CC BY
33
УДК 615.234:616-002:616-001.18:616.853:615.015 https://doi.org/10.26641/2307-0404.202L2.234486
НЕОЧЕВИДН1 ЕФЕКТИ БЛОКАТОРА ЛЕЙКОТР1СНОВИХ РЕЦЕПТОР1В МОНТЕЛУКАСТУ: ФРИГОПРОТЕКТОРН1 ТА ПРОТИСУДОМН1 ВЛАСТИВОСТ1
Нацюнальний фармацевтичний унгверситет
кафедра фармакологи та фармакотерапИ
(зав. - д. мед. н., проф. С.Ю. Штриголь)
вул. Пушктська, 53, Хартв, 61002, Украша
1нститут тдвищення квалгфгкацИ спец1ал1ст1в фармацИ
Нацюнального фармацевтичного унгверситету
кафедра клтчноХ фармакологи
(зав. - д. фарм. н., проф. О.Я. Мщенко)
майдан Захисниюв Укра'ши, 17, Харюв, 61001, Украша
National University of Pharmacy
Department ofpharmacology and pharmacotherapy
Pushkinska str., 53, Kharkiv, 61002, Ukraine
Institute for Advanced Training of Pharmacy Specialists (IATPS)
Department of clinical pharmacology
Zahysnykiv Ukrainy sq., 17, Kharkiv, 61001, Ukraine
e-mail: shtrygol@ukr.net
Цитування: Медичш перспективы. 2021. Т. 26, № 2. С. 19-25 Cited: Medicni perspektivi. 2021;26(2):19-25
Ключовi слова: монтелукаст, запалення, лейкотрieни, холодова травма, ептепая Ключевые слова: монтелукаст, воспаление, лейкотриены, холодовая травма, эпилепсия Key words: montelukast, inflammation, leukotrienes, cold trauma, epilepsy
Реферат. Неочевидные эффекты блокатора лейкотриеновых рецепторов монтелукаста: фригопротекторные и противосудорожные свойства. Штрыголь С.Ю., Капелька И.Г., Мищенко М. В., Мищенко О.Я. Участие продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - простагландинов и лейкотриенов -в процессе воспаления является общим патогенетическим звеном холодовой травмы и эпилепсии. Монтелукаст как блокатор лейкотриеновых рецепторов широко применяется для лечения бронхиальной астмы и аллергических ринитов. Однако механизм действия препарата дает основания предположить более широкий спектр его фармакологических свойств и соответствующую область применения. Целью работы стало выяснение эффективности монтелукаста как потенциального фригопротекторного и противосудорожного препарата. Эксперименты проведены на 73 белых мышах массой 20-22 г на моделях острого общего охлаждения и пентилентетразоловых судорог. Фригопротекторные свойства изучали при температуре -18°С, регистрируя время жизни. Монтелукаст («Сингуляр», 2 мг/кг), ацетилсалициловую кислоту («Аспирин», 50 мг/кг), целекоксиб («Целебрекс», 74 мг/кг), диклофенак натрия («Вольтарен», 14 мг/кг) вводили внутри-желудочно в виде суспензии в профилактическом режиме за 30 мин. до холодовой травмы. При изучении противосудорожной активности монтелукаст («Сингуляр», 4 мг/кг) и вальпроат натрия («Депакин», 300 мг/кг) вводили внутрижелудочно за 30 мин. до моделирования судорог подкожным введением пенти-лентетразола (90 мг/кг). На протяжении часа регистрировали латентный период судорог, количество судорог на 1 животное, % мышей с клоническими и тоническими пароксизмами, тяжесть судорог в баллах, продолжительность судорожного периода, время жизни животных и летальность. На модели острого общего охлаждения монтелукаст проявил дозозависимый фригопротекторный ефект, превосходя в дозе 2 мг/кг препараты с доказанными фригопротекторными свойствами - ацетилсалициловую кислоту и целекоксиб. На модели пентилентетразоловых судорог монтелукаст статистически достоверно снижал в 2,57 раза интегральный показатель противосудорожной активности - летальность. Таким образом, в эксперименте доказана значительная роль лейкотриенов в патогенезе холодовой травмы и эпилепсии и обоснована целесообразность дальнейшего изучения фригопротекторных и антиконвульсантных свойств блокатора лейкотриеновых рецепторов монтелукаста как средства адъювантной терапии, особенно при сочетании указанных патологий с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.
С.Ю. Штриголь, 1.Г. Капелька, М.В. Мщенко, О.Я. Мщенко
Abstract. Non-obvious effects of montelukast - leukotriene receptor blocker: frigoprotective and anticonvulsant properties. Shtrygol S.Yu., Kapelka I.G., Mishchenko M.V., Mishchenko O.Ya. The participation of arachidonic acid metabolism products - prostaglandins and leukotrienes - in the process of inflammation is a common pathogenetic link of cold injury and epilepsy. Montelukast is widely used for the treatment of bronchial asthma and allergic rhinitis as a leukotriene receptor blocker. However, the mechanism of action of the drug suggests a wider range of its pharmacological properties and the corresponding scope of application. This study is aimed to determine the effectiveness of montelukast as a potential frigoprotective and anticonvulsant drug. Experiments were performed on 73 white mice weighing 20-22 g on models of acute general cooling and pentylenetetrazol convulsions. Frigoprotective properties were studied at a temperature of -18°C, recording the lifetime. Montelukast ("Singular", 2 mg/kg), acetylsalicylic acid ("Aspirin", 50 mg/kg), celecoxib ("Celebrex", 74 mg/kg), diclofenac sodium ("Voltaren", 14 mg/kg) were administered intragastrically as a suspension in a prophylactic mode, 30 minutes before the cold injury. In the study of anticonvulsant activity, montelukast ("Singular", 4 mg/kg) and sodium valproate ("Depakin", 300 mg/kg) were administered intragastrically 30 minutes before stimulating convulsions by subcutaneous administration of pentylene-tetrazole (90 mg/kg). The latent period of convulsions, the number of convulsions per 1 animal, % of mice with clonic and tonic paroxysms, the severity of convulsions in points, the duration of the convulsive period, the lifetime of animals and lethality were recorded for an hour. On the model of acute general cooling, montelukast showed a dose-dependent frigoprotective effect at a dose of 2 mg/kg surpassing drugs with proven frigoprotective properties - acetylsalicylic acid and celecoxib. On the model of pentylenetetrazole-induced convulsions, montelukast statistically significantly reduced the integral indicator of anticonvulsant activity - lethality - by 2.57 times. Thus, the experiment proved the significant role of leukotrienes in the pathogenesis of cold injury and epilepsy and justified the feasibility of further study of the frigoprotective and anticonvulsant properties of montelukast - leukotriene receptor blocker a drug as for adjuvant therapy, especially when these pathologies are combined with bronchial asthma and allergic rhinitis.
Поеднання у назвi статп таких, на перший погляд, рiзних патологш, як холодова травма (ХТ) та епшепшя, може виглядати несподiваним i навт нелопчним. Проте !х поеднуе наявшсть спшьних рис патогенезу, як можуть стати перспективною мшенню фармаколопчного впливу, а саме активащя прозапальних меха-нiзмiв. Актуальнють ХТ шдкреслюють останш статистичш та ешдемюлопчш даш. Зокрема, в Укра!ш лише за перюд з 12 грудня 2018 р. до 8 сiчня 2019 р. до заклащв охорони здоров'я звернулись 1037 людей, що постраждали вщ переохолодження та вщморожень, 955 ошб було госппатзовано [17], а профшактика та лшування ХТ потребуе вдосконалення. На епшепсда страждае близько 1% населення, що у св^овому масштабi становить близько 70 мшьйошв па-щент1в, третина з яких внаслщок полiфармако-резистентносп не може досягти ремюи, незва-жаючи на застосування класичних протиепшеп-тичних препарата [7, 10]. Отже, у фармако-терапи як ХТ, так i епшепси доцшьно викорис-товувати додатковi препарати задля розширення впливу на ключовi патогенетичш мехашзми, зокрема прозапальш.
Запалення як типовий патолопчний процес е загальною патогенетичною ланкою багатьох захворювань, у т.ч. ХТ та епшепси. Особливу роль у цьому процес вщпрають продукти мета-болiзму арахщоново! кислоти - простагландини та лейкотрiени.
У випадку з ХТ простагландини, а саме простагландин F2a (PGF2t,) та тромбоксан А2 (ТХА2), посилюють агрегацiю тромбоцитiв та
вазоконстрикц1ю, що призводить до утворення тромб1в у судинному русл1 та розвитку шемп
[18]. Лейкотр1ени функщонують як потужш хемоатрактанти, тдвищують проникшсть судин, що пришвидшуе розвиток запалення [18]. Екстравазащя рщини, що законом1рно виникае за таких умов, е одним з основних ушкоджувальних фактор1в ХТ. Мшрокришталики льоду, що утворюються в м1жкл1тинному простор1 за низь-ких температур, викликають пошкодження нав-колишшх тканин та збшьшують площу ураження
[19]. Проте вщомосп про можливу ефектившсть 1нг1б1тор1в лейкотр1еново! ланки каскаду ара-хщоново! кислоти при ХТ, на вщмшу вщ численних даних про фригопротекторний ефект 1нг1б1тор1в циклооксигеназного шляху, вщсутш.
Патогенез епшепси тюно пов'язаний з роз-витком нейрозапалення. У хворих спостерпають збшьшення р1вня простагландишв, лейкотр1ен1в В4 та С4 у гшокамш та цереброспинальнш рщиш. Цистешиловий лейкотр1ен D4 (агошст CysLTi рецептор1в) сприяе розвитку судом, 1ндукованих пентилентетразолом (PTZ), а блокатор лейко-тр1енових рецептор1в монтелукаст за внутрш-ньомозкового введення зменшуе цей ефект. До того ж монтелукаст посилюе протисудомний ефект фенобарбиталу та пригшчуе лейкоцитарну шфшьтращю головного мозку. В1дом1 поодиною даш щодо протисудомних властивостей мон-телукасту у щур1в у дозах 25-100 мг/кг [15, 16], яю, проте, значно перевищують середш тера-певтичш дози в перерахунку на людину [11].
Ураховуючи зазначену роль лейкотр1ен1в у патогенез1 ХТ i епшепси та пригшчувальний
вплив монтелукасту на вщповщну ланку запа-лення, доцшьним е дослiдження фригопротек-торних та протисудомних властивостей цього блокатора CysLT1-лейкотрiенових рецепторiв.
Мета дослщження - визначити ефективнiсть застосування монтелукасту як засобу фриго-протекторно!' та протисудомно1' дiï.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Фригопротекторнi властивостi монтелукасту (таблетки «Сингуляр», «MerckSharp&Doh-meCorp.», США) вивчали на моделi гострого загального охолодження (ГЗО) на 36 бiлих нелшшних мишах обох статей масою 20-22 г. Для моделювання ГЗО ix вмiщували в iндивiдуальнi прозорi пластиковi контейнери, якi не обмежують рухливють тварин i доступ повiтря, та розташовували в морозильнiй камерi «Nord Inter-300» з прозорою кришкою при -18°С. Реестрували iнтегральний показник фригопротекторноï дiï - час життя [6]. Як препарати порiвняння обрано ацетилсалiцилову кислоту (АСК, таблетки «Астрин», «Bayer», Нiмеччина), целекоксиб (таблетки «Целебрекс», «Pfizer», США) та диклофенак натрда (таблетки «Вольтарен», «Novartis», Швейцарiя) на пiдставi даних щодо ïxньоï фригопротекторноï активностi [6]. Таблетки подрiбнювали та суспендували з додаванням твшу-80, вводили у виглядi водного розчину крiзь зонд внутрiшньошлунково (в/ш) в об'емi 0,1 мл на 10 г маси тша тварини у про-фiлактичному режимi за 30 хв. до ХТ, як прийнято в разi вивчення фригопротекторних властивостей [2]. Тварин випадковим чином роз-подшяли на 6 груп: 1 група - контрольна пато-лопя (КП), вода очищена 0,1 мл/ 10 г маси тша в/ш + ХТ (n=6); 2 група - АСК, 50 мг/кг + ХТ (n=6); 3 група - целекоксиб, 74 мг/кг + ХТ (n=6); 4 група - диклофенак натрда, 14 мг/кг + ХТ (n=6); 5 група - монтелукаст, 1 мг/кг; 6 група -монтелукаст, 2 мг/кг. Дози монтелукасту роз-раховували, виходячи iз середшх терапевтичних доз людини з використанням рекомендованих FDA коефiцiентiв перерахунку [11]. З урахуванням даних [1], обрано дозу АСК 50 мг/кг як таку, що виявляе виражену фригопротекторну активнiсть. Дози целекоксибу 74 мг/кг та диклофенаку натрiю 14 мг/кг е найбшьш ефективними при ХТ [2].
Протисудомну актившсть монтелукасту до-слiджували на базовiй скринiнговiй моделi судом, спричинених пентилентетразолом (PTZ), на 37 статевозрших бiлиx нелiнiйниx мишах обох статей масою 20-22 г вщповщно до методичних рекомендацiй [4, 12]. Як препарат порiвняння обрано класичний протисудомний препарат вальпроат натрiю (Депакiн, «Санофi-Авентiс»,
Францiя) в ефективнш дозi 300 мг/кг [5, 12, 14]. Тварин paH40Mi30BaH0 на групи: 1 група (КП) -РТ2^ндуковаш судоми без уведення лшарських препарата (n=12+7, двi пiдгрупи створено з урахуванням хронофармаколопчного чинника, оскшьки вальпроат натрiю та монтелукаст до-слiджували в рiзнi днi), вода очищена 0,1 мл/10 г маси тша в/ш + PTZ; 2 група - тварини з модельними судомами, що отримували валь-проат натрда, 300 мг/кг в/ш (n=12), 3 група -тварини з моделлю судом (n=6), як отримували монтелукаст дозою 4 мг/кг в/ш у межах дiапа-зону терапевтично! протизапально! дози [8, 13]. Через 30 хв. тсля дослiджуваних препарата тдшюрно (п/ш) вводили PTZ (Коразол, Sigma, США) у виглядi водного розчину в дозi 90 мг/кг [5, 12, 14]. Кожну тварину вмiщували в окремий прозорий контейнер об'емом 5 л та безперервно спостер^али протягом 60 хв. Протисудомну актившсть ощнювали за такими показниками: латентний перюд судом, кiлькiсть клошко-тонiчних нападiв на 1 тварину, % мишей з клонiчними та тошчними судомами, тяжкiсть судом у балах (1 бал - поодиноке здригання, 2 бали - «манежний» бiг, 3 бали - клошчш судоми, 4 бали - клошко-тошчш судоми, 5 балiв - тошч-на екстензiя, 6 балiв - тонiчна екстензiя, що призвела до загибелi тварини), тривалiсть судом-ного перiоду, час життя тварин до загибелi та летальнiсть. У випадку, якщо судом не було протягом 1 год., вважали, що латентний перюд дорiвнюe 60 хв. [4].
Для статистично! обробки використовували Т-критерш Стьюдента в разi нормального роз-подiлу, за його вщсутносп - U-критерiй Манна-Вiтнi. Аналiз проводили за допомогою програми Statistica 10.0. (StatSoftlnc., серiйний № STA999K347156-W). Вщмшносп вважали статистично значущими за р<0,05. При отриманнi значення р>0,05 рiзниця мiж показниками вважалась недостовiрною [3].
Експерименти виконано на базi Навчально-наукового тренiнгового центру медико-бюло-гiчних дослiджень Навчально-наукового шсти-туту прикладно! фармаци НФаУ iз дотриманням принципiв Гельсшсько! декларацп щодо гуманного поводження з тваринами (2000 р.) та Директиви Ради Свропейського Союзу щодо захисту тварин, яи використовуються з науко-вою метою (2010 р.).
Роботу виконано в рамках тем, що фшан-суються за рахунок коштiв державного бюджету «Обгрунтування вдосконалення лiкування поль фармакорезистентно! епшепсп шляхом комбшо-ваного використання класичних антиконвульсантiв
з шшими препаратами» та «Експериментальне обгрунтування пiдвищення ефективностi проф> лактики та лiкування холодових травм» (Наказ Мшютерства охорони здоров'я Украши № 2651 вiд 17.11.2020 р.).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ Результати дослщження фригопротекторно! дп наведено в таблищ 1.
Як свiдчать результати дослщження (табл. 1), АСК та целекоксиб виявили помiрний, але ста-
тистично значущий (р=0,044 та р=0,048 вщпо-вiдно) позитивний вплив на тривалють життя, збiльшуючи його проти показника групи КП вiдповiдно на 16% i 18% за середшми значениями та на 26% i 21% за медiанними. Дикло-фенак натрiю продемонстрував бiльшу фриго-протекторну активнiсть, достовiрно (р=0,026) збшьшуючи тривалiсть життя тварин на 31% за середшм та на 29% за медiанним значенням.
Таблиця 1
Вплив монтелукасту, ацетилсалщиловот кислоти, целекоксибу та диклофенаку натр1ю на час життя мишей при гостр1й холодовш травм1 (М±т; M[Q25;Q75])
Група тварин, препарат Доза, Час, хв.
мг/кг М+т М[д25;д75]
Контрольна патолопя - 44,8+2,5 42[40;52]
АСК 50 52,1+1,6* 53[49;57]*
Целекоксиб 74 52,9+2,2* 51[50;56]*
Диклофенак натр1ю 14 58,6+4,8* 54[51;68]*
Монтелукаст 1 51,7+2,3 51,5[46;57]
2 58,7+2,7** 61[57;62]**
В1дмштсть з контролем (%)
М+т
+16 +18
+31 +15 +31
+26 +21
+29 +23 +45
Прим1тка. Статистично значущ1 вщмшносп з показииком групи контрольно! патологи: * - р<0,05;
- р<0,01.
Монтелукаст виявив дозозалежний фриго-протекторний вплив. У дозi 1 мг/кг цей вплив полягав у тенденщйному збшьшенш тривалостi життя на 15% за середшм i на 23% за медiанним значенням. У дозi 2 мг/кг монтелукаст iз високою достовiрнiстю (р=0,007) збiльшував тривалють життя тварин на 31% за середшм та на 45% за медiанним значенням щодо показника групи КП. За цим ефектом монтелукаст дозою 2 мг/кг переважав вiдомi фригопротектори з доведеним ефектом АСК та целекоксиб, не по-ступаючись диклофенаку натрда в дозi 14 мг/кг. Блокада CysLTl-лейкотрiенових рецепторiв е рашше невiдомим пiдходом пiдвищення отр-ностi органiзму до ди холоду.
Результати дослщження антиконвульсантно! ак-тивносп вальпроату натрiю наведено в таблищ 2.
Вальпроат натрiю в дозi 300 мг/кг виявив ти-пову виражену антиконвульсантну активнiсть: достовiрно щодо показниюв групи КП знижував латентний перюд розвитку пароксизмiв у 6,05 раза (34,06±7,87 проти 5,63±0,76, р=0,004), кiлькiсть клонiко-тонiчних судом на одну мишу
в 2,4 раза (1,42±0,53 проти 3,42±0,47, р=0,015), вiдсоток тварин з клошчними та тонiчними судомами (50% проти 100%, р=0,0069 та 33,33% проти 91,67%, р=0,0047) вщповщно, тяжкiсть па-роксизмiв у 2,8 раза (2,00±0,64 бала проти 5,58±0,29 бала, р=0,0003), тривалiсть судомного перюду в 1,9 раза (5,10±2,24 хв. проти 9,68±1,96 хв., р=0,045) та летальнють - у 10 разiв (8,33 проти 83,33, р=0,0003).
Результати впливу монтелукасту на перебп судом у мишей наведено в таблищ 3.
Як видно з таблищ 3, монтелукаст тенден-щйно зменшував кшькосп клонiко-тонiчних судом на одну тварину, частку тварин з тошч-ними пароксизмами та тяжкють судом. Монтелукаст статистично достовiрно вщносно групи КП знижував iнтегральний показник тяжкосп перебiгу судом - летальнють тварин - у 2,57 раза (85,71% проти 33,33%, р=0,042). За цим показ-ником вш не мае статистично значущих вщмш-ностей вщ препарату порiвняння вальпроату нат-рiю, який забезпечив виживання 8,33% тварин.
Таблиця 2
Вплив вальпроату натр1ю на переб1г PTZ-шдукованих судом у мишей (M±m)
Показники
Вальпроат натр1ю (300 мг/кг) + PTZ (90 мг/кг), n=12
Латентний перюд, хв.
Юльюсть клотко-тотчних судом на 1 мишу
% мишей з судомами
клончними
тошчними
Тяжк1сть судом, бали Тривалкть судомного перюду, хв. Час життя тварин до загибел1, хв. Летальшсть, %
5,63±0,76 3,42±0,47
100 91,67
5,58±0,29
9,68±1,96
15,71±2,70
83,33
34,06±7,87** 1,42±0,53*
50** 33,33**
2,00±0,64**
5,10±2,24*
20,9
8,33**
Прим1тка. Статистично значущi вiдмiнностi з показниками групи контрольно!' патологи: * - p<0,05; ** - p<0,01.
У нашому дослiдженнi протисудомно! активностi за одноразового введення монтелукасту використано дозу 4 мг/кг, яка е умовно терапевтичною протизапальною дозою. Анти-конвульсантш властивостi монтелукасту ранiше вивчались [15, 16] у дозах, що значно пере-вищують використану нами. На моделi РТ2-кiндлiнгу в мишей цей препарат у дозi 10 мг/кг збшьшував латентний перiод розвитку судом [16]. У щурiв iз PTZ-iндукованими судомами монтелукаст чинив антиконвульсантний ефект, дозозалежно зменшуючи пероксидне окиснення лшщв та збiльшуючи активнiсть супероксид-
дисмутази в головному мозку в дозах 25100 мг/кг [15]. У перерахунку на мишей з вико-ристанням коефщенту видовоï чутливостi цi дози вщповщають 54-217 мг/кг - у 13-54 рази вище, шж у нашому дослщженш. Вiдомо, що хемошдуковаш моделi судом, у тому чи^ PTZ-iндукованi, активують синтез CysLTs [9]. Резуль-тати нашого дослщження пiдтверджують, що в патогенезi судомного синдрому лейкотрiени вiдiграють важливу роль, i блокада лейко-трiеновиx рецепторiв е досить ефективним шляхом антиконвульсантного впливу.
Таблиця 3
Вплив монтелукасту на переб1г PTZ-шдукованих судом у мишей (M±m)
Показники
Монтелукаст (4мг/кг) + PTZ (90 мг/кг), n=6
Латентний перюд, хв.
Юльюсть клоншо-тошчних судом на 1 мишу
% мишей з судомами:
клошчними
тошчними
Тяжюсть судом, бали Тривал1сть судомного перюду, хв. Час життя тварин до загибел1, хв. Летальшсть, %
4,41±0,94 2,29±0,52
100 85,71
5,57±0,43 9,66±4,34 15,44±4,50 85,71
4,87±0,61 1,83±0,40
100
66,67
4,33±0,56 6,49±2,90
9,97±3,54 33,33*
Прим1тка. Статистично значущi вiдмiнностi з групою контрольноï патологiï: * - p<0,05.
Отже, встановлено неочевидш фармако-лопчш властивостi блокатора лейкотрieнових pe^nropiB монтелукасту - фригопротекторнi та протисудомш. Вони виходять за меж загально-вiдомих показань до застосування цього препарату - бронхiальноl астми та алерпчного ринiту. Цi результати обгрунтовують доцiльнiсть поглиблених дослiджень механiзмiв фригопро-текторно! та антиконвульсантно! дн монтелукасту, який може доповнити перелш засобiв для лiкування ХТ та ад'ювантно! фармакотерапн етлепсп, особливо за l'i комбшацн з брон-хiальною астмою та алергiчним риштом, що сприяло б зменшенню полiпрагмазil. Зокрема, можна вважати перспективним з'ясування ефек-тивностi монтелукасту на iнших моделях ХТ
(вiдмороження), а також на iнших моделях судом-ного синдрому, у т.ч. резистентних до класичних антиконвульсанпв, i за комбшацп з ними.
ВИСНОВКИ
1. На моделi гостро! холодово! травми вияв-лено потужний фригопротекторний ефект монте-лукасту (2 мг/кг), який не поступаеться або перевершуе за цiею властивiстю вiдомi фриго-протектори - неселективнi та селективш шп-бiтори ЦОГ-2.
2. На моделi пентилентетразолових судом монтелукаст (4 мг/кг) чинить помiрний протису-домний ефект.
Конфлшт iнтересiв. Автори заявляють про вщсутшсть конфлiкту iнтересiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Бондарев £. В. Влияние глюкозамина гидрохлорида и ацетилсалициловой кислоты на показатели углеводного обмена при острой холодовой травме у крыс. O-himYcmiK К,азацстан Мемлекеттк Фармацевтика академиясы Хабаршы. 2015. Т. 70, № 1. С. 22-30. URL: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/7275
2. Капелька I. Г., Штриголь С. Ю. Скриншгове дослвдження фригопротекторних властивостей несте-ро!дних протизапальних препарапв за гострого загального охолодження. Фармакологiя та лжарська токсикологiя. 2019. Т. 13, № 5. C. 338-343. URL: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/21574
3. Ланг Т. А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине: руководство для авторов, редакторов и рецензентов / пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. 2-е изд. Москва: Практ. медицина, 2016. 480 с.
4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / под ред. А. Н. Миронова и др. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с.
5. Т1азолзамщеш похвдш 2,4-пазолщиндюну, що виявляють антиконвульсантнудш: пат. 137726 Укра!на: МПК CT7D 277/00, A61K 31/425, A61P 25/08. № u 201903066; заявл. 28.03.2019; опубл. 11.11.2019, Бюл. № 21. 6 с.
6. Холодова травма: доклшчне вивчення ль карських препарапв з фригопротекторними властиво-стями: метод. рекомендацп / £. В. Бондарев та ш. НФаУ, 2018. 35 с.
7. Bigelow M. D. Neural stimulation systems for the control of refractory epilepsy: a review. Journal of Neuro Engineering and Rehabilitation. 2018. Vol. 16, No. 1. Р. 1-17. DOI: https://doi.org/10.1186/s12984-019-0605-x
8. Characterization of cysteinyl leukotriene-related receptors and their interactions in a mouse model of asthma / H. K. Trinh et al. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2019. Vol. 141. P. 17-23. DOI: https://doi.org/10.1016/_j.plefa.2018.12.002
9. Cysteinyl leukotriene receptor (CysLT) antagonists decrease pentylenetetrazol-induced seizures and
blood-brain barrier dysfunction / Q. F. Lenz et al. Neuroscience. 2014. Vol. 277. P. 859-871. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.07.058
10. Epidemiological profile of epilepsy in low income populations / C. A. Espinosa Jovel et al. Seizure. 2018. Vol. 56. Р. 67-72.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.02.002
11. Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. URL: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/estimating-maximum-safe-starting-dose-initial-clinical-trials-therapeutics-adult-healthy-volunteers.html
12. Hock F. J. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays / Ed. F. J. Hock. Springer International Publishing, 2016. 4314 p. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-05392-9
13. LTB4 and montelukast in transplantation-related bronchiolitis obliterans in rats / Z.-L. Tu et al. Journal of Cardiothoracic Surgery. 2017. Vol. 12, No. 1. DOI: https://doi.org/10.1186/s13019-017-0605-5
14. Mishchenko M., Shtrygol S., Kaminskyy D., Lesyk R. Thiazole-Bearing 4-Thiazolidinones as NewAnticonvulsantAgents. Sci. Pharm. 2020. Vol. 88, No. 1. P. 16.
DOI: https://doi.org/10.3390/scipharm88010016
15. Montelukast Inhibits Pentylenetetrazol-Induced Seizures in Rats / B. Cevik et al. Medical Science Monitor. 2015. Vol. 21. P. 869-874. DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.892932
16. Montelukast reduces seizures in pentylene-tetrazol-kindled mice / J. Fleck et al. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2016. Vol. 49, No. 4. P. 1-7. DOI: https://doi.org/10.1590/1414-431X20155031
17. Moz.gov.ua. Як уникнути переохолодження: на-гадуемо основш правила поведшки у холод. 2019. URL: https://moz.gov.ua/article/news/jak-uniknuti-pereoho-lodzhennja-nagaduemo-osnovni-pravila-povedinki-u-holod
18. The Role of Leukotrienes Inhibitors in the Management of Chronic Inflammatory Diseases / D. Meshram et al. Recent Pat Inflam. Al. Drug Disc. 2020.Vol.14, No.1. P.15-31. DOI: https://doi.org/10.2174/1872213X14666200130095040
19. Wilderness Medical Society Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Frostbite:
2019 Update / S. Mcintosh et al. Wilderness & Environmental Medicine. 2019. Vol. 4S, No. 30. P. 19-32. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.wem.2019.05.002
REFERENCES
1. Bondaryev YeV. [Effect of glucosamine hydrochloride and acetylsalicylic acid on carbohydrate metabolism in acute cold injury]. Republican Scientific Journal "Vestnik". 2015;1(70):22-27. Russian. Available from: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/7275
2. Kapelka IG, Strygol SYu. [The comparative research of frigoprotective properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the model of acute general cooling]. Farmakologiya ta likarska toksikologiya. 2019;13(5):338-43. Ukrainian. Available from: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/21574
3. Lang TA. [How to describe statistics in medicine. Guide for authors, editors and reviewers]. 2nd ed. editor Leonova VP, Moskva: Prakticheskaya meditsina; 2016. p. 480. Russian.
4. Mironov AN, Bunyatyan ND, Vasileva AN., editors. [Guidelines for conducting pre-clinical trials of medicines. Part one]. Moskva: Grif and K.; 2012, p. 944. Russian.
5. Mishchenko MV, Strygol SYu, Lesyk RB, Ka-minskyy DV., inventors. National University of Pharmacy, assignee. [Thiazole substituted 2,4-thiazoli-dinedione derivatives reveal anticonvulsant activity]. Ukrainian patent UA 137726. 2019 Nov 11. Ukrainian.
6. Bondaryev YeV., et al. [Pleclinical sudy of drugs with frigiprotective properties: guidlines]. Kharkiv: Nuph. 2018. Ukrainian.
7. Bigelow MD, Kouzani AZ. Neural stimulation systems for the control of refractory epilepsy: a review. Journal of Neuro Engineering and Rehabilitation. 2018;16(1):1-17.
doi: https://doi.org/10.1186/s12984-019-0605-x
8. Trinh HKT, Suh D-H, Nguyen TVT, Choi Y, Park H-S, Shin YS. Characterization of cysteinyl leuko-triene-related receptors and their interactions in a mouse model of asthma. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2019;141:17-23. doi: https://doi.org/10.1016/j.plefa.2018.12.002
9. Lenz QF, Arroyo DS, Temp FR, Poersch AB, Masson CJ, Jesse AC., et al. Cysteinyl leukotriene receptor (CysLT) antagonists decrease pentylenetetrazol-induced seizures and blood-brain barrier dysfunction. Neuroscience. 2014;277:859-71.
doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.07.058
10. Espinosa Jovel CA, Ángel Aledo-Serrano, Rafael Toledano, Antonio Gil-Nagel, Irene García-Morales. Epi-demiological profile of epilepsy in low income populations.
♦
Seizure. 2018;56:67-72.
doi: https://doi.Org/10.1016/j.seizure.2018.02.002
11. Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. [Internet]. URL: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/estimating-maximum-safe-starting-dose-initial-clinical-trials-therapeutics-adult-healthy-volunteers.html.
12. Hock FJ. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Editor FJ Hock. Springer International Publishing; 2016. p. 4314. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-319-05392-9
13. Tu Z-L, Zhou Z-Y, Xu H-C, Cao J-L, Ye P, Wang L-M. LTB4 and montelukast in transplantation-related bronchiolitis obliterans in rats. Journal of Cardiothoracic Surgery. 2017;12(1). doi: https://doi.org/10.1186/s13019-017-0605-5
14. Mishchenko M, Shtrygol S, Kaminskyy D, Lesyk R. Thiazole-Bearing 4-Thiazolidinones as New Anti-convulsant Agents. Sci. Pharm. 2020;88(1):16. doi: https://doi.org/10.3390/scipharm88010016
15. Cevik B, Solmaz V, Aksoy D, Erbas O. Montelukast Inhibits Pentylenetetrazol-Induced Seizures in Rats. Medical Science Monitor [Internet]. 2015(21):869-874. doi: https://doi.org/10.12659/MSM.892932
16. Fleck J, Temp F, Marafiga J, Jesse A, Milanesi L, Rambo L. Montelukast reduces seizures in pentylene-tetrazol-kindled mice. Brazilian Journal of Medical and Biological Research [Internet]. 2016; 4(49):1-7. doi: https://doi.org/10.1590/1414-431X20155031
17. [How to avoid hypothermia: recall the basic rules of behavior in the cold]. [Internet]; 2019. Ukrainian. Available from: https://moz.gov.ua/article/news/jak-unik-nuti-pereoholodzhennja-nagaduemo-osnovni-pravila-povedinki-u-holod
18. Meshram D, Bhardwaj K, Rathod C, Mahady GB, Soni KK. The Role of Leukotrienes Inhibitors in the Management of Chronic Inflammatory Diseases. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2020;14(1):15-31. doi: https://doi.org/10.2174/1872213X14666200130095040
19. McIntosh S, Freer L, Grissom C, Auerbach P, Rodway G, Cochran A. Wilderness Medical Society Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Frostbite: 2019 Update. Wilderness & Environmental Medicine [Internet]. 20194S(30):19-32. doi: https://doi.org/10.1016/j.wem.2019.05.002
Стаття надшшла до редакцп 29.05.2020
