CC BY
16
Неоадъювантная химиотерапия рака мочевого пузыря: за и против
О.Б. Карякин, А.М. Попов
ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR BLADDER CANCER: THE PROS AND CONS
O.B. Karyakin, A.M. Popov
Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk
In the past 15years, the results of studies on neoadjuvant chemotherapy have been contradictory. The 2005 meta-analysis pooled data on 3005patients with bladder cancer. The results of the analysis show an absolute increase in survival by 5% over 5 years when neoadjuvant chemotherapy was used in combination with cisplatin in patients with T2-T4aN0 bladder cancer. These data are of clinical significance for patients with Stage 0-1 bladder cancer and creatinine clearance >50 ml/min and in those aged under 70years.
With neoadjuvant chemotherapy used in combination with transurethral resection and radiation teletherapy, 5-survival rates are about 50%. Neoadjuvant chemotherapy with platinum agents should be used in multimodality treatment for invasive bladder cancer.
Введение
Рак мочевого пузыря (РМП) в настоящее время относится к опухолям, высокочувствительным к химиотерапевтическим препаратам. В связи с этим изучение эффективности новых комбинаций химиопрепаратов при использовании в схемах комбинированного лечения инвазивного РМП является крайне актуальным. Как известно, с началом инвазии опухоли в мышечный слой увеличивается частота метастазирования в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы. Анализ выживаемости и прогноз заболевания тесно коррелируют с распространенностью заболевания. Значительно ниже выживаемость при прорастании опухоли в клетчатку и наличии регионарных метастазов. Так, 5-летняя выживаемость после цистэктомии у больных без регионарных метастазов составляет 64,5%, а с поражением лимфоузлов — всего лишь 14% (р < 0,00001) [1].
В Российской Федерации в 2003 г. у 43,8% пациентов установлена III—IV стадия заболевания, в 5,3% случаев распространенность болезни вообще не выявлена. Число умерших на 100 вновь выявленных больных составляет 59% [2]. Эти цифры отражают как позднюю обращаемость пациентов, неточное определение стадии заболевания, так и неадекватность проведенного лечения. Основным методом лечения больных РМП в РФ остается хирургический, хотя при такой распространенности заболевания в план лечения должны включаться как химиотерапия (ХТ), так и лучевое лечение.
Эффективность неоадъювантной ХТ у больных инвазивным РМП
Неоадъювантная ХТ — вид противоопухолевого воздействия, который используется до проведения радикального лечения. У больных инвазивным РМП такая терапия проводится до цистэктомии или
лучевой терапии, а также как компонент органосохраняющего лечения.
Эффективность этого метода лечения изучается уже 15 лет. Полученные данные противоречивы, и метод имеет как сторонников, так и противников. И только в последние годы, когда комбинированная ХТ прочно заняла свое место в лечении местно-распространенного и распространенного РМП, появилась возможность обобщить результаты и сделать определенные выводы.
Каких же преимуществ можно ожидать от использования неоадъювантной ХТ?
• Воздействие на микрометастазы до начала радикального лечения.
• Оценка регрессии опухоли іп vivo (можно добиться полной резорбции новообразования или прекратить лечение ввиду нечувствительности).
• Более эффективное распределение химиопрепарата до хирургического лечения (лучевой терапии).
• Низкая токсичность в связи с удовлетворительным статусом пациента.
• Возможность проведения органосохраняющего лечения.
К недостаткам неоадъювантной ХТ можно отнести следующее:
• отсрочка времени до проведения радикального лечения (вероятность местного роста, развитие метастазов при нечувствительности к ХТ);
• необоснованное использование ХТ у пациентов с неточно установленной стадией заболевания.
В связи с изложенным можно было ожидать увеличения продолжительности жизни после проведенного радикального лечения. Исследования начались с внедрения в лечение больных РМП препарата цисплатины.
В последующем, с развитием комбинированной ХТ, интерес к неоадъювантной ХТ возрос.
З1
Хаблица 1. Эффективность использования неоадъювантной ХТ у больных инвазивным РМП [3]
Группа Число Общая p Относительный
больных выживаемость, % риск (95% ДИ)
без ХТ с ХТ
CUETO WMURG ABCSG GUONE GISTV Nordic I Nordic II DAVECA I DAVECA II RTOG EORTC SWOG
122
159
96
206
171
325
316 33 120 126 976
317
37,3
40
41 54
Нет данных 51
Нет данных
46
24
49
50
42
35,5
30
38
55
58
64
19
48
55
57
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05 0,05 0,044
0,97 (0,54-1,77) 1,11 (0,67-1,81) 1,33 (0,68-2,62)
0,85 (0,71-1,02) 0,78
I
В табл. 1 [3] представлены результаты рандомизированных исследований, посвященных использованию неоадъювантной ХТ у больных инвазивным РМП.
Из представленных исследований в трех использовалась монотерапия цисплатиной. Кроме того, исследования различались как по количеству больных, так и по дизайну. Наибольшую ценность представляют протоколы, где включено большое количество больных и, следовательно, статистические различия в группах более достоверны. Как следует из приведенных данных, в большинстве исследований не выявлено достоверных преимуществ неоадъ-ювантной ХТ. Для объективизации суммарных данных проводятся метаанализы.
Первый метаанализ включал 2688 больных в 9 рандомизированных исследованиях [4]. Во всех исследованиях использовалась цис-платина в качестве монотерапии или в составе комбинированной ХТ. Относительный риск для исследований с комбинированной ХТ составил 0,87 (95% доверительный интервал — ДИ — 0,78—0,97, р = 0,016). Полученные данные эквивалентны относительному снижению риска смерти на 13% и абсолютному увеличению выживаемости на 5% в течение 5 лет (с 45 до 50%). В тех случаях, когда использовалась монотерапия цисплати-ной, результаты статистически не различались (р = 0,264).
Последующий метаанализ показал сходные результаты, свидетельствующие в пользу ХТ [3], также с разницей в 5%. Эти данные говорят о четком преимуществе неоадъювантной ХТ, в связи с чем она может стать новым стандартом в лечении больных инвазивным РМП.
В 2005 г. опубликованы результаты метаанализа 3005 больных с учетом индивидуальных данных пациентов. Проведенные исследования подтвердили преимущества неоадъювантной ХТ с использованием платиносодержащих препаратов. В табл. 2 [5] представлены результаты выживаемости по группам в зависимости от вида ХТ
При комбинировании степени рисков 0,86 показано снижение риска смерти на 14% после ХТ по сравнению с контрольной группой (95% ДИ 0,77—0,95; р = 0,003). Эти данные говорят об абсолютном приросте выживаемости на 5% (с 45 до 50%) в течение 5 лет. Однако имеются различия по выживае-
Таблица 2. Выживаемость больных РМП в зависимости от вида ХТ
Выживаемость Число Степень риска Р Выигрыш
больных / циклов (95% ДИ) на 5 лет (95% ДИ), %
Общая
Платина 261/376 1,15 (0,90-1,47) 0,26 -5 (-14-4)
Комбинированная поли-ХТ с платиной 1430/2433 0,86 (0,77-0,95) 0,003 5 (2-9)
Всего 1691/2890 0,89 (0,81-0,98) 0,022 4 (0-7)
Безрецидивная
Платина 166/217 1,14 (0,83-1,55) 0,42 -5 (-16-7)
Комбинированная поли-ХТ с платиной 1681/2629 0,78 (0,71-0,86) <0,0001 9 (5-12)
Всего 1847/2846 0,81 (0,74-0,89) <0,0001 8 (4-11)
Tаблица 3. Результаты комбинированного лечения: неоадъювантная ХТ + операция
Автор Число Число Вид лечения Скорректированная
больных, больных (число больных) 5-летняя
стадия с ПР после поли-ХТ (%) выживаемость, %
C. N. Sternberg [6] 87, T2а-4аNхM0 40 (46) M-VAC + TУР (43) 71 (pT0, pT1 после поли-XT)
M-VAC + резекция (13) 29 (apT2 после поли-XT)
M-VAC + цистэктомия (32)
H.W. Herr [7] 111, T2-3N0M0 60 (54) M-VAC + TУР (28) 74
M-VAC + резекция (15)
M-VAC + цистэктомия (17) 65
Б.П. Матвеев [8] 87, T2-3аN0M0 12 (13,8) M-VAC + TУР (56) 74,9
M-VAC + резекция (31) 75,6
Примечание. ПР — полная регрессия. В работе [7] приведены показатели 10-летней выживаемости.
мости в подгруппах, выделяемых в зависимости от стадии, возраста, статуса активности и т.д. Полученные данные подтверждают увеличение выживаемости на 5%. Это означает, что из 20 пролеченных пациентов 19 не получили выигрыша от проведенного лечения, что может быть обусловлено как низкой эффективностью ХТ, так и недостаточно корректным проведением исследований, включенных в метаанализ.
Исследования различались не только по схемам ХТ, но и по стадиям, возрасту, прогнозу заболевания и т.д. В протоколы включались пациенты с Т2, Т3 и Т4, хотя течение и исход болезни у всех разные. В случаях Т2 около 80% больных могут быть излечены или наблюдаться свыше 5 лет. В связи с неоднородностью когорты пациентов преимущество в 5% должно расцениваться как суммарный результат лечения пациентов с более длительной и более короткой продолжительностью жизни.
Таким образом, проведенный метаанализ продемонстрировал отчетливое преимущество не-оадъювантной ХТ на базе препаратов цисплатины у пациентов с Т2-4аК0. Тем не менее эти результаты имеют клиническую значимость в тех случаях, когда статус активности соответствует 0-1, клиренс креатинина превышает 50 мл/мин, а возраст больных менее 70 лет. Другой когорте пациентов (30-40%) - старше 70 лет, со статусом активности 1—3 и нарушениями функции почек в результате такого лечения не удается увеличить
Таблица 4.
продолжительность жизни. Для улучшения результатов лечения этих больных необходимо разрабатывать другие подходы.
Неоадъювантная ХТ в органосохраняющем лечении
Цистэктомия до настоящего времени остается стандартным методом лечения инвазивного РМП. С другой стороны, у ряда больных имеется возможность сохранения органа без ущерба для продолжительности жизни.
Благоприятными прогностическими факторами для проведения органосохраняющего лечения являются:
• размер солитарной опухоли не более 5 см;
• отсутствие гидронефроза;
• папиллярное строение опухоли;
• «видимое» полное удаление опухоли с помощью трансуретральной резекции (ТУР);
• полная регрессия опухоли после индукционной ХТ.
В настоящее время существуют различные варианты органосохраняющего лечения. Условно их можно разделить на две группы. Первую составляют ТУР, резекция мочевого пузыря, дистанционная лучевая терапия. Вторая группа - различные комбинации вышеуказанных методов в сочетании с ХТ и/или брахитерапией.
Системная ХТ используется как один из компонентов комбинированного лечения больных инвазивным РМП.
Отдаленные результаты органосохранного лечения с использованием ТУР, ХТ, ДЛТ
Автор Стадия Схема Скорректированная Выживаемость
заболевания лечения 5-летняя с интактным
(число больных) выживаемость, % мочевым пузырем, %
J. Cervek [9] T1-4 (105) TУР + поли-XT CMV + ДТГ СОД 50-60 Гр + 58 45
цисплатин
F. Arias [10] T2-4 (50) TУР + поли-XT M-VAC + ДОТ СОД 65 Гр + 48 —
цисплатин
L.A. Kachnic [11] T2-T4a (106) TУР + CMV +ДЛT СОД 64,8 Гр + цисплатин 52 43
Примечание. ДЛТ — дистанционная лучевая терапия, СОД — суммарная облучающая доза. В работе [9] приведены данные 4-летнего наблюдения.
ЗЗ
В неоадъювантном режиме ХТ может применяться перед органосохраняющими вмешательствами (лучевой терапией). В данной ситуации этот метод воздействия служит своего рода маркером чувствительности опухоли in vivo и позволяет отобрать пациентов для органосберегающей тактики, о чем упоминалось выше. В табл. 3 представлены результаты подобных работ.
Выживаемость пациентов, ответивших на химиотерапевтическое воздействие, значительно выше по сравнению с больными, у которых определялась мышечно-инвазивная форма опухоли в момент оперативного вмешательства [6]. В исследовании H.W Herr и соавт. [7] 10-летняя выживаемость сопоставима с таковой после удаления мочевого пузыря, но авторами представлены результаты лечения больных, достигших полной регрессии после неоадъю-вантной ХТ. В ГУ РОНЦ РАМН также продемонстрирована высокая эффективность органосохраняющего лечения [8]. Однако отмечено, что безрецидив-ная выживаемость в те же сроки оказалась ниже общей более чем в 2 раза. В связи с частыми рецидивами заболевания больным выполнялись повторные ТУР, лучевая терапия, «спасительная» цистэктомия.
Другим вариантом использования ХТ в схеме органосохраняющего лечения является ее применение на циторедуктивном этапе после ТУР экзофитной части опухоли. Основной задачей проведения ХТ в этой ситуации является профилактика метаста-зирования и воздействие на микрометастазы.
Отдаленные результаты скорректированной выживаемости сопоставимы с эффективностью радикальной цистэктомии (табл. 4). Следует отметить, что большинство этих пациентов имеют функционирующий мочевой пузырь без признаков опухоли.
Сложно однозначно высказаться об истинном значении неоадъювантной ХТ в схемах органосохраняющего лечения, представленных в табл. 4. Более того, рандомизированное исследование W.U. Shipley и соавт. [12] не выявило преимущества в выживаемости в группе пациентов, у которых использовалась неоадъювантная ХТ, по сравнению с больными, которым проводилась только ТУР с последующей сочетанной химиолучевой терапией. Однако в это исследование был включен 121 больной, что недостаточно для обнаружения 5% преимущества. Тем не менее мультимодальный подход, сочетающий эндоскопическую хирургию, химио- и лучевую терапию, является наиболее эффективным методом органосохраняющего лечения.
Заключение
Анализ результатов лечения более 3000 больных инвазивным РМП выявил статистически достоверное преимущество в выживаемости при использовании неоадъювантной ХТ. Ее применение в виде комбинированных платиносодержащих схем позволило добиться 5% увеличения в общей и 9% — безре-цидивной выживаемости.
При органосохраняющей тактике назначение неоадъювантной ХТ как одного из высокоэффективных видов лечения переходноклеточного РМП, на наш взгляд, также является целесообразным.
Разработка органосохраняющих методов лечения инвазивных форм заболевания, использование неоадъювантной ХТ у больных, имеющих благоприятные факторы прогноза, позволяют увеличить продолжительность жизни больных и в более чем половине случаев сохранить функционирующий орган.
Таким образом, можно высказаться за проведение неоадъювантной ХТ у данной категории больных.
Литература -----------------------------
1. Bassi P., Ferrante G.D., Piazza N. et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol 1999;161(5):1494—7.
2. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России. Онкоурология 2005;1: 3—6.
3. Advanced Bladder Cancer (ABC) Metaanalysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Eur Urol 2005;48 (2):202-5.
4. Advanced Bladder Cancer (ABC) Metaanalysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2003;361:1927-34.
5. Pectasides D., Pectasides M., Nikolaou M.
et al. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy in muscle invasive bladder cancer: literature review. Eur Urol 2005;48(1):60-7.
6. Sternberg C.N., Pansadoro V., Calabro F. et al. Neoadjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder. Ann Oncol 1999;11: 1301-5.
7. Herr H.W., Bajorin D.F., Scher H.I. et al. Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J Clin Oncol 1998;16: 1298-301.
8. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., TоктомушеБ А/Г. Результаты органосохраняющей терапии инвазивного рака мочевого пузыря. Урология 2002;3: 3-5.
9. Cervek J. et al. Invasive bladder cancer: our experience with bladder sparing
approach. Int J Rad Oncol Biol Phis 1998;41(2): 273-8.
10. Arias F., Dominguerz M.A., Martinez E. et al. Chemoradiotherapy for muscle invading bladder carcinoma. Final report of a single institutional organ-sparing program. Int J Rad Oncol Biol Phis 2000; 47 (2):373-8.
11. Kachnic L.A., Kaufman D.S., Heney N.M. et al. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1997;15: 1022-9.
12. Shipley W.U., Winter K.A., Kaufman D.S. et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 1998;16 (11): 3576-83.
