CC BY
62
нагрузки) в образцах показало, что клинически значимый показатель (>3 ^х105клеток) среди женщин с РШМ в Томской области составляет 78,69%. Среди жительниц республики Саха клинически значимая вирусная нагрузка наблюдается у 87,9% вирус-позитивных женщин, что достоверно превышает аналогичный показатель среди женщин с РШМ в ТО (р<0,05). Интересно отметить, что среди женской популяции исследуемых регионов выявляется тенденция к превалированию моноинфекции: в ТО этот вид инфицирования встречался в 62,29% случаев, в р. Саха - в 66,67%.
Выводы: Таким образом, были получены данные о региональных особенностях уровня инфицированности вирусом папилломы человека, информация о состоянии вирусной нагрузки, а также о распределении ВПЧ высокого онкогенного риска среди женщин р. Саха с диагнозом РШМ. Изучение эпидемиологических особенностей ВПЧ-инфекции в отдельных регионах позволит разработать программы скрининга, включающие в себя помимо кольпоско-пического и цитологического обследования, тест на ДНК ВПЧ, что даст возможность получить существенный экономический эффект за счет оптимизации создания групп повышенного онкологического риска, выявления РШМ на ранних стадиях, снижения заболеваемости. НЕОБХОДИМОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА ПРИ АНЕМИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
А. В. Снеговой
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
Реферат. Проблема анемии у онкологических больных является актуальной и многогранной проблемой. В настоящее время одной из важных причин развития анемии в онкологии является дефицит железа. Абсолютная или функциональная нехватка железа приводит к снижению эффективности ре-комбинантных форм эритропоэтина используемых в лечении анемии индуцированной химиотерапией. Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что у больных анемией, вызванной химиотерапией, внутривенные препараты железа по эффективности превосходят пероральные. Внутривенное введение препаратов железа считают методом выбора, если необходимо добиться быстрого восполнения дефицита железа и увеличения уровня гемоглобина, например, при анемии, вызванной химиотерапией, а также при наличии ано-рексии или тошноты/рвоты, которые не позволяют принимать препараты железа внутрь. Кроме того, внутривенное введение железа считают более эф-
фективным при лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз. В связи с этим, американские и европейские рекомендации (МССМ, Б8МО) по лечению анемии у онкологических больных поддерживают использование внутривенных форм железа [1, 2].
Анемия один из наиболее частых симптомов у онкологических больных. Частота тяжелой (НЬ менее 80 г/дл) или умеренной степени (НЬ 90-110 г/дл) анемии достигает 75% [3]. Учитывая полифакторный патогенез развития анемии ее лечение должно быть комплексным. В клинической практике с этой целью широко используется переливание эритроцитарной массы и введение рекомбинантных форм человеческого эритропоэтина. Однако эти методы не всегда приводят к оптимальным результатам и, вероятно, одним из основных факторов, который препятствует повышению эффективности лечения анемии, является дефицит железа. По мнению М. Ларго с соавт. дефицит железа у онкологических больных составляет 30-60% [4]. Выделяют два типа дефицита железа: абсолютный и функциональный.
Абсолютный дефицит железа у онкологических больных может развиваться в результате самых разных причин: недостаточное поступление железа с пищей и его абсорбция в желудочно-кишечном тракте, повышение потребности в результате хирургического вмешательства или желудочно - кишечного кровотечения. Абсолютный дефицит железа подразделяется на три стадии: дефицит железа, железодефи-цитный эритропоэз и железодефицитная анемия.
Дефицит железа характеризуется сниженной концентрацией ферритина в сыворотке и железа в костном мозге. Уровень гемоглобина в пределах нормы. Клинически отмечается утомляемость, снижение физической работоспособности, изменения настроения и ухудшение когнитивной функции.
Железодефицитный эритропоэз развивается за счет дефицита железа доступного для включения в протопорфириновую группу гемоглобина, что приводит к снижению эритропо-эза. Отмечается снижение концентрации гемоглобина, увеличение свободного протопорфи-рина в эритроцитах, низкий уровень железа в сыворотке, повышение общей железо - связывающей способности сыворотки, низкое насыщение трансферрина железом.
При железодефицитной анемии отмечается низкий уровень железа в сыворотке, повышение общей железосвязывающей способности сыво-
ротки, очень низкие уровни насыщения транс-феррина железом и снижение гемоглобина.
Функциональный дефицит железа возникает в результате возросших потребностей костного мозга в железе, после стимуляции эритро-поэза рекомбинантными человеческими эри-тропоэтинами, несмотря на адекватное или даже повышенное общее содержание железа в депо. Характеристика функционального дефицита железа: нормальные или высокие уровни ферритина в сыворотке, насыщение трансфер-рина железом обычно менее 20%, увеличение пропорции гипохромных эритроцитов и рети-кулоцитов, низкие уровни среднего объема эритроцитов и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах.
Снижение доступности железа может быть связано с повышением синтеза гепсидина и цитокинов. Гепсидин является пептидным гормоном, продуцируемым печенью, и состоит из 25 аминокислот. Он был открыт в 2000 году и описан в работе Krause A., а свое название он получил благодаря работе T. Ganz (hepcidin "hep-" печень, "-cide" убивающий, за счет антибактериальных свойств) [5, 6]. Любые хронические заболевания, включая злокачественные, способствуют выработки противовоспалительных цитокинов (особенно IL-6), что приводит к синтезу гепсидина в печени. Прежде всего геп-сидин обладает антибактериальными свойствами так как способен разрывать бактериальную мембрану, но при дальнейшем изучении его свойств было выяснено, что гепсидин играет важную роль в метаболизме железа (таблица 1). В результате этого, снижается доступность запасов железа в ретикулоэндотелиальной системе, уменьшается экспорт железа из энтероци-тов в желудочно-кишечном тракте и в эритроциты включается меньше железа, несмотря на достаточный объем запасов железа.
Таблица 1
Влияние гепсидина
Гепсидин вызывает:
деградацию ферропортина, главного экспортера железа из макрофагов
препятствует повторному использованию железа из фагоцитированных эритроцитов_
уменьшает интестинальную абсорбцию железа
Применение рекомбинантных форм человеческого эритропоэтина (рчЭПО) позволяет добиться гемопоэтического ответа в среднем через 4-8 недель у пациентов с анемией, возникшей на фоне химиотерапии. Основной при-
чиной потери эффективности рчЭПО может быть функциональный дефицит железа.
Для того чтобы избежать замедления эри-тропоэза применение рчЭПО должно назначаться в комбинации с препаратами железа [710].
Железо-углеводные комплексы железа для внутривенного введения. Все комплексы железа, используемые для внутривенного введения, являются коллоидами и содержат железо-(Ш)-оксигидрооксидное ядро, со структурой похожей на структуру ферритина, которое стабилизировано оболочкой. Однако размеры ядра и сами оболочки различаются. В качестве оболочек используют карбоксимальтозу, сахарозу, полимеры, глюконат, или декстраны. Для внутривенного введения в России применяют кар-боксимальтозат железа (Феринжект), сахарат железа (Венофер), глюконат железа (Феррле-цит) и декстран железа (КосмоФер). Углеводная оболочка придает комплексу стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии. Эффективность и безопасность внутривенных препаратов железа зависит от их молекулярной массы, стабильности и состава. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 часа после приема препарата и железо не используется для эритропоэза. Хотя препараты декстрана железа обладают высокими молекулярной массой и стабильностью, их недостатком является повышенный риск аллергических реакций. Наиболее оптимальным балансом между молекулярной массой и иммуногенностью обладает железа карбоксимальтозат (Феринжект). Каждая молекула препарата состоит из полиядерного железа (Ш)-гидрооксидного центра и углеводной оболочки, которая окружает и стабилизирует этот центр. В результате хелати-рования железа (Ш)-гидрооксида углеводной оболочки образуется макромолекулярная структура, похожая на ферритин: железо оказывается погруженным внутрь комплекса, что снижает вероятность развития токсических эффектов, за счет контролируемого системного высвобождения железа внутрь клеток. После внутривенного введения железа карбоксималь-
тозат (Феринжект) быстро захватывается костным мозгом, макрофагами печени и селезенки, в результате возрастают уровни насыщения трансферрина и концентрации ферритина в тканях, что приводит к быстрому увеличению концентрации гемоглобина. При применении карбоксимальтозата железа 1000 мг железа можно ввести внутривенно капельно в течение 15 минут, в то время как максимальная доза железа в виде сахарата составляет 500 мг и вводится в течение 3,5 ч, а длительность инфузии декстрана железа достигает 6 ч. Причем в двух последних случаях перед началом инфузии необходимо ввести тестовую дозу препарата. Введение большой дозы железа позволяет сократить необходимое число инфузий и затраты на лечение. Помимо удобства применения важными свойствами карбоксимальтозата железа являются низкая токсичность и отсутствие ок-сидативного стресса, которые определяются медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом, по структуре сходного с ферритином. Фе-ринжект вводят внутривенно в виде болюса (максимальная доза 4 мл, или 200 мг железа, не более трех раз в неделю) или капельно (максимальная доза 20 мл, или 1000 мг железа, не чаще одного раза в неделю) без введения тест-дозы.
Результаты исследований. Возможности преодоления железодефицитного эритропо-эза. Накопленный клинический опыт показывает, что применение внутривенных форм железа, эффективно используются для покрытия дефицита железа возникающего на фоне терапии рчЭПО.
В исследовании Auerbach с соавт., 157 больных с солидными опухолями и анемией индуцированной химиотерапией, получали терапию эпоэтином альфа 40,000 МЕ подкожно еженедельно. Пациенты с уровнем гемоглобина менее 105 г/л, ферритина < 450 или < 675 mg/l и степенью насыщения трансферрина (Tsat) < 19%, рандомизировались на четыре группы: I) без применения препаратов железа, II) перо-ральный прием железа, III) внутривенное бо-люсное введение декстрана железа, IV) внутривенное капельное введение декстрана железа. Через 6 недель прирост гемоглобина в группах составил соответственно: I) 9 г/л, II) 15 г/л, III) 25 г/л, IV) 24 г/л. Средние уровни гемоглобина по группам: I) 105 г/л, II) 112 г/л, III) 122 г/л, IV) 119 г/л. Дополнительно оценивали частоту гематологического ответа - процент больных
которые достигли уровня гемоглобина > 120 г/л или имевшие его увеличение более 20 г/л. Наиболее высокая частота гематологического ответа 68% отмечена в III и IV группе, 36% во II и 25% в I (p<0,01) [11].
В другом исследовании Henry с соавт., 187 пациентов с солидными опухолями и лекарственной анемией получали терапию эпоэтином альфа в дозе 40,000 МЕ 1 раз в неделю на протяжении 12 недель. Рандомизировано 129 больных на три группы:
I) без препаратов железа, I I) пероральный прием сульфата железа, III) внутривенное введение глюконата железа.
Через 8 недель уровень гемоглобина увеличился в III группе на 24 г/л, в группах I и II соответственно на 16 и 15 г/л. Гематологический ответ (увеличение уровня гемоглобина >20 г/л) соответственно группам составил: 41%, 45% и 73% (р=0.029 между группами I и III) [12].
Дизайн исследования T.Steinmentz предусматривал рандомизацию пациентов с анемией на фоне химиотерапии или дефицитом железа на две группы. Пациенты первой группы (n=347) получали только карбоксимальтозат внутривенно, во второй (n=73) карбоксималь-тозат внутривенно плюс рчЭПО. Через 5 недель в обеих группах уровень гемоглобина увеличился до 11-12 г/дл, что подтвердило эффективность не только комбинированного лечения (рчЭПО+карбокимальтозат), но и монотерапией карбоксимальтозатом железа [13].
В исследовании Bastit с соавт., 396 пациентов с гемобластозами и анемией на фоне химиотерапии (уровень гемоглобина <110 г/л, Tsat >15%, ферритина >10 mg/l) получали дар-боэпоэтин альфа в дозе 500 мкг 1 раз в 3 недели. Больные рандомизированы на две группы: 1) пациенты либо не получали препараты железа, либо принимали их перорально; 2) применяли сахарат железа. Частота гематологического ответа (процент больных достигших уровня гемоглобина > 120 г/л или прирост гемоглобина >20 г/л) в первой группе составила 73%, во второй группе 86%. Результаты этого исследования также показали значимое уменьшение потребности в переливании крови 20% больным из первой группы и 9% пациентов из второй группы [14].
Интересными являются данные Hedenus et al., оценившее не только гемопоэтический ответ, но и количество израсходованного рчЭПО.
В результате проведенного исследования было показано, что в группе пациентов получающих внутривенные формы железа + рчЭПО, расход рекомбинантных форм человеческого эритро-поэтина был примерно на 25% меньше, чем в группе пациентов не получавших препараты железа при использовании рчЭПО [15].
Объяснением более высокой эффективности внутривенных форм железа у онкологических больных может быть следующее, перо-ральное поступление железа и его экспорт из энтероцитов блокируется гепсидином. Железо вводимое внутримышечно накапливается в ре-тикулогистиоцитарной системе в виде гемосиде-рина и не может удовлетворить возросших в нем потребностей организма на фоне терапии реком-бинантными человеческими формами эритропо-этина. В связи с этим внутривенные формы железа рекомендованы международными экспертными комиссиями (КССК, Е8МО) [1,2].
Краткие рекомендации КССК, Е8-МО.
1) Е8МО - функциональным дефицитом железа считается уровень ферритина <100 ^/ш1 и степень насыщения трансферрина
<20%,
2) КССК - уровень ферритина <800 ^/ш1 и степень насыщения трансферрина <50%.
При наличии этих показателей терапия рчЭПО должна быть продолжена совместно с внутривенными препаратами железа.
3) Е8МО - перед началом терапии рчЭПО необходимо мониторировать уровень железа, С-рективного белка и степени насыщения трансферрина,
4) КССК - после достижения кумулятивной дозы, повторное назначение препаратов железа возможно при снижении уровня МСУ<80 £1 или наличии гипохромных эритроцитов в периферической крови,
5) КССК - при уровне ферритина >1000 ^/ш1 или Т8ЛТ >50% вводить препараты железа не рекомендуется,
6) КССК - требуется тест-доза при назначении декстрановых препаратов железа, а также для глюконата железа и сахарата при наличии у пациента множественной аллергии или аллергических реакций в анамнезе при использовании декстрановых препаратов железа,
7) КССК - наибольшее число нежелательных явлений зарегистрировано для декстрано-вых препаратов с высокой молекулярной массой,
8) NCCN - пациенты с активной инфекцией не должны получать внутривенные препараты железа.
Заключение.
Результаты рандомизированных исследований показывают необходимость использования внутривенных форм железа совместно с рекомбинатными формами человеческого эри-тропоэтина при лечении анемии возникшей на фоне химиотерапии. Это послужило основанием для включения в международные рекомендации по применению рчЭПО у онкологических больных обязательного применения только внутривенных форм железа. На сегодняшний день в клинической практике появился инновационный препарат - железа карбоксималь-тозат (Феринжект), который обладает минимальным профилем токсичности, не требует введения тест-дозы, высокоэффективен и позволяет применять существующие рекомендации в рутинной клинической практике.
Однако необходим дальнейший поиск оптимальных доз и режимов применения внутривенных форм железа во время терапии реком-бинантными формами человеческого эритропо-этина.
Литература:
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Cancer- and chemotherapy-induced Anemia. Version 1.2013 (R).www.NCCN.org.
2. Schrijvers D., De Samblanx H., Roila F. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use // Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v244-v247, 2010 doi:10.1093/annonc/mdq202.
3. Ludwig H., Van Bells S., Barret-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients // Eur. J. Cancer. - 2004. - № 40. -Р. 2293-2306.
4. Aapro M., Osterborg A., Gasco P. et al. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v.iron // Ann. Oncol. - 2012. doi:10.1093/annonc/mds112.
5. Krause A., Neitz S., Magert H. et al. LEAP-1, a novel highly disulde-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Letters 480 (2000). - Р. 147-150.
6. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver // J. Biol. Chem. - 2001. - № 276. - Р. 7806-7810.
7. Mano M., Butzberger P., Reid A. et al. Current role of erythro-poietin in the management of patients with hematological and solid malignancies // Cancer Ther. - 2005. - № 3A. - Р. 41-56.
8. Glaspy J., Cavill L. Role of iron in optimizing response of anemic cancer to erythropoietin // Oncology. - 1999. - № 13. - Р. 461-473.
9. Cavill I. Iron and erythropoietin in renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - № 17 (suppl. 5). - Р. 19-23.
10. Cavill I., Auerbach M., Bailie G.R. et al. Iron and the anaemia of chronic disease: a review and strategic recommendations // Curr. Med. Res. Opin. - 2006. -№ 22. - Р. 731-737.
11. Auerbach M., Ballard H., Trout R. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial // J. Clin. Oncol. - 2004. - № 22. -P, 1301-1307.
12. Henry D.H., Dahl N.V., Auerbach M. et al. Intravenous ferric gluconate improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy // Oncologist. - 2007. - № 12. - P. 231-242.
13. Steinmetz T., Tschechne B., Virgin G. Ferric Carboxymaltose for the Correction of Cancer- and Chemotherapy-Induced Anaemia in Clinical Practice // J. Support Cancer Care. - 2010. -№ 19. - P. 261.
14. Bastit L., Vandebroek A., Altintas S. et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alfa administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia // J. Clin. Oncol. - 2008. - № 26. - P. 1611-1618.
15. Hedenus M., Birgegard G., Nasman P. et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lym-phoproliferative malignancies: a randomized multicenter study // Leukemia. - 2007. - № 21. - P. 627-632.
№ 4, 2012 TwMeucKuu Meduu,uncKuu wypncui
83
