельность анастомоза) носили хирургический характер и потребовали повторной операции. Летальных исходов не было. Длительность послеоперационого периода в группе «открытых» операций составила 21 ± 3 дня, а в группе минимально инвазивных операций — 15 ± 3 дня.
При морфологическом исследовании операционного материала в 11 случаях (23,1 %)
выявлен полный регресс первичной опухоли. У 16 (28 %) больных по результатам пато-морфологического исследования были выставлены Ш-1У стадии заболевания. Среднее ко -личество исследованных лимфоузов в группе больных, перенесших «открытые» операции, составило 16 ± 4, а в группе минимально ин-вазивных эзофагэктомий — 13 ± 3 лимфоузлов. Распределение больных по стадиям заболевания после патоморфологического исследования операционного материала представлены в табл. 5.
Медиана наблюдения за больными после проведенного комплексного лечения составила
Табл и ца 5
Патоморфологическая стадия рака пищевода после проведенного лечения
Стадия заболевания Количество больных %
Полный патоморфологиче-ский регресс опухоли 11 23,1 %
I A 2 4,1 %
I B 8 16,1 %
II A 1 2,1 %
II B 10 21 %
III A 6 12,6 %
III B 1 2,1 %
III C 6 12,6 %
IV 3 6,3 %
20 (min-1, max-78) месяцев. В течение этого периода от прогрессирования заболевания умерло 20 пациентов (42,5 %). За время наблюдения медиана общей выживаемости, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, составила 43 ± 15,9 месяца (95 % CI 11,7-74,2).
Заключение
Таким образом, опыт применения неоадъю-вантной химиолучевой терапии с использованием внутрипросветной брахитерапии свидетельствует об эффективности и удовлетворительной переносимости предложенной методики. Данный метод лечения позволил в 23 % случаев достигнуть полного лечебного патоморфоза рака пищевода. Уменьшение размеров первичной опухоли стало действенным фактором в улучшении результатов хирургического лечения за счет снижения количества послеоперационных осложнений и летальности. Применение минимально инвазивных технологий позволяет выполнять онкологически адекватный объем оперативных вмешательств. Данные технологии снижают травматичность хирургических доступов и способствуют ранней активизации пациентов. Эффективность предложенного трехмодального подхода в лечении рака грудного отдела пищевода требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В.. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. — 2014. — С. 250.
2. TNM: Классификация злокачественных опухолей / Под ред. Л.Х. Собина и др; пер. с англ. и научн. ред. А.И. Щеголев, Е.А. Дубова, К.А. Павлов. — М.: Логосфера. — 2011. — С. 304.
3. Столяров В.И., Симонов Н.Н., Щукин В.В. Результаты одномоментных резекций и эзофагопластики при раке пищевода на этапах клинического внедрения // Вопр. онкол. — 1998. — Т. 44. — С. 190-195.
4. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO) Редакторы русского перевода: проф. С.А. Тюляндин, к.м.н. Д.А. Носов; проф. Н.И. Переводчикова, — М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2010. — С. 436.
5. Almhanna K., Shridhar R., Meredith K.L. Neadjuvant or adjuvant Therapy for Resectable Esophageal cancer! Is there a standart of care? // Cancer Control. — 2013. — Vol. 20. — Р. 89-96.
6. Khushalani N . Cancer of the esophagus and stomach // Mayo Clin Proc. — 2008. — Vol. 83. — Р. 712-722.
7. Kranzfelder M, Schuster T, Geinitz H, et al. Meta-analysis of neoadjuvant treatment modalities and definitive non-surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer // Br J Surg. — 2011. — Vol. 98. — Р. 768-783.
8. Kurokawa Y, Yoshimura K., Yamamoto S., et al. Inter-criteria reproducibility of RECIST, WHO, Japanese response criteria for gastric cancer or esophageal cancer: From the response dataset of Japan Clinical Oncology Group (JCOG) phase III trials // Journal of Clinical Oncology. — 2006. — Vol. 24. — P. 4065.
9. Miller I.D., Payne S., Ogston K.N. A new gistological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy // Int. J. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — Р. 791-796.
10. Morita M, Nakanoko T, Fujinaka Y et al. In-hospital mortality after a surgical resection for esophageal cancer: analyses of the associated factors and historical changes // Ann Surg Oncol. — 2011. — Vol. 18. — Р. 1757.
11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. (Excluding the proximal 5 sm of the stomach). Version 2. — 2011. — P. 97.
12. P. van Hagen, M.C.C.M. Hulshof, J.J.B. van Lanschot, et. al. Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer // N Engl J Med. — 2012. — Vol. 366. — Р. 2074-2084.
13. Parkin DM, Bray F, Ferlay J et al. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J Clin. -2005. -Vol. 55. — Р. 74-108.
14. Wong S, Hennequin C, Quero L. Brachytherapy for oe-sophageal cancer // Cancer Radiother. — 2013. — Vol. 17. — Р. 159-161.
15. Yoshifumi Baba, Masayuki Watanabe, Naoya Yoshida et al. Neoadjuvant treatment for esophageal squamous cell carcinoma // World J Gastrointest Oncol. — 2014. — Vol. 6. — Р. 121-128.
S.Yu.Dvoretskyl2, A.M.Shcherbakov1, S.V.Kanaev1, E.I.Tyuryaeva1, Z.A-G.Radzhabova1, I. V.Komarov1, A.A.Avanesyan1, A.I.Semenova1, N.VKhandogin1, Yu. M.Ivashikin1
IMMEDIATE AND LONG-TERM RESULTS
OF BRACHYTHERAPY IN COMPLEX TREATMENT FOR ESOPHAGEAL CANCER
1N.N. Petrov Research Institute of Oncology 2I.P. Pavlov First State Medical University, St. Petersburg
For treatment of cancer of the thoracic esophagus, the method of neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT) with a use of intraluminal brachytherapy (BT) was performed. The study included 51 patients (mean age 56,9 ± 4,3 years). The length of the primary tumor up to 6 cm was determined in 18 patients, more than 6 cm — 33 patients. CRT included three BT sessions (7Gy X 3; q7d) and two cycles of chemotherapy (PF; q28d). After CRT in 30 (62.4 %) patients there was marked a complete or partial radiological tumor regression. In 40-45 days after CRT surgery performed. Subtotal resection of esophagus of the Lewis type was performed in 29 cases, transtracheal extirpation of the esophagus — in 2, minimally invasive esopha-gectomy — in 17 cases. Postoperative complications occurred in 22 (44 %) patients; one patient died (2 %). In 11 (23 %) patients morphological investigation revealed a complete regression of the primary tumor. Thus, a use of intraluminal BT in combination with chemotherapy in many cases promoted reducing the size of the primary tumor of the esophagus, which was an effective factor in improving surgical results.
Key words: esophageal cancer, brachytherapy, neoadjuvant chemoradiotherapy
Поступила в редакцию 27.06.2014 г.
