CC BY
73
6. Clerici M., Crino L., Scagliotti G. et al. //Anti-Cancer Treatment. International Congress, 6-th. —Paris, 1996. — P. 74.
7. Cornelia P., Pansa N.. Frasci G. et al. //Lung Cancer. — 1997. — Vol. 18, Suppl. 1. — P. 60.
8. Crino L., Scagliotti G., Marangolo M. et al. //.I. clin. Oncol. —
1997. — Vol." 15, N 1. — P. 297—303.
9. Fossella F. V., Lippmcm S. M., Shin D. M. et al. //Ibid. — P. 310—
316.
10. Fukuoka M., Tacada M., Yokohama A. ct al. //Semin. Oncol. — 1997. — Vol. 24. N 2, — Suppl. 7. — P. 742—746.
11. Gatzemeier U., Manegold C, Eberhard W. et al. //Ibid. — N 3. — Suppl. 8.— P. 836—838.
12. Gonzalez-Baron M., Gracia M., Gracia Giron C. et al. //Lung Cancer. — 1997. — Vol. 18, Suppl. I. — P. 20.
13. Guerra ./. A., Liams P., Paz-Ares L. et al. //Ibid. — P. 28.
14. I-lanauske A. R.. Rassmann /., Depenbrock H. et al. //Proc. Annu. Meet. Am. Soc. clin. Oncol. — 1996. — N. 15. — P. A1420.
15. Le Chevalier T., Gottfried M., Gatzemeier U. et al. //Bull.
Cancer. — 1997. — Vol. 84, N 3. — P. 282—288.
16. Lopez Cabrerizo M. P., Gardened F., Artal A. ct al. //Lung
Cancer. — 1997. — Vol. 18, Suppl. I. — P. 10.
17. Lorusso V, Carpagnano F., Di Rienzo G. ct al. //Am. Soc. clin. Oncol., 337-rd: Annu. Meeting. — Denever, 1997. — P. 1628.
18 Manegold C. H., Eberhard W., Wilke H. ct al. //Proc. Annu. Meet. Am. Soc. clin. Oncol. — 1996. — Vol. 15. — P. Al 137.
О Коллектив авторов, 1999 УДК 616.351-006.6-059
Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, О. А. Власов, А. В. Николаев
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ КРУПНОФРАКЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
НИИ клинической онкологии
Среди приоритетных направлений в улучшении отдаленных результатов лечения колоректального рака является разработка комбинированных и комплексных методов, среди которых в настоящее время наибольшее распространение получило использование лучевой терапии в предоперационном периоде. Применение предоперационного облучения ведет к изменению биологических свойств злокачественной опухоли вследствие разрушения радиочувствительных клеточных популяций, нарушения их способности к репродукции и имплантации, хотя бы и временной, у радиорезистентных клеток. При облучении зон клинического и субклинического распространения опухоли перед хирургическим вмешательством достигается прежде всего летальное повреждение высокозлокачественных пролиферирующих клеток, большая часть которых расположена в хорошо оксигенированных периферических участках новообразования, в зонах его роста как в первичном очаге, так и в метастазах. Определенную степень летальных и сублеталь-ных повреждений получают и неразмножающиеся комплексы раковых клеток, вследствие чего снижается их способность к приживлению в случаях попадания в рану, кровеносные
19. Manegold C. H., Bergman В., Chemaissani A. et al. //Annu. Oncof. — 1997. — Vol. 8, N 6. — P. 525—529.
20. Martin C., Lund B., Anderson H. et al. //Anti-Cancer Drugs. — 1996. — Vol. 7, M 3. — P. 351—357.
21. Mohedano /V., Sanchez-Rovira P., Medina B. ct al. //Lung Cancer. — ¡997. — Vol. 18, Suppl. 1. — P. 43.
22. Pellera C. F., Ceribelli A., Crecco M. et al. //Invest. New Drugs. — 1997.— Vol. 15, N2.— P. 115—121.
23. Poplin E., Corbett Т., Flaherty L. et al. //Ibid. — 1992. —N
10, — P. 165—170.
24. Rassmann /., Thodtmann R., Depenbrock H. et al. //Semin. Oncol. — 1997. — Vol. 24, Suppl. 7. — P. S7-75—7-78.
25. Sandler A., Ansari R., McClean J. et al. //Anti-Cancer Treatment. International Congress, 6-th. — Paris, 1996. — P. 78.
26. Steward W. P., Dunlop D. J., Dabouis G. et al. //Semin.
Oncol. — 1996. — Vol. 23, N 5. — Suppl. 10. — P. 43—47.
27. Tsai C., Chang K., Perng R. et al. //Int. J. Oncol. — 1995. — Vol. 7. — P. 993.
28. Vermerken J. B., Guastalla J. P, Platty S. R. et al. //Br.
J. Cancer. — 1997. — Vol. 76, N 11. — P. 1489—1493.
29. Yokoyama A., Nakai Y., Yoneda S. et al.//Anti-Cancer Drugs. — 1977. — Vol. 8, N 6. — P. 574—581.
Поступила 05.03.98 / Submitted 05.03.98
Yu.A.Barsukov, S.I. Tkachev, O.A. Vlasov, A. V.Nikolayev
NEOAD.JUVANT LARGE-FRACTIONATION RADIOTHERAPY IN COMBINED-MODALITY TREATMENT FOR RECTAL CANCER
Institute of Clinical Oncology
Development of combined- and complex-modality methods including preoperative radiotherapy is an important field of study to improve follow-up results of treatment for colorectal cancer. The preoperative radiation therapy modifies cancer biology due to destruction of radiosensitive cell populations and inhibition of their ability to reproduce and invade adjacent areas at least partially. The irradiation of clinical and preclinical tumor areas before surgery results in lethal damage to high malignancy proliferating cells, most of which are located in well-oxygenated peripheral regions, growth areas of both primary and metastatic tumors. Non-proliferating cancer cell complexes also experience lethal and sublethal damage and therefore their ability to survive in a wound, blood or lymph vessels is reduced. All this renders surgery more radical as performed under the conditions of increased ablastics and within optimal anatomical limits. In spite of the general efficiency of preoperative radiation therapy some authors doubt its advantage over surgery alone as concerns 5-year survival and postoperative course [7].
и лимфососуды. Все это ведет в конечном итоге к повышению радикальности оперативных вмешательств за счет выполнения их в условиях повышенной абластики и оптимальных анатомических границ. Однако, несмотря на общее положительное заключение о большой эффективности этого вида терапии, что прежде всего выявилось в статистически достоверном снижении числа местных рецидивов, ряд авторов не нашли преимуществ указанного метода по сравнению с оперативным лечением (число больных, переживших 5 лет) и отметили отрицательное влияние предоперационного облучения на течение послеоперационного периода [7|.
Противоречивость полученных результатов может быть обусловлена неоднозначностью анализируемых клинических наблюдений как по основным прогностическим факторам (стадия, распространенность опухоли, степень ее злокачественности и др.), так и по методическим аспектам выполнения отдельных этапов лечения (методика лучевой терапии, величина разовых и суммарных доз, интервалы между лучевым и хирургическим вмешательством, характер выполненных операций и др.).
В настоящее время многие исследователи считают, что основным показанием к предоперационному облучению в лечении рака прямой кишки является выход опухоли за пределы прямой кишки, когда имеется наибольшая вероятность диссеминации жизнеспособных опухолевых элементов во время оперативного вмешательства [2, 5].
Исходя из вышеизложенного, в ОНЦ РАМН проведено проспективное рандомизированное исследование по оценке роли предоперационного облучения в программе комбинированного лечения. Рандомизацию проводили методом «слепого» отбора, основанном на прямом использовании таблиц «случайных чисел» [8].
Отбор осуществляли из однородных групп больных, сформированных по следующим основным критериям:
1. Первичный нелеченый рак ампулярного отдела прямой кишки.
2. Гистологическая форма — аденокарцинома.
3. Стадии опухолевого процесса (по Международной классификации 1989 г.) — ТШОМО, Т2ШМ0, ТЗТ>ЮМ0, Т!—З^ММО.
Из протокола рандомизированного исследования исключали больных с иммобильными и осложненными формами рака прямой кишки, а также пациентов с декомпенсирован-ными заболеваниями внутренних органов и систем.
В основу данного исследования положен анализ результатов лечения 412 больных раком прямой кишки, которым выполнены различные виды радикальных оперативных вмешательств. Согласно первичной рандомизации, 202 больным в плане комбинированного лечения проведено предоперационное облучение, остальным 210 пациентам выполнено только оперативное вмешательство.
Методика интенсивной крупнофракционной лучевой терапии заключалась в облучении разовой дозой 5 Гр в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 25 Гр, что по изоэффекту соответствует поглощенной очаговой дозе 40 Гр, подведенной в режиме мелкого фракционирования.
В большинстве клинических наблюдений (80%) использована методика 4-польного статического облучения при углах
Таблица1 ТаЫе1
Распределение больных в двух группах по стадиям опухолевого процесса с использованием Международной системы pTNM
Distribution of cases in two treatment groups with respect to the International pTNM stage
Стадия опухолевого процесса Метод лечения
комбинированный хирургический P
абс. абс. %(M±m)
I (ТІ— 2N0M0) II (T3N0M0) III (Т1—3N1M0) Bcero/Tota! 78 71 53 202 38,6±3,4 35,2±3,4 26,2±3,1 100,0 100 66 44 210 47,6±3,4 31,4±3,2 21,0±2,8 100,0 < 0,05 >0,05 >0,05
Disease stage No. % (Mean+SD) No. % (Mean+SD) P
combination surgery
Treatment
Таблица 2 Table2
Распределение больных в группах по видам оперативных вмешательств
Distribution of cases in two treatment groups with respect to type of surgery
Вид оперативного вмешательства Метод лечения
комбинированный хирургический P
абс. % (M±m) абс. %(M±m)
БПЭ/APE BAP/AAR ЧР/TR ОГ/НР Bcero/Total 78 77 42 5 202 38,6±3,4 38,1+3,4 20,8±2,9 2,5+1,1 100,0 72 81 50 7 210 34,3±3,3 38,6±3,4 23,8±2,9 3,3±1,2 100,0 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Type of surgery No. % (Mean+SD) No. % (Mean+SD) P
combination surgery
Treatment
Примечания. БПЭ — брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки; БАР — брюшно-анальная резекция прямой кишки; ЧР — чрезбрюшинная резекция прямой кишки; ОГ — операция Гартмана (обструктивная резекция прямой кишки). Note. APE, abdominoperineal extirpation of rectum; AAR, abdomi-noanal resection of rectum; TR, transabdominal resection of rectum; HO, Hartmann's operation (obstructive resection of rectum).
The difference in the results may be due to difference in patient populations to be compared as concerns both prognostic factors (disease stage, advance, malignancy grade, etc.) and characteristics of certain treatment procedures (radiotherapy regimen, single and cumulative dosage, time between radiotherapy and surgery, surgical procedure, etc.).
Many investigators consider tumor invasion beyond the rectum to be the main indication to preoperative radiotherapy due to the risk of intraoperative dissemination of vital tumor elements [2,5].
The CRC RAMS conducted a prospective randomized study to evaluate the role of preoperative radiotherapy in combined-modality treatment for rectal cancer. The patients were randomized using tables of random numbers [8].
наклона сагиттальной оси спереди 30° и сзади 40° при ширине полей 8—10 см. В остальных наблюдениях использована методика секторного качания со стороны крестца: угол качания 240°, глубина 7—10 см, расстояние «источник — опухоль» — 75 см, размер полей по оси вращения от 6—8 см по ширине до 12—17 см по высоте. При этом в облучаемый объем включали прямую кишку с параректальной клетчаткой с совмещением 80% изодозы с внутренними стенками малого таза (для включения в облучаемый объем тканей общих, внутренних, наружных подвздошных и обтураторных лимфоузлов), с расположением верхней границы на уровне Ьу. При вовлечении в процесс нижнеампулярного отдела прямой кишки обязательно включение паховых лимфоузлов.
Распределение больных в двух группах по Международной системе TNM, согласно классификации, разработанной специальным комитетом Международного противоракового союза (¡978 г.) с учетом внесенных изменений в 4-е дополненное и исправленное издание (1989), представлено в табл. I.
В табл. 1 приводится постхирургическая, патогистологическая классификация, основанная на сведениях, полученных до начала специального лечения, во время оперативного вмешательства и после операционного гистологического исследования удаленных препаратов. Как видно из табл. 1, достоверное различие в распределении больных выявлено лишь при 1 стадии, причем преобладание пациентов данной, прогностически более благоприятной, стадии отмечалось в группе больных, получивших только хирургическое лечение.
При выборе характера оперативного вмешательства мы исходили в первую очередь из степени местного распространения опухолевого процесса, уровня локализации рака с учетом общеклинического состояния больного (табл. 2).
Из табл. 2 видно, что в структуре применяемых оперативных вмешательств в исследуемых группах больных достоверных различий не выявлено.
Следует отметить, что широкое использование нами сшивающих аппаратов и внедрение ряда модификаций при выполнении брюшно-анальной резекции (демукозация анального канала на прокторетракторе, формирование первичного колоанального анастомоза) позволило у 60.7% пациентов выполнить сфинктерсохраняющие операции примерно с одинаковой частотой как при комбинированном (58.9%), так и при хирургическом (62.4%) лечении.
Эффективность неоадъювантной лучевой терапии, проведенной в плане комбинированного лечения, следует рассматривать в свете анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения. Анализ непосредственных исходов оперативного лечения после предоперационного курса лучевой терапии, проведенной в режиме концентрированного облучения, по мнению большинства авторов [1,
4. 6], не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и летальности. В наших клинических наблюдениях из 210 больных, подвергшихся хирургическому лечению, послеоперационные осложнения диагностированы у 63 (30,0 ± 3,2%) пациентов, а при комбинированном у 72 из 202 (35,6 ± 3,4%) (р > 0,05). Важно подчеркнуть, что в структуре послеоперационных осложнений при комбинированном лечении не отмечено возрастания как недостаточности швов анастомоза, так и некрозов «низведенной»
Selection of cases to participate in the study was performed from similar groups meeting the following criteria:
1. Untreated primary cancer of the rectal ampulla.
2. Histological type: adenocarcinoma.
3. Disease stage T1N0M0, T2N0M0, T3N0M0, Tl-3N1M0 (International Classification, 1989).
Exclusion criteria were immobile and complicated rectal cancer, and a history of decompensated visceral diseases.
The study was performed in a total of 412 patients with rectal cancer of whom 202 patients were randomized to receive preoperative radiotherapy and the remaining 210 cases underwent surgery alone.
The intense iarge-fractionation radiotherapy consisted of irradiation at a single dose 5 Gy tor 5 days till a total tumor dose 25 Gy equal by isoetfect to a 40-Gy tumor dose as delivered by small fractions.
Most (80%)) of the cases received 4-field static irradiation at a 30° anterior and a and 40° posterior saggital axis slope, field width 8-10 cm. In the remaining cases irradiation was given by sector swinging from the sacral side at 240°, depth 7-10 cm, source-tumor distance 75 cm. field size: 6-8 cm along the axis of rotation and up to 12-17 cm in height. Exposure zone included the rectum with pararectal cellular tissue. 80% of the isodose being shared with small pelvic walls (to include common, internal, inner ileac and obturation lymph nodes), upper limit L5. In cases with involvement of the lower ampulla the irradiation zone should also cover inguinal lymph nodes.
Table 1 presents distribution of cases according to the International TNM Classification of the International Union Against Cancer (1978). 4th Revision (1989).
The table shows postsurgicai histological classification based on pretreatment, intra- and postoperative histology findings. As seen, a significant difference was found in stage
I cases only, with a predominance of this prognostically more favorable category in the pure surgery group.
Selection of surgical procedure was based on disease local advance with respect to patient's general condition (table 2).
As seen there were no significant differences between the patients as concerns surgical procedures.
it should be noted that sphincter preservation surgery was performed in 60.7% of the patients both in combined-modal-ity (58.9%) and pure surgery (62.4%) groups owing to the use of staplers and the application of specific techniques when performing abciominoanal procedures (anal demu-cozation using a proctoretractor, colonoanal anastomosis).
Effect of neoadjuvant radiotherapy in combined-modal itv treatment was assessed by immediate and follow-up results. As concerns immediate results many authors [1,4,6] believe that preoperative concentrated irradiation does not increase [ postoperative morbidity and mortality. In our study postoperative morbidity was detected in 63 (30.0±3.2%) of 210 patients undergoing surgery alone and in 72 (35.6x3.4%) of 202 cases receiving combined-modality treatment (/?>0.05). It should be emphasized that preoperative radiotherapy did not increased frequency of anastomosis failure after transabdominal resection or necrosis of the brought-down intestine
кишки после выполнения чрезбрюшинной резекции. Не отмечено достоверных различий и в частоте послеоперационной летальности (2,0% при хирургическом и 2,5% при комбинированном лечении).
Рецидивы и метастазы рака, возникающие после операции, являются основными факторами, оказывающими влияние на результаты как хирургического, так и комбинированного лечения. В наших наблюдениях у 206 больных, получивших чисто хирургическое лечение и выписавшихся из стационара, рецидивы диагностированы у 48 (23,3 ± 3,0%) пациентов, а после комбинированного лечения — у 23 (11,7 ± 2,3%) из 197 больных. Частота возникновения рецидивов в зависимости от их локализации и метода лечения представлена в табл. 3.
Как видно из табл. 3, применение предоперационного облучения достоверно (в 2 раза) уменьшает частоту возникновения рецидивов рака в течение 5-летнего срока наблюдения за больными.
Различий в частоте возникновения отдаленных метастазов при комбинированном и хирургическом лечении не получено. Так, при комбинированном лечении они возникли у 15.2% больных, при чисто хирургическом — у 11,2%. Представленные данные свидетельствуют о том, что применяемая методика предоперационного облучения вряд ли может быть использована для профилактики отдаленных метастазов.
Общеизвестно, что подавляющее число рецидивов диагностируется в течение трех лет после операции [3].
В наших наблюдениях динамика частоты возникновения рецидивов при двух методах лечения представлена в табл. 4.
Как видно из данных табл. 4, при комбинированном лечении в течение 3-летнего периода рецидивы диагностированы у 82,6% больных, при хирургическом — у 91,7%. Обращает на себя внимание тот факт, что на 5-м году при чисто хирургическом лечении рецидивы выявляются у 0,9% больных, в то время как при комбинированном — у 1,7% пациентов, (в 2 раза чаще). Таким образом, применение комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки наряду
ТаблицаЗ Table 3
Частота и локализация рецидивов при двух методах лечения Recurrence frequency and location in two treatment types
Локализация рецидивной опухоли Комбинированный метод Хирургический метод P
количество больных с рецидивами
абс. % (M ± m) No. %(M±m)
Внекишечная Extraintestinal 10 5,1±1,6 21 10,2±2,1 >0,05
Внутрикишечная Intraintestinal 3 1,5±0,9 14 6,8±1,8 < 0,05
В ткани промежности Perineal tissues 10 5,1±1,6 22 10,7±2,2 < 0,05
Всего/Total 23 11,7+2,3 48 23,3+3,0 < 0,05
Recurrence location No. % (Mean+SD) No. % (Mean+SD) P
relapsing cases
Combination Surgery
after abdominoanal resection. There were no significant difference in postoperative lethality either (2.0% after surgery alone v.v 2.5% after combined-modality treatment).
Postoperative disease recurrence and metastasis are basic criteria of assessment of both purely surgical and combined-modality treatments. Disease recurrence was 48 (23.3+3.0%) of the 206 patients receiving surgery alone and discharged from the clinic against 23 (11.7+2.3%) of the 197 patients receiving combined-modality treatment and also discharged. Table 3 presents the recurrence with respect to tumor location and treatment modality.
As seen the preoperative radiotherapy reduced significantly (twofold) cancer recurrence within 5 years following surgery.
There was no difference in the rate of distant metastasis between the groups: 15.2% after combined-modality treat-
Таблица 4 Table 4
Динамика частоты возникновения рецидивов в двух группах больных
Changes in the rate of recurrence in two treatment groups with time of follow-up
Год наблюдения Комбинированный метод Хирургический метод Р
количество больных
всего абс. с рецидивами, % (M ± т) всего абс. с рецидивами, % (М + т)
1-й 197 8 4,1 ± 1,6 206 23 11,2±2,2 < 0,05
2-й 187 9 4,8±1,6 182 12 6,6±1,8 >0,05
3-й 159 2 1,3±0,9 152 9 5,9±1,9 < 0,05
4-й 138 2 1,5±1,03 130 3 2,3+1,3 > 0,05
5-й 120 2 1,7+1,1 106 1 0,9±0,9 >0,05
relapses, relapses,
Year total abs. % (Mean ± SD) total abs. % (Mean ± SD)
of follow-up No. of cases Р
Combination Surgery
Таблица 5 Table5
Частота возникновения рецидивов рака в двух группах в зависимости от стадии опухоли (по Международной системе TNM)
Rates of cancer recurrence in two treatment groups with respect to disease stage (International TNM System)
Комбинированный метод Хирургический метод
Стадия количество больных Р
процесса всего с рецидивами, всего с рецидивами,
абс. % [М±т) абс. % (М±т)
1 (T1 —2N0M0) 76 10 13,1 ±3,9 99 11 11,1±3,1 >0,05
Il (T3N0M0) 71 3 4,2±2,4 64 21 32,8±5,9 < 0,05
1II(T1—3N1M0) 50 10 20,0+4,2 43 16 37,2+7,5 < 0,05
Итого/Total 197 23 11,7±2,3 206 48 23,3±3,0 < 0,05
abs. % (MeantSD) abs. % (MeantSD)
Disease total relapses total relapses
stage No. oteases Р
Combination Surgery
со снижением частоты возникновения рецидивов (в 2 раза) отодвигает сроки их появления.
Проведенный нами анализ частоты возникновения рецидивов рака в зависимости от наиболее важных клинических факторов, определяющих течение опухолевого процесса, показал, что достоверные различия в уменьшении частоты возникновения рецидивов рака после применения предоперационного облучения получены лишь у больных с локализацией опухоли в средне- и верхнеампулярном отделах прямой кишки, с эндофитным и смешанным характером роста, при прорастании в параректальную клетчатку и наличии метастазов в регионарных лимфоузлах.
Однако в клинической практике на частоту возникновения рецидивов рака оказывает влияние совокупность различных факторов, характеризующих степень распространения опухолевого процесса. В этом плане стадия опухоли, объединяя различные характеристики неопластического процесса, является наиболее важным и информативным критерием для сравнительной оценки различных методов лечения (табл. 5).
Полученные данные дают основание считать, что по критерию снижения частоты возникновения рецидивов рака наиболее обоснованным следует считать применение предоперационного облучения у больных со стадиями ТЗМОМО и Т1—ЗМ1М0, то есть при прорастании всех слоев стенки кишки и при поражении метастазами регионарных лимфоузлов. При локализации опухоли в пределах стенки кишки (установленому, например, по данным внут-риректального УЗТ-исследования), где опасность интраопе-рационной диссеминации опухолевых клеток менее вероятна, применение интенсивного курса предоперационного облучения следует считать малообоснованным и приоритет должен быть отдан хирургическому методу лечения.
Выживаемость больных, как известно, находится в прямой зависимости от частоты возникновения рецидивов и метастазов рака. Полученное при использовании предоперационного облучения уменьшение частоты возникновения
ment versus 11.2% after pure surgery. These results show that the method of preoperative radiotherapy applied failed to prevent distant métastasés.
As known most recurrence cases are detected within the first three years after surgery [3].
Table 4 summarizes the recurrence data for the two treatment regimens.
As seen 82.6% of the patients receiving preoperative radiotherapy relapsed within 3 years following surgery against 91.7% of those undergoing surgery alone. Of note that the recurrence during the fifth year of follow-up was 0.9% after surgery alone versus 1.7% (twofold as great) after combined-modality treatment. Thus, combined-modality treatment for rectal cancer both reduces (twofold) the rate of and increases time till recurrence.
Differences in cancer recurrence with respect to principal clinical factors influencing disease course were significant only as concerns patients with disease location in mid and upper ampulla, endophyte or mixed tumor growth, invasion of pararectal cellular tissue and regional lymph node métastasés.
However, in the clinical practice frequency of recurrence depends on interaction of many factors characterizing disease advance, disease stage as a general characteristic of various parameters being the most important and informative criterion for comparison (table 5).
These findings suggest that in respect of cancer recurrence preoperative irradiation is indicated in T3N0M0 and T1-3N1M0 stages, i.e. in cases with involvement of all rectal layers and with regional lymph node metastasis. While preoperative radiotherapy is not reasonable in cases with disease limited to rectal walls (e.g. as determined by intrarectal ultrasound) and low risk of intraoperative tumor cell dissemination.
Patients’ survival depend directly on cancer recurrence and metastasis. The reduction in the rate of recurrence after
Таблица 6 Table 6
Отдаленные результаты комбинированного и хирургического методов лечения Follow-up results of combined-modality and surgical treatment
Год Комбинированный метод Хирургический метод
наблюдения количество больных выживаемость, % (M±m) количество больных выживаемость, % (M±m) P
1-й 202 98,5+0,9 210 95,4±1,6 > 0,05
2-й 187 90,8+2,1 182 86,4±2,5 > 0,05
3-й 159 87,7±2,5 152 ‘ 78,4±3,0 <0,05
4-й 138 82,4±3,0 130 69,7±3,5 < 0,05
5-й 120 72,7±4,4 106 58,0±4,5 <0,05
Year No. of cases survival, % (Mean ± SD) No. of cases survival, % (Mean ± SD) P
of follow-up Combination Surgery
рецидивов рака привело к достоверному увеличению выживаемости начиная с 3-го года наблюдения (табл. 6).
Однако оценка достоинства комбинированного лечения только по результатам 5-летней выживаемости была бы некорректной, поскольку ее следует рассматривать в контексте с другими показателями, характеризующими степень местного и регионарного распространения опухолевого процесса.
Важнейшим показателем в этой связи является стадия опухолевого процесса. Эффективность комбинированного и хирургического методов лечения в зависимости от стадии опухолевого процесса представлена в табл. 7.
Анализ данных табл. 7 свидетельствует, что при отсутствии прорастания опухоли стенки прямой кишки (стадия I по системе ТЫМ) комбинированный метод лечения не приводит к достоверному улучшению как 3-, так и 5-летних результатов лечения.
При обнаружении метастазов в регионарных лимфоузлах (стадия III по системе ТЫМ) достоверное улучшение результатов лечения с использованием предоперационного облучения наблюдается лишь в течение первых 3 лет, а к 5-му году различия в выживаемости имеют лишь тенденцию к достоверной значимости. Отсутствие достоверного улучшения в результатах 5-летней выживаемости у больных этой группы (с поражением регионарных лимфоузлов) находит свое объяснение в анализе динамики частоты возникновения рецидивов и метастазов рака после двух видов лечения. Так, нами, с одной стороны, было установлено (см. табл. 3), что при комбинированном лечении к 5-му году наблюдения при поражении метастазами регионарных лимфоузлов возрастает частота «поздних» рецидивов с 0,9 до 1,7%; с другой стороны, если при хирургическом лечении на 4-м и 5-м годах не было выявлено ни у одного больного отдаленных метастазов, то при комбинированном лечении они диагностированы на 4-м году у 3,2% пациентов, а на 5-м — у 4,1%. В то же время достоверное улучшение 3- и 5-летних результатов выявлено у больных с прорастанием опухоли всех слоев стенки кишки с врастанием в жировую клетчатку (ТЗ>ЮМ0). Причем улучшение выживаемости у данной категории больных достигает 26,8% к 5-летнему сроку наблюдения, что дает основание считать
preoperative radiotherapy resulted in a significant rise in the survival starting from the third year of follow-up (table 6).
However, advantage of the combined-modality treatment cannot be evaluated basing on the 5-year survival only and other parameters characterizing disease local and regional advance should be considered.
Disease stage is the most important characteristic. Table 7 compares effects of combined-modality and purely surgical methods with respect to disease advance.
As seen the preoperative radiotherapy in cases without involvement of the entire rectal wall (TNM stage 1) failed to improve both the 3- and 5-year results.
In cases with regional lymph node metastases (TNM stage 111) a significant improvement of treatment results after combined-modality was observed within the first 3 years of follow-up while the difference in survival demonstrates a tendency to statistical significance by the 5th year. The absence of significant difference in the group of cases with regional lymph node metastases may be accounted for by changes in frequencies of disease recurrence and metastasis after two methods of treatment. On the one hand, the rate of late recurrence was rising from 0.9% to 1.7% by the 5th year following combined-modality treatment of cases with regional lymph node metastases, on the other hand the rate of distant metastasis after combined-modality treatment was 3.2% by the 4th and 4.1% by the 5th follow-up year versus zero rate by the 4th and 5th years in cases undergoing surgery alone. However, there was a significant improvement of the 3- and 5-year results in the patients with involvement of all rectal wall layers and fat cellular tissue (T3N0M0) receiving combined-modality treatment. The improvement in the 5-year survival in this category reached 26.8% which renders the combined treatment to be the method of choice for this category of cancer patients.
Analysis of follow-up results with respect to disease location showed that preoperative radiotherapy failed to improve survival of patients with tumor location in the lower ampulla region undergoing abdominoperineal extirpation or
Таблица 7 Table7
Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных раком прямой кишки в зависимости от стадии заболевания (по Международной системе TNM)
Follow-up results of combined-modality and surgical treatment with respect to disease stage (International TNM System)
Метод лечения Стадия заболевания Выживаемость
3-летняя, % (M±m) 5-летняя, % (M+m)
Комбинированный/СотЫпайоп 1 (T1— 2N0M0) 86,9+4,1 68,5±7,0
Хирургический/Surgery 87,4+3,7 71,6±6,2
P >0,05 >0,05
Комбинированный/СотЫпайоп II (T3N0M0) 89,7+4,1 78,5+6,1
Хирургический/Зигдегу 73,6+5,7 51,7±8,0
P < 0,05 < 0,05
Комбинированный/СотЫпайоп III (T1—3N1M0) 75,0±6,3 48,7+10,5
Хирургический/Surgery 59,0+8,8 25,0±10,0
P < 0,05 >0,05
3-year % (Mean+SD) 5-year % (MeaniSD)
Treatment Disease stage Survival
комбинированный метод лечения методом выбора у данной группы больных.
Анализ отдаленных результатов лечения в двух группах больных в зависимости от уровня локализации опухоли показал, что применение предоперационного облучения не приводит к улучшению выживаемости при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки у больных как после выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, так и после брюшно-анальной резекции. Показатели 5-летней выживаемости при данной локализации опухоли после комбинированного лечения у больных, подвергшихся брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки и брюшно-анальной резекции, составили 57,7 и 49,6%, а после хирургического — 50,6 и 48,6% соответственно. Отсутствие улучшения отдаленных результатов комбинированного лечения при нижнеампулярной локализации опухоли, вероятнее всего, следует искать в особенностях анатомического строения этого отдела прямой кишки, а именно отсутствии фасциально-жирового футляра, что создает реальные условия для распространения и роста опухоли по межфасциальным пространствам и щелям малого таза и перехода их на окружающие кишку органы и ткани.
В этих условиях применяемые дозы предоперационного облучения, вероятнее всего, недостаточны для девитализации наиболее агрессивных опухолевых клеток, расположенных в непосредственной близости со смежными структурами.
В то же время при средне- и верхнеампулярных локализациях рака получено достоверное улучшение 5-летних результатов лечения у больных, которым выполнены брюшно-анальная и чрезбрюшинная резекция прямой кишки после предоперационного облучения (89,7 и 91,3%) по сравнению с одним хирургическим лечением (64,7 и 57,7% соответственно).
Таким образом, проведенная объективная сравнительная оценка роли предоперационного облучения в программе комбинированного лечения позволила получить факты, достоверно свидетельствующие об улучшении отдаленных результатов лечения за счет уменьшения частоты
abdominoanal resection of rectum. The 5-year survival in this patient category receiving combined-modality treatment including abdominoperineal extirpation of rectum and abdominoanal resection was 57.7% and 49.6% against 50.6% and 48.6%, respectively in the pure surgery group. The failure to improve follow-up results in cases with lower ampullar tumor location after combination treatment may be due to anatomical specificity of this site, in particular the absence of a fascial adipose capsule which provokes tumor growth and propagation through interfascial space and pelvic clefts to involve adjacent organs and tissues.
Under these conditions the conventional preoperative irradiation doses are hardly enough to kill most aggressive tumor cells located in the immediate vicinity of adjacent organs.
There was a significant improvement in the 5-year survival of patients with mid-ampullar and upper-ampullar cancers undergoing abdominoanal or transabdominal resection of rectum following preoperative radiotherapy (89.7% and 91.3%) as compared to surgery alone (64.7% and 57.7%, respectively).
In conclusion, our objective comparison of results of combined-modality treatment including preoperative radiotherapy and those of pure surgery demonstrated a significant improvement of follow-up results after the combined treatment due to reduction in cancer recurrence. Analysis of the follow-up results with respect to several factors of disease local advance suggests that the combined-modality treatment is indicated to the patients with stage T3N0M0 and T1-3N1M0.
However, the absence of significant improvement in follow-up results in cases with regional lymph node metastases as well as the absence of difference in survival of patients with cancer location in the lower ampullar region makes necessary further, more purposeful study to improve the effect of preoperative radiotherapy or to evaluate supplementary postoperative irradiation and (or) chemotherapy.
возникновения рецидивов рака. Анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от совокупности факторов местного распространения опухолевого процесса позволил объективно сформулировать показания к его применению и рекомендовать его в систему практического здравоохранения у больных со стадиями заболевания ТЗТЧОМО, Т1— ЗТ'ЛМО.
В то же время отсутствие достоверного улучшения отдаленных результатов комбинированного лечения при поражении метастазами регионарных лимфузлов, а также отсутствие различий в выживаемости при локализации рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки свидетельствует о необходимости целенаправленного поиска путей, повышающих эффективность лучевого компонента комбинированного воздействия или применения дополнительного послеоперационного облучения и (или) лекарственной терапии.
© Коллектив авторов, 1999 УДК 616.33-006.6-085.849
А. А. Клименте, С. Н. Неред, Л. А. Марьина, М. И. Нечуткий, О. Н. Ефимов, А. А. Свиридов, Л. В. Воробьева
ПЕРВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ВНУТРИ-ПОЛОСТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА ПРИ РЕЦИДИВЕ ОПУХОЛИ ИЛИ НАЛИЧИИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ПО ЛИНИИ РЕЗЕКЦИИ
НИИ клинической онкологии
Основной причиной развития внутриорганного рецидива рака желудка является недостаточно радикальный уровень пересечения пищевода или желудка, что может быть обусловлено техническими ошибками в процессе хирургического вмешательства (неправильный выбор оперативного доступа, отсутствие морфологического интраоперационного экспресс-исследования линии резекции), функциональными противопоказаниями к расширению оперативного доступа у ослабленных больных, особенностью распространения и характером роста опухоли в стенке пищевода или желудка. Частота обнаружения раковых клеток по линии резекции удаленного препарата после операций по поводу рака желудка, по данным разных авторов [1], составляет 0,6—61%. В этой группе больных частота возникновения рецидивной опухоли в области анастомоза в 1,6 раза выше, чем у оперированных радикально [3]. У онкологов до настоящего времени нет единой точки зрения относительно тактики лечения этой категории больных. Вопрос о целесообразности традиционных методов дополнительного лечения (повторная операция, системная химиотерапия, дистанционная лучевая терапия) в случае наличия опухолевых клеток по линии резекции остается нерешенным.
В связи с необходимостью разрушения микроскопически остаточной опухоли заслуживают внимания методы
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Александров Н. /-/., Пантюшенко Т. А., Петров А. Н. //Здравоохр. Белоруссии. — 1980. —№ 11. — С. 36—38.
2. Бердов Б. А., Цыб А. Ф., Юрченко Н. И. Диагностика и комбинированное лечение рака прямой кишки. — М., 1986.
3. Витвицкий К. Ф. //Врач. дело. — 1972. — № 4. — С. 79—81.
4. Михек Я., Нечай Ф., Странд Ф. и др. //Хирургия. —
1986.'— № 6. — С. 70—72.
5. Холдин С. А. Новообразования прямой и сигмовидной кишки. — М., 1977.
6. Brady L. IV. //J.A.M.A. — 1987. — Vol. 258, N 16. — P. 2285—2287.
7. Higgins G. A. //Int. Adv. Surg. Oncol. — 1984. — Vol. 7. —
P. 72—111.
8. Miller J., Freund J. E. Probability and statistics for engeneers.—New York, 1978.
Поступила 22.05.98 / Submitted 22.05.98
A.A.Klimenkov, S.N.Nered, L.A.Maryina, M.I.Nechushkin, O.N.Efimov, A.A.Sviridov, L.V.Vorohyeva
FIRST EXPERIENCE OF INTRACAVITARY RADIATION THERAPY FOR RECURRENT GASTRIC CANCER OR CANCER CELLS ON THE PRIMARY TUMOR RESECTION LINE
Institute of Clinical Oncology>
Insufficient radical ity of surgery for gastric cancer due to intraoperative technical mistakes such as wrong choice of operative access, no morphological intraoperative express testing of resection line, functional contraindications to wide surgery in weak patients, peculiarities of tumor growth in esophageal or gastric wall are the principal causes of intraorgan ic recurrence of gastric cancer. Cancer cells are detected on the resection line in 0.6 to 61% of the patientsfl], In this category the frequency of cancer recurrence in anastomosis regions is 1.6-fold as high as compared to the patients undergoing radical surgery [3]. There is much dispute on treatment strategies of this category of patients. The question whether routine methods of additional treatment (second surgery, systemic chemotherapy, distant radiotherapy) are reasonable in cases with cancer cells on the resection line remains unanswered.
There is much interest to contact radiation therapy, in particular to intracavitary techniques, as a tool to destroy microscopic residual tumors [2,4-8]. This radiotherapy modality allows the conveyance of radiation doses sufficient to destroy residual tumor cells without extra load on surrounding normal tissue which is of much importance for the postoperative patients.
