CC BY
117
_ВЕСТНИК ПНИПУ_
2023 Химическая технология и биотехнология № 2
Б01: 10.15593/2224-9400/2023.2.02 Научная статья
УДК 617-089:004.356.2
И.Б. Аббасов
Южный федеральный университет, Инженерно-технологическая академия, Таганрог, Россия
НЕКОТОРЫЕ СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ТРЕХМЕРНОЙ БИОПЕЧАТИ ОРГАНОВ
Представлен обзор некоторых современных технологий трехмерной биопечати человеческих тканей и органов. Трехмерная биопечать органов является междисциплинарной областью, включает в себя достижения клеточной биологии, химии, механики, инженерии, медицины, также компьютерных технологий.
Трехмерная биопечать человеческих органов достаточно часто используется для производства и трансплантации искусственных биологических органов. В работе рассматриваются существующие технологии трехмерной биопечати с использованием биочернил на специальной подложке. Описаны особенности струйной биопечати, на основе выдавливания, лазерной и комбинированной биопечати. Приведены особенности производства биочернил с использованием биосовместимых полимерных соединений, гидрогелей, которые должны иметь свойства биосовместимости, био-разлагаемости, биостабильности.
Отмечены некоторые наиболее популярные современные биопринтеры, указаны ограничения, недостатки, связанные с механическими свойствами материалов для печати, также точностью, скоростью самой печати. Достаточно сложной проблемой остается формирование трехмерной биологической структуры, приближенной к природной форме по морфологии, физиологическим и биохимическим свойствам.
Рассмотрены технологии биопечати тканей человеческих органов: кожи, печени, легких, сердца, мозга, приведены существующие технологические проблемы в данной области. Отмечены успехи по биопечати миниатюрной копии человеческого сердца со структурой реального сердца, включая камеры и желудочки.
Несмотря на очевидные успехи, существуют пока проблемы для изготовления полнофункциональных человеческих органов с работоспособной сосудистой, нервной, лимфатической системой, совместимой с индивидуальной средой организма отдельного человека. На основе анализа отмечены будущие перспективы развития технологии биопечати человеческих органов. В заключение отмечено, что с появлением новых технологий и материалов в будущем станет возможным изготовление, трансплантация персонифицированных полнофункциональных человеческих тканей и органов.
Ключевые слова: биопечать, биочернила, биосовместимый полимер, гидрогель, биопринтер, биобумага, матрикс, скаффолд, тканевый конструкт, биореактор.
18
I.B. Abbasov
Southern Federal University, Engineering-Technological Academy, Taganrog, Russian Federation
SOME MODERN TECHNOLOGIES OF THREE-DIMENSIONAL BIOPRINTING OF ORGANS
The paper presents an overview of some modern technologies for 3D bioprinting of human tissues and organs. 3D bioprinting of organs is an interdisciplinary field that combines the achievements of cell biology, chemistry, mechanics, engineering, medicine, and computer technology.
In particular, 3D bioprinting of human organs is often used for the production and transplantation of artificial biological organs. The paper considers the existing technologies of three-dimensional bioprinting using bioink on a special substrate. The features of inkjet bioprinting, extrusion-based, laser and combined bioprinting are described. The features of the production of bioinks using biocompatible polymer compounds, hydrogels, which must have the properties of biocompatibility, biodegradability, and biostability, are given.
Some of the most popular modern bioprinters are noted, limitations and disadvantages associated with the mechanical properties of printing materials, as well as the accuracy and speed of the printing itself are indicated. The formation of a three-dimensional biological structure, close to the natural form in terms of morphology, physiological and biochemical properties, remains a rather difficult problem.
The technologies of bioprinting of tissues of human organs are considered: skin, liver, lungs, heart, brain, the existing technological problems in this area are given. Progress has been made in bioprinting a miniature copy of the human heart with the structure of a real heart, including chambers and ventricles.
Despite the obvious successes, there are still problems for the manufacture of fully functional human organs, with a workable vascular, nervous, lymphatic system, compatible with the individual environment of the body of an individual. Based on the analysis, the future prospects for the development of bioprinting technology for human organs are noted. In conclusion, it was noted that with the advent of new technologies and materials, in the future it will be possible to manufacture, transplant personalizedfull-functional human tissues and organs.
Keywords: bioprinting, bioink, biocompatible polymer, hydrogel, bioprinter, biopa-per, matrix, scaffold, tissue construct, bioreactor.
Введение. За последнее десятилетие достаточно быстро начали развиваться технологии 3D-биопечати. Трехмерная биопечать становится многообещающей технологией для производства искусственных биологических органов. Она может решить многие серьезные проблемы, связанные с трансплантацией. По сравнению с традиционными технологиями 3D-биопечать дает возможность изготавливать индивидуальные, персонализированные тканевые конструкты. Самая главная проблема трансплантации - это отторжение организмом пересаженного
19
органа, такая опасность всегда остается. Технология 3D-биопечати подразумевает использование клеток самого пациента для данных целей, таким образом просто снимается вопрос об отторжении.
Область регенеративной медицины значительно продвинулась за последнее время в своей способности производить функциональные заменители тканей и органов. Ежегодно в мире выполняется более 160 тысяч трансплантаций органов и более 250 тысяч - тканей и клеток человека. Из них до 90 тысяч приходится на пересадку почки, 32 тысячи -печени, 8 тысяч - сердца, 6 тысяч - легких, 2,5 тысячи - поджелудочной железы. Однако потребность в данных операциях в сотни раз больше. Согласно данным экспертов, возможная потребность в трансплантации органов на 1 млн населения в год составляет: почка - 74,5; сердце - 67,4; печень - 59,1; поджелудочная железа - 13,7; легкое - 13,7; комплекс сердце-легкое - 18,5 [1, 2].
Биопечать позволяет размещать живые клетки, встроенные в биоматериалы, в точном пространственном расположении для создания искусственных тканей и органов. Модели органов с биопечатью также могут служить альтернативой экспериментам на животных [3]. Используя человеческие клетки, можно создавать модели гуманизированных органов, которые могут давать более релевантные результаты для физиологии человека, чем модели на животных. Основная цель этих технологий заключается в создании высокотехнологичных, индивидуальных заменителей органов (биоискусственные органы), которые способны заменять или восстанавливать аналоги с дефектом.
По сравнению с небиологической трехмерной печатью 3D-биопе-чать имеет дополнительные сложности, связанные с выбором материалов, типов клеток, факторов роста и дифференциации, а также сопровождается техническими проблемами из-за чувствительности живых клеток и построением тканей. Данную проблему можно решить путем интеграции различных областей современной науки и техники, таких как биоматериалы, клеточная биология, медицина, физика. Трехмерная биопечать имеет хорошую перспективу для создания, трансплантации тканей, включая многослойную кожу, кость, сосудистые трансплантаты, шин трахеи, ткани сердца и хрящевые структуры.
Данная работа посвящена краткому обзору современного состояния технологий трехмерной биопечати человеческих тканей и органов. 3Б-биопечать является достаточно быстропрогрессирующей высоко-
20
технологичной областью, эта работа может помочь при анализе современного состояния данного вопроса. Рассмотрим далее некоторые особенности существующих технологий биопечати.
Технологии биопечати. Биопроизводство подразумевает создание, выращивание биологических структур, обладающих сложной архитектурой, с использованием высокотехнологичных методов 3D-биопе-чати, биореакторов и материалов на основе так называемых биочернил. ЭБ-биопечать основывается на сборке тканей и органов из конгломератов клеток. Такая сборка (биопечать) осуществляется на специальных ЭБ-биопринтерах на основе трехмерной компьютерной модели. Биопринтеры заправляются соответствующими биочернилами в виде клеточной структуры, эти биочернила наносятся на специальную подложку, на своеобразную биобумагу. При этом биочернила должны быть биосовместимыми, поэтому в их состав обычно входят специальные биологически активные компоненты: биологически активные вещества, клеточные суспензии, тканевые сфероиды. После печати первого слоя клеточных сфероидов поверх наносится второй слой, который «срастается» с первым. Таким образом, постепенно печатается, создается объемный живой объект в виде ткани или органа [4, 5].
Перед биопечатью необходимо создать трехмерную компьютерную модель органа или ткани [6, 7]. Компьютерная модель должна содержать детальную структуру органа с клетками и анатомическими особенностями сосудистой сети. Для каждого типа органа выбираются соответствующие типы клеток, для которых в картридже имеются отдельные сопла. В дальнейшем напечатанный трехмерный биоконструкт помещают в биореактор для достижения полного развития, при этом поддерживается жизнеспособность и осуществляется защита от инфекции. Будущий орган в биореакторе находится в некотором коктейле, имитирующем настоящую среду организма.
Существующие современные технологии биопечати органов можно разделить на следующие разновидности: струйная 3D-биопе-чать, 3D-биопечать на основе выдавливания, лазерная 3D-биопечать и комбинированная 3D-биопечать (рис. 1) [8]. В свою очередь струйная печать может быть без каркаса и с каркасом, биоплоттер печатает выдавливанием в воздушной среде, для лазерного и комбинированного методов не требуется особая среда для печати.
21
Рис. 1. Графическое описание типов 3Б-биопечати
В обзорных статьях [9, 10] представлены технологии 3D-печати, классические (экструзионная биопечать, струйная печать и печать с применением лазера), также описаны некоторые новые технологии (рис. 2) [11].
Рис. 2. Классические технологии 3Б-биопечати: а - экструзионная печать: пневматическая, поршневая, шнековая; б - струйная печать: термическая, пьезоэлектрическая; в - печать лазером с адсорбирующим слоем [11]
22
Можно отметить некоторые особенности данных методов. При биопечати методом экструзии послойное формирование тканевого состава осуществляется передвижением механической платформы или подвижного экструдера (форсунки) [12]. Этот метод позволяет использовать разнообразные материалы для биопечати: вязкие гидрогели из биосовместимых полимеров, клетки, неорганические компоненты, а также тканевые сфероиды [13, 14].
Струйная биопечать более экономная по стоимости и используется в основном при одновременной печати несколькими типами клеток из разных форсунок. В качестве «биобумаги» при струйной печати используются биоразлагаемые гидрогели с полимеризацией по «температурному» типу. Эти материалы при повышении температуры от +15 до +21 °С переходят из жидкого состояния в гелеобразное. Гидрогели наносятся слой за слоем, чередуясь со слоем клеточного материала. Недостатком этого метода является непригодность применения гелей высокой вязкости, так как это приводит к слипанию, осаждению клеток, засорению форсунок принтера [9, 15, 16].
При биопечати с применением лазера через адсорбирующий слой производится прямой высокоточный лазер-индуцированный перенос одиночных клеток (тканевых сфероидов) на полимерную подложку любой вязкости [17], без использования форсунки [18]. В качестве недостатка данного метода можно отметить возможное деструктивное воздействие лазера на клетки [19].
В качестве 3D-подложек можно использовать разнообразные биоматериалы - от мягких гидрогелей до жестких керамических матриксов [20, 21]. Матриксы-носители имитируют внеклеточный матрикс, поэтому в процессе их биопечати надо учитывать многие характеристики: взаимосвязь и размеры пор, механические свойства, биосовместимость, кинетику биодеградации.
Обычно из твердых кальций-фосфатных биоматериалов можно изготавливать механически прочные, долго сохраняющиеся конструкции [22]. Но они изготавливаются при высокой температуре с применением токсичных растворителей, это не подходит для биопечати с одновременным нанесением клеточного материала. Во избежание воздействия неблагоприятных факторов на клетки клеточный материал высевают на эти конструкты после их печати [9, 23]. Такой же недостаток имеют синтетические гели, которые в основном плохо разлагаются, а некоторые из них просто цитотоксичны.
23
Современным методам 3D-биопечати для регенерации ткани и органов, имеющих трубчатую форму, посвящен обзор [11]. В работе описаны биокомпозитные чернила, натуральные и синтетические полимеры. Далее рассмотрим современные материалы для биопечати.
Материалы для биопечати. Естественным подходом для 3D-био-печати является применение гидрогелей на основе натуральных биополимеров, которые цитосовместимы и обеспечивают благоприятные условия для печати клетками [9]. При изготовлении мягких матриксов из натуральных полимеров необходимо учитывать их реологические свойства: способность к набуханию, кинетику полимеризации и последующую биодеградацию [24].
В 3D-биопечати наиболее широко применяются органические растворы (альгинатные гидрогели, коллаген, гиалуроновая кислота) и синтетические биоматериалы для механической поддержки клеточных тканевых конструктов. Благодаря высокому содержанию воды наиболее перспективными являются наноцеллюлозные материалы, которые обладают хорошей механической прочностью. Поэтому пригодные биочернила должны иметь высокие механические свойства, являться биодегра-дируемыми и нетоксичными для клеток.
Современным исследованиям в области природных полимеров для печати биологических искусственных органов посвящен обзор [25]. При трехмерной биопечати природные полимеры играют важную роль в поддержании клеточных и биомолекулярных процессов. Природные полимеры можно извлекать из природного сырья физическими или химическими методами. Они часто применяются в качестве гидрогелей для формирования тканей, построения сосудистой, нервной, лимфатической сети. При определенных условиях любые природные полимеры могут быть напечатаны с помощью послойного способа осаждения. К недостаткам природных гидрогелей можно отнести зависимость их характеристик от производителя. Следовательно, не все природные полимеры могут быть использованы при 3D-биопечати.
Являясь основным компонентом различных чернил, полимеры для биопечати должны иметь следующие свойства: биосовместимость, био-разлагаемость, биостабильность, сохранность, стерильность и годность к 3D-биопечати [8]. Трехмерная биопечать с использованием биосовместимых полимеров является перспективной технологией в регенеративной медицине. На рис. 3 представлены основные требования к выбору полимеров для 3D-биопечати.
24
Рис. 3. Основные требования к выбору полимера для 3Б-биопечати
Современные полимеры, используемые для 3D-биопечати, можно разделить на природные, синтетические и комбинированные гибридные полимеры. Синтетические полимеры также могут быть биоразлагае-мыми и небиоразлагаемыми (рис. 4) [8, 26, 27].
К небиоразлагаемым полимерам относятся: акриловые полимеры, производные целлюлозы, силиконы. Биоразлагаемые полимеры (полиамиды) подвергаются разложению и образуют безвредный биосовместимый побочный продукт. Биосовместимые полимеры обладают хорошими терапевтическими свойствами, не имеют воспалительного эффекта, имеют хорошую проницаемость [28, 29].
Натуральные полимеры делятся на полимеры на основе белка и полисахаридов. На основе белка существуют полимеры: желатин, альбумин, коллаген. Полисахаридную основу имеют хитозан, гиалуроновая кислота, агароза, циклодекстрин, декстрал. Гибридные полимеры получаются комбинацией синтетических и природных полимеров, они имеют хорошую биосовместимость и привлекательные физические свойства.
Отметим основные характеристики распространенных природных полимеров для биопечати. Альгинат является полисахаридом, получаемым из бурых водорослей, он обладает идеальной биосовместимостью и обеспечивает быстрое гелеобразование.
25
Рис. 4. Полимеры, которые используются для печати тканей и 3D-печати органов
Гиалуроновая кислота, или гиалуронан - это полисахарид, содержится в живых организмах [30]. Гиалуроновая кислота обладает превосходной биосовместимостью и способностью к биоразложению, поэтому входит в состав гетерогенной внеклеточной матрицы.
Коллаген является частью различного внеклеточного матрикса и участвует в физиологических взаимодействиях между клетками и мат-риксом. Основным преимуществом биочернил на основе коллагена является возможность сшивания путем термореактивного гелеобразования.
Фибрин является волокнистым белком, получается из крови полимеризацией фибриногена. В отличие от природных полимеров растительного происхождения (альгинат, агароза) фибрин обладает более высокой биосовместимостью. Часто используется в качестве хирургического клея для заживления ран, благодаря быстрому гелеобразованию [31].
Хитозан является природным полисахаридом, получаемым из панциря креветок, образуется при деацетилировании хитина. Хитозан имеет нетоксичные, антибиотические и биоразлагаемые свойства, часто используется для восстановления костей, хрящей и кожи. Однако низкая механическая прочность, медленное гелеобразование усложняет его применение для биопечати органов.
26
Желатин - это денатурированная форма коллагена, широко используется в качестве гелеобразующего агента в пищевой, фармацевтической и косметической промышленности.
Агароза является природным полисахаридом, полученным из клеточной стенки красных водорослей. Аналогично желатину имеет температуру гелеобразования около 30 °С, поэтому применяется для экстру-зионных процессов 3D-биопечати [32].
Еще отметим одну составляющую, часто используемую при биопечати органов, это децеллюляризованный внеклеточный матрикс, который получается децеллюляризацией различных тканей животных (кожа, тонкий кишечник, печень) [33].
Поскольку 3D-биопечать является междисциплинарной областью, она связана с разными направлениями: тканевой инженерией, технологией обработки материалов, технологией получения стволовых клеток, трансплантацией органов, доставкой лекарств (рис. 5) [8].
Рис. 5. Взаимосвязь области 3Б-биопечати органов с другими отраслями технологий
Биопринтеры. Развитие 3D-технологий, разработка и применение новых материалов способствовали широкому внедрению 3D-принтеров в медицинской области [5, 34]. Наиболее подходящими направлениями использования 3D-технологий в медицине, особенно в хирургии являются: - создание различных имплантатов в стоматологии, травматологии и в реконструктивной хирургии;
27
- использование 3D-моделей для имитации хода операций в сложных случаях;
- разработка сканирования и печати органов и тканей с живыми клетками;
- применение 3D-принтеров для создания медицинских приспособлений, различных эндопротезов.
Рассмотрим некоторые технологии биопечати и сборки каркасов с применением синтетических полимерных материалов [35]:
1. Селективное лазерное спекание (selective laser sintering) - каркасы создаются с помощью сканирования лазерного луча путем поверхностного локального спекания емкости с порошком.
2. Стереолитография (stereolithography) - каркасы создаются путем выборочного экспонирования фотополимера источником света.
3. 3D-печать (3D-printing) - создаются каркасы распылением связывающего вещества на поверхности порошка.
4. Моделирование расплавленными веществами (fused deposition modelling) - создаются каркасы путем прессования материала через сопло под давлением.
5. 3D-построение (3D-plotting) - выдавливание вещества из емкости через экструзионную насадку на поверхность.
6. Двухфотонная полимеризация (two-photon polymerization) - путем фокусировки источника света через мощный объектив создается каркас в определенной точке внутри биоматериала.
7. Электроспиннинг - волокнистые структуры создаются путем хаотичного или упорядоченного нанесения на поверхность [35, 36].
В работе [2] представлено исследование технологий биопечати для создания органов и тканей. Проведено сравнение различных технологий биопечати, описаны технические характеристики различных биопринтеров, которые наиболее часто применяются в создании тканевых и органных конструктов. Рассмотрен процесс биопроизводства в зависимости от этапа: препроцессинг, процессинг, постпроцессинг. Приведены результаты практической реализации биопечати искусственных органов и тканей.
Препроцессинг. Для биопечати тканевых и органных конструктов необходимы их компьютерные трехмерные модели. Для этого могут быть использованы данные компьютерной томографии. Также компьютерное моделирование позволяет добавлять необходимые параметры будущим биоимплантатам на этапе препроцессинга [2].
28
Процессинг. Основными компонентами для создания биоимплан-тата являются скаффолд (клеточные матрицы, которые вводятся с целью регенерации тканей), аутологичные стволовые клетки (берутся у человека, хранятся, а затем возвращаются тому же лицу) и биоактивные вещества [37].
Постпроцессинг. После биопечати созданный органный конструкт помещается в биореактор или инкубатор. В биореакторе поддерживаются необходимые условия для жизнедеятельности клеток.
В работе [35] рассматривается развитие направления 3D-биопе-чати в медицине, особенно в области трансплантологии. Однако существуют также проблемы в данной области:
- механическая прочность и эластичность формируемого продукта;
- точность, стабильность и скорость печати;
- использование различных клеток и компонентов матрикса (каркаса), максимально соответствующего природным образцам;
- создание оптимальных условий для инкапсуляции клеток, сохранения их жизнеспособности в структуре создаваемой ткани или органа;
- снижение возникающих при печати сил сдвига, влияющих на сохранность клеток и биомолекул;
- обеспечение работы в асептических условиях в условиях стерильности;
- использование материалов, позволяющих корректировку характеристик (добавление синтетических волокон для повышения прочности искусственного суставного хряща);
- формирование 3D-структуры, максимально приближенной к природной форме по морфологии, физиологическим и биохимическим свойствам.
Подробный обзор существующих биопринтеров представлен в работе [34]. Проводится сравнительная оценка биопринтеров, описываются ограничения современных технологий биопринтеров. С момента первой печати биопрепаратов трехмерная 3D-биопечать сделала существенный скачок вперед, она вызывает интерес в медицинском и фармацевтическом сообществе, спрос на биопринтеры с каждым годом существенно растет. Множество биопринтеров было разработано исследовательскими институтами по всему миру, появились компании, которые начали производство биопринтеров на основе передовых технологий.
29
На сегодняшний день в области создания 3D-биопринтеров, 3D-биопечати работают достаточно много компаний, отметим наиболее известные из них [34]: Organovo (USA), Envisiontec (Germany), Advanced Solutions, Inc (USA), Allevi (USA), Cellink (Sweden), 3D Bioprinting Solutions (Россия), Regenovo (Китай), 3Dynamic Systems (Великобритания), Advanced Solutions (США), AlephFarms (Israel), GeSim (Germany), Rokit (South Korea). На рис. 6 представлены некоторые современные популярные биопринтеры.
где
Рис. б. Некоторые современные биопринтеры: a - Biobot 1 (BioBots, Philadelphia, USA); б - Inkredible (Cellink, Palo Alto, USA); в - Regemat (Regemat 3D, Granada, Spain); г - Omega (3Dynamic Systems LTD, Swansea, United Kingdom); д - 3D Bioplotter (EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, Germany); e - Novogen MMX (Organovo Holdings INC., San Diego, USA) [34]
Биопечать тканей кожи, печени, легких, сердца, мозга. Крупнейшим по площади органом человеческого тела является кожа. Она имеет сложную многослойную структуру, защищает мышцы, кости, связки и внутренние органы от любых внешних воздействий. Следовательно, необходимо иметь быстрые, надежные способы ее регенерации. Технология лечения незначительных поверхностных повреждений кожи путем выращивания кожных тканей хорошо отработана [2, 37, 38]. Поэтому сейчас основной задачей исследователей является разработка технологии печати и выращивания тканей кожи, которая будет близка к натуральной коже с сохранением ее структуры и функций. Материалами для кожи могут быть природные гидрогели на основе коллагена, желатина, хитозана.
30
В работе [39] описываются последние достижения технологии 3D-биопечати и связанные с ней биочернила, подходящие для процесса печати. Рассматривается применение данной технологии в производстве биомиметических конструкций из нескольких репрезентативных тканей и органов, включая кровеносные сосуды, сердце, печень и хрящи. При этом существуют два подхода биопроизводства: на основе каркаса и модульный подход. В подходе, основанном на каркасе, клетки засевают в пористый каркас, чтобы заполнить матрицу и депонировать клетки. С другой стороны, есть модульный подход: строительные блоки используются для создания больших тканевых конструктов с помощью нескольких методов сборки [40].
При 3D-биопечати с биочувствительными элементами различных тканевых конструктов материалы получают из различных тканей посредством многоступенчатого процесса децеллюляризации, который сочетает в себе физические, химические и ферментативные обработки. В методе послойной биопечати для изготовления аналогов тканей, собранные растворимые материалы смешивают со стволовыми клетками и используются в качестве биочувствительных элементов [30, 41].
На рис. 7 представлены этапы биопечати органоида печени с сосудистой сетью на различных этапах 3D-печати полуэллиптической конструкции, содержащей как стволовые клетки, так и гепатоциты, инкапсулированные в различные гидрогели [8, 42].
Рис. 7. Компьютерная модель и этапы трехмерной печати биоискусственного органа с васкуляризованной тканью печени (используется трехмерный биопринтер с двумя соплами) [8]
На рис. 8 представлены технологические этапы биопечати клапана сердца: сначала создается трехмерная модель, потом выбирается: метод, биопринтер, полимер для печати [43]. При этом надо иметь в виду, что немаловажным фактором будет являться долговечность клапана, влияние его поверхности на свертываемость крови.
31
Рис. 8. Этапы биопечати сердечного клапана (слева направо): трехмерная компьютерная модель сердечного клапана, напечатанный клапан, срез окрашенного в красный цвет гидрогеля [39]
На рис. 9 представлены технологические этапы биопечати эмбрионального сердца цыпленка: темнопольное изображение, трехмерная компьютерная модель в срезе со сложной внутренней структурой, темнопольное изображение 3D-отпечатанного сердца с внутренней структурой, видимой через полупрозрачную стенку сердца [44-46].
Рис. 9. Биопечать структуры всего сердца (слева направо): темнопольное изображение эксплантированного эмбрионального сердца цыпленка, трехмерная САБ-модель сердца в срезе, темнопольное изображение 3Б-отпеча-танного сердца с внутренней структурой [39]
На рис. 10 представлены этапы создания печеночной гексагональной доли (органоид печени), полученный стереолитографической биопечатью. Компьютерная 3Б-модель преобразуется в конструкцию, состоящую из многослойного гидрогеля, содержащего клетки. Гексагональная структура, включающая каналы с тройками печеночной артерии, желчного протока и воротной вены, воспроизводит биологическую топологию доли печени [10, 47].
32
Рис. 10. Биопечать тканей печени (слева направо): от доли, микроструктуры гексагональной решетки до биопечати [47]
На рис. 11 представлены образцы биопечати тканей печени и сердца человека. Комбинированная технология трехмерной биопечати органов подразумевает создание трехмерной модели с сосудистой структурой, печать ткани печени из сополимера молочной и гликолевой кислоты, сделанной из гепатоцитов в гидрогеле желатин/хитозан [8, 24, 48]. Справа представлено напечатанное в уменьшенном масштабе в течение 3 часов сердце человека из биоматериалов пациента, размером около 2,5 см [49].
Рис. 11. Биопечать некоторых органов: компьютерная модель сосудистой структуры ткани печени и отпечатанный вариант [8], сердце человека из биоматериалов пациента [49]
В обзоре [10] представлены возможности биопечати для создания трехмерных моделей, которые могут заменить эксперименты на животных, а также описаны стратегии замены компонентов животного происхождения, которые в настоящее время включены в стандартные процедуры биопечати. Эти подходы включают адаптацию клеток, использование биочувствительных элементов, состоящих из синтетического или
33
растительного материала, и замену ингредиентов животного происхождения материалами самого пациента.
Изготовление тканей и органов трубчатой формы (например, трахеи, кровеносных сосудов, ткань пищевода) представляет трудности при традиционных методах биологического производства. Кроме того, ткани и органы трубчатой формы имеют собственную конструкцию с механическими и биологическими свойствами. Следовательно, необходимо соблюдать индивидуальные геометрические и физиологические условия, что является одним из наиболее важных факторов функциональной регенерации тканей. На рис. 12 представлены биопечать методом стереолитографии сосудистой сети легочной альвеолы, также уменьшенная копия сердца с высоким разрешением, сделанная из коллагена (в центре). На рис. 12 (справа) также представлена пластиковая копия сердца реального пациента, которая использовалась для планирования хирургической операции [50-52].
Рис. 12. Биопечать органов (слева направо): сосудистая сеть для имитации легочной альвеолы, уменьшенная копия сердца из коллагена, пластиковая копия сердца реального пациента [51]
Особые успехи по биопечати сердца имеются у компании Вю^е4Б из Иллинойса (США), которая успешно напечатала миниатюрное человеческое сердце со всей структурой реального сердца, включая камеры и желудочки (рис.13) [53]. Компания разработала запатентованные биочернила с использованием различных соединений внеклеточного матрикса, повторяющими свойства сердца млекопитающих.
В статье [55] исследуются несколько современных полимеров с превосходной биосовместимостью, биоразлагаемостью, структурной стабильностью, пригодностью для 3Б-печати. Обрисовываются проблемы и перспективы полимеров для быстрого производства сложных органов, таких как печень, сердце, почки, легкие и мозг.
34
Рис. 13. Процесс печати сердца (слева направо): компьютерная модель; этап печати слоя; готовое человеческое сердце в уменьшенном масштабе [53, 54]
Построение трехмерных моделей мозга с использованием стволовых клеток. Реалистичные модели мозга актуальны при исследовании неврологических заболеваний. Специфические особенности развития человеческого мозга и межвидовые различия не позволяют использовать близких к человеку приматов. Также ограничен доступ к тканям головного мозга человека, трудно культивировать нейроны. Несмотря на то, что стволовые клетки дают возможность генерировать человеческие нейроны, они не имитируют сложную организацию мозговой ткани, с обеспечением динамики питательных веществ, диффузию кислорода и удаления отходов.
Путем самоорганизации дифференцирующихся многофункциональных стволовых клеток по нервной линии можно создать органоиды головного мозга человека. В настоящее время, к сожалению, воспроизводимость является одной из основных проблем в этой области [56]. Недостатки можно устранить, опираясь на самоорганизацию клеток с помощью волокнистых микроструктур, используемых в качестве плавающих каркасов [57]. Однако был создан трехмерный конструкт нейронной мини-ткани человека с помощью технологии микроэкструзионной печати [58]. Для этого были использованы биочернила на основе кар-боксиметилхитозана, агарозы и альгината с человеческими нейронными клетками. В ходе экспериментов было выяснено, что нейронные ткани человека можно выращивать с помощью биопечати. В дальнейшем планируется получать «расходные материалы» за счет генной модификации стволовых клеток, а нейросети будут созданы с помощью биопечати клеточных структур, которые повторяют структуру головного мозга [54, 59].
Также были разработаны имплантаты с электроникой в биоразла-гаемой керамической оболочке, которые внедряются в головной мозг. Эта технология позволяет вмонтировать непосредственно в мозг сис-
35
темы наблюдения, благодаря которым можно увидеть текущие процессы. Эксперименты на мозге крыс показали, что эти устройства можно использовать для диагностирования различных патологий, включая эпилепсию и болезни Паркинсона, Альцгеймера.
В работе [60] была разработана технология для 3D-печати многослойных мозгоподобных структур (рис. 14). Биочернила из гидрогелей геллановой камеди инкапсулируются в первичные кортикальные нейронные клетки, представляющие кортикальную ткань. Это исследование внесло значительный вклад в создание отдельных слоев, содержащих клетки, которые превратились в сложную трехмерную модель in vitro для изучения формирования нейронных соединений [61].
Рис. 14. Биопечать многослойных мозговых структур (слева направо): структура коры головного мозга человека, биопечать многоуровневого конструкта, каждый цвет представляет собой слой [61]
В работе [4] рассматривается применение 3D-биопечати в тканевой и органной инженерии. Описаны основные стратегии печати тканевых конструктов, различные типы биопринтеров, поэтапный процесс печати специальной салфетки (биобумаги), также отмечены ограничения текущих технологий и проблемы будущих исследований в данной области.
Последние достижения в области биопечати коаксиальных структур, изготовления сложных васкуляризированных тканевых конструктов представлены в обзоре [62], также описана эффективность применения различных биочернил. Обобщены также ограничения и проблемы коаксиальной 3D-биопечати.
Статья [55] представляет собой обзор, посвященный свойствам гидрогелей на основе желатина для трехмерной биопечати органов с использованием передовых технологий. Отмечается получение многоклеточной модели на основе стволовых клеток. Технологии трехмерной
36
биопечати органов на основе экструзии с несколькими соплами обладают значительным потенциалом, их можно использовать для производства имплантируемых биоискусственных органов или их восстановления.
Анализ и будущие перспективы. За последние несколько лет исследователи не только продемонстрировали убедительные примеры различных технологий биопечати, но также показали возможности того, как 3D-биопечать может изменить будущее тканевой инженерии, начиная с изготовления тканевых конструкций, органов для функциональной регенерации и заканчивая соответствующими моделями для фармакологических исследований.
В ближайшем будущем можно ожидать ощутимые перемены в области медицины благодаря возможностям 3D-биопечати. Сейчас на 3D-принтерах создаются различные имплантаты, протезы, фрагменты костей, ткани и органы. Трехмерная печать в настоящее время чаще всего используется для нужд стоматологии и хирургии, но в дальнейшем станет возможным создание большинства органов и тканей для целей трансплантации.
Трехмерная биопечать органов как междисциплинарная область объединяет в себе достижения клеточной биологии, химии, механики, инженерии, медицины, также компьютерных технологий. Биоискусственные органы с заданными биофизическими, биохимическими и физиологическими свойствами могут быть напечатаны в 3D-формате с использованием предварительно разработанных геометрических структур, компонентов биоматериала. Можно также отметить, что передовые мультидисциплинарные технологии с использованием полимеров принесут большие изменения в трехмерную биопечать органов, в ближайшем будущем фактически можно будет заменить вышедшие из строя человеческие органы.
Относительно биопринтеров хотелось бы отметить, что пока у них есть несколько ограничений, такие как низкое разрешение, высокая стоимость и размеры, емкость, узкий диапазон совместимых материалов биочернил, низкий уровень разнообразия модальностей биопринтера и нефункциональных конечных продуктов, тем не менее ожидается большой прогресс в области биопечати. При этом должны развиваться также компьютерные технологии биопечати, соответствующие программные средства обеспечения и инновационные материалы биопринтинга.
Развитая сосудистая система очень важна для функционирования тканей, ее невозможно вносить в готовую биопечатанную модель. Для кровоснабжения тканей необходимы капилляры и микрососуды, они должны иметь соответствующие механические свойства для хирур-
37
гического соединения. Также иннервация необходима для их нормальной работы. Следует поддерживать функциональность таких тканей при биопечати, как сосудистая сеть, сердце, печень, хрящ, мочевой пузырь. Каждый из этих органов очень сложен и может потребовать комбинации нескольких методов биопечати вместе со специально разработанными биочувствительными элементами, которые вносят структурную неоднородность и функциональность.
Несмотря на сегодняшние достижения в области 3D-биопечати, следует отметить о существующих пока проблемах изготовления полнофункциональных человеческих органов, с работоспособной сосудистой, нервной, лимфатической системой, совместимой с индивидуальной средой организма отдельного человека. При этом орган должен полноценно работать, развиваться, подпитываться, не вызывая злокачественных образований, отторжения организма. Поэтому другой вариант выращивания человеческих органов в течение определенного времени, в соответствующей питательной среде на основе собственных стволовых клеток для трансплантации не будет иметь многих отмеченных недостатков. На данном этапе более реалистичным является 3D-биопечать имплантата в виде частей скелета человека, фрагментов кожи, хрящей, других нежизненно важных тканей и органов. Хочется надеяться, что возможно с развитием технологий в ближайшем будущем многие проблемы в области 3D-биопечати будут решены, и сегодняшние успехи, достижения являются лишь первыми шагами в этом направлении.
Заключение. В данном обзоре были описаны современные технологии трехмерной биопечати человеческих тканей и органов в достаточно компактном виде. Были описаны особенности трехмерной биопечати, проанализированы характеристики существующих биочернил, приведены некоторые современные биопринтеры. Подробно рассмотрены технологии трехмерной биопечати тканей человеческих органов, отмечены имеющиеся проблемы. Можно отметить, что эта область является высокотехнологичной и быстро развивается. Появляются новые технологии и материалы, которые позволят в будущем изготавливать, трансплантировать персонифицированные полнофункциональные человеческие ткани и органы.
Список литературы
1. Трансплантация донорских органов в мире // Сайт/Internet ресурс. -URL: https://rustransplant.com/chislo-transplantaciy-v-mire-uvelichilos/5/ (дата обращения: 19.02.2023).
38
2. Горбатов Р.О., Романов А.Д. Создание органов и тканей с помощью биопечати // Вестник ВолгГМУ. - 2017. - Вып. 3 (63). - С. 3-9. DOI 10.19163/1994-9480-2017-3(63)-3-9
3. Taking It Personally: 3D Bioprinting a Patient-Specific Cardiac Patch for the Treatment of Heart Failure / N. Matthews, B. Pandolfo, D. Moses, C. Gentile // Bioengineering. - 2022. - Vol. 9. - P. 85-93. DOI: 10.3390/bioengineering9030093
4. Murphy S., Atala A. 3D-bioprinting of tissues and organs // Nature Biotechnology. - 2014. - Vol. 32. - P. 773-785. DOI: 10.1038/nbt.2958
5. Использование 3D-принтеров в хирургии (обзор литературы) /
B.А. Лазаренко, С.В. Иванов, И.С. Иванов, Е.Г. Объедков, Л.Н. Беликов, Н.Ю. Объедкова, А.И. Денисенко // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2018. - № 4. - С. 61-65. DOI: 10.21626/-vestnik/2018-4/10
6. Аббасов И.Б. Основы трехмерного моделирования в графической системе 3 ds Max 2018: учеб. пособие. - М.: ДМК Пресс, 2017. - 186 с.
7. Long-term study on off-the-shelf tracheal graft: A conceptual approach for urgent implantation / J.Y. Lee, J.H. Park, M.J. Ahn, S.W. Kim, D.W. Cho // Mater. Des. - 2020. - Vol. 185. - P. 108-119.
8. Xiaohong Wang. Advanced Polymers for Three-Dimensional (3D) Organ Bioprinting // Micromachines. - 2019. - Vol. 10. - P. 814. DOI: 10.3390/mi10120814
9. Введение в 3D-биопринтинг: история формирования направления, принципы и этапы биопечати / Ю.Дж. Хесуани, Н.С. Сергеева, В.А. Миронов,
A.Г. Мустафин, А.Д. Каприн // Гены & Клетки. T.XIII. - № 3. - 2018. -
C. 38-45. DOI: 10.23868/201811031
10. Berg J., Kurreck J. Clean Bioprinting - Fabrication of 3D Organ Models Devoid of Animal Components // ALTEX. - 2021. - Vol. 38 (2). - P. 269-288. DOI: 10.14573/altex.2009151
11. 3D Bioprinting Strategies for the Regeneration of Functional Tubular Tissues and Organs / Hun-Jin Jeong, Hyoryung Nam, Jinah Jang, Seung-Jae Lee // Bioengineering. - 2020. - Vol. 7. - P. 32. DOI:10.3390/bioengineering7020032
12. Embedded Multimaterial Extrusion Bioprinting / M. Rocca, A. Fragasso, W. Liu [et al.] // SLAS Technol. - 2017. - Vol. 1. - P. 1-10.
13. Tissue engineering by self-assembly and bio-printing of living cells / K. Jakab, C. Norotte, F. Marga [et al.] // Biofabrication. - 2010. - Vol. 2. - P. 1-14.
14. A review of rapid prototyping techniques for tissue engineering purposes / S.M. Peltola, F.P. Melchels, D.W. Grijpma [et al.] // Ann. Med. - 2008. - Vol. 40. -P. 268-80.
15. Amer B.D., Ibrahim T.O. Bioprinting Technology: A Current State of the Art Review // J. Manuf. Sci. Eng. - 2014. - Vol. 136 (6). - P. 1-11.
16. Concise Review: Bioprinting of Stem Cells for Transplantable Tissue Fabrication / A.N. Leberfinger, D.J. Ravnic, A. Dhawan [et al.] // Stem. Cells Transl. Med. - 2017. - Vol. 6 (10). - P. 194-218.
17. Application of laser printing to mammalian cells / J.A. Barron,
B.R. Ringeisen, H. Kim [et al.] // Thin Solid Films. - 2004. - Vol. 383-7. - P. 453-454.
39
18. Bioprinting by laser-induced forward transfer for tissue engineering applications: jet formation modeling / C. Mezel, A. Souquet, L. Hallo [et al.] // Biofabrication. - 2010. - Vol. 2 (1). - P. 1-7.
19. Ozbolat I., Yu Y. Bioprinting Towards Organ Fabrication: Challenges and Future Trends. // IEEE Trans. Biomed. Eng. - 2013. - Vol. 60 (3). - P. 691-9.
20. 3D bioprinting for engineering complex tissues / C. Mandrycky, Z. Wang, K. Kim [et al.] // Biotechnol. Adv. - 2016. - Vol. 34 (4). - P. 422-34.
21. 3D printing of functional biomaterials for tissue engineering / W. Zhu, X. Ma, M. Gou [et al.] // Curr. Opin. Biotechnol. - 2016. - Vol. 40. - P. 103-12.
22. Materials and scaffolds in medical 3D printing and bioprinting in the context of bone regeneration / M. Heller, H.K. Bauer, E. Goetze [et al.] // Int. J. Comput. Dent. - 2016. - Vol. 19 (4). - P. 301-21.
23. Bioink properties before, during and after 3D bioprinting / K. Hölzl, S. Lin, L. Tytgat [et al.] // Biofabrication. - 2016. - Vol. 8 (3). - P. 1-19.
24. Generation of three-dimensional hepatocyte/gelatin structures with rapid prototyping system / X. Wang, Y. Yan, Y. Pan, Z. Xiong, H. Liu, J. Cheng, F. Liu, F. Lin, R. Wu, R. Zhang [et al.] // Tissue Eng. - 2006. - Vol. 12. - P. 83-90.
25. Природные полимеры для SD-биопечати органов / Г.А. Срослова, Ю.А. Зимина, Е.Н. Несмеянова, М.В. Постнова // Природные системы и ресурсы. - 2019. - Т. 9, № 4. - С. 30-40. DOI: 10.15688/nsr.jvolsu.2019.4.4
26. Abbasov I.B. Biodegradable Polymer Materials in Medicine // Journal of Composites and Biodegradable Polymers. - 2021. - Vol. 9. - P. 1-6. DOI: 10.12974/2311-8717.2021.09.01
27. Danchin A. In vivo, in vitro and in silico: an open space for the development of microbe-based applications of synthetic biology // Microbial Biotechnology. -2022. - Vol. 15 (1). - P. 42-64. DOI:10.1111/1751-7915.13937
28. Prajapati Sh. Kumar, Jain A., Jain A., Jain S. Biodegradable polymers and constructs: A novel approach in drug delivery //Eur. Polym. J. - 2019. - Vol. 120. -P. 1-16. DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2019.08.018
29. Idrees H., Zaidi S.Z., Sabir A., Khan R.U., Zhang X., Hassan S. A Review of Biodegradable Natural Polymer-Based Nanoparticles for Drug Delivery Applications // Nanomaterials. - 2020. - Vol. 10. - P. 1-22. DOI: 10.3390/nano10101970
30. Printing Three-Dimensional Tissue Analogues with Decellularized Extracellular Matrix Bioink / F. Pati, J. Jang, D.H. Ha, S.W. Kim, J.W. Rhie, J.H. Shim, D.H. Kim, D.W. Cho // Nat. Commun. - 2014. - Vol. 6, № 3. - P. 3935. DOI: 10.1038/ncomms4935
31. Gasperini L., Mano J.F., Reis R.L. Natural Polymers for the Microencapsulation of Cells / // J R. Soc. Interface. - 2014. - Vol. 11, № 100. - P. 2014-2017. DOI: 10.1098/rsif.2014.0817
32. Pawar S.N., Edgar K.J. Alginate Derivatization: A Review of Chemistry, Properties and Applications // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33, № 11. - P. 32793305. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.01.007
40
33. Drury J.L., Dennis R.G., Mooney D.J. The Tensile Properties of Alginate Hydrogels // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25, № 16. - P. 3187-3199.
34. Ozbolat I., K. Moncal, Gudapati H. Evaluation of bioprinter technolo-gies//Additive Manufacturing. - 2017. - Vol. 13. - P. 179-200.
35. Будько А.И., Иванов И.А., Коровин А.Е. 3D-Биопринтеры // Клиническая патофизиология. - 2019. - № 4. - С. 26-37.
36. Moroni L., Burdick J.A., Highley C., Lee S.J., Morimoto Y., Takeuch S., Yoo J.J. Biofabrication strategies for 3D in vitro models and regenerative medicine // Nat. Rev. Mater. -2018. - Vol. 3 (5). - P. 21-37.
37. Chan B.P., Leong K.W. Scaffolding in tissue engineering: general approaches and tissue-specific considerations // Eur Spine J. - 2008. - Vol. 17 (Suppl 4). -P. 467-479.
38. 3D micromesh-based hybrid bioprinting: multidimensional liquid patterning for 3D microtissue engineering / B. Lee, S. Kim, J. Ko [et al.] // NPG Asia Mater. -2022. - Vol. 14. - 6 p. DOI: 10.1038/s41427-022-00355-x
39. 3D Bioprinting for Tissue and Organ Fabrication / Y.S. Zhang, K. Yue, J. Aleman, K M. Moghaddam, S.M. Bakht, J. Yang, W. Jia, V. Dell'Erba, P. As-sawes, S.R. Shin, M.R. Dokmeci, R. Oklu, A. Khademhosseini // Ann Biomed Eng. -2017. - Vol. 45 (1). - P. 148-163. DOI: 10.1007/s10439-016-1612-8
40. Lu T., Li Y., Chen T. Techniques for fabrication and construction of three-dimensional scaffolds for tissue engineering // Int. J. Nanomed. - 2013. - Vol. 8. -P.337-350.
41. Recent Advances in Additive Manufacturing and 3D Bioprinting for Or-gans-On-A-Chip and Microphysiological Systems / M. Rothbauer, Ch. Eilenberger, S. Spitz, B. Bachmann, S. Kratz, E. Reihs, R. Windhager, S. Toegel, P. Ertl // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. - 2022. - Vol. 10. DOI: 10.3389/-fbioe.2022.837087
42. Direct Fabrication of a Hybrid Cell/Hydrogel Construct by a Double-nozzle Assembling Technology / Li. Shengjie, Xiong. Zhuo, Wang. Xiaohong, Yan. Yongnian, Liu. Haixia, Zhang. Renji // Journal of Bioactive and Compatible Polymers. - 2009. - Vol. 24. - P. 249-265. DOI: 10.1177/0883911509104094
43. 3D bioprinting of heterogeneous aortic valve conduits with alginate/gela-tin hydrogels / B. Duan, L.A. Hockaday, K.H. Kang, J.T. Butcher // J. Biomed. Mater. Res. - 2013. - A 101. - P. 1255-1264.
44. Three-dimensional printing of complex biological structures by freeform reversible embedding of suspended hydrogels / T.J. Hinton, Q. Jallerat, R.N. Palchesko, J.H. Park, M.S. Grodzicki, H.J. Shue, M.H. Ramadan, A.R. Hudson, A.W. Feinberg // Sci. Adv.1:e1500758. - 2015. - Vol. 25. - P. 149-154.
45. Fay C.D. Computer-aided design and manufacturing (CAD/CAM) for bioprinting // Methods Mol Biol. - 2020. - Vol. 2140. - P. 27-41. DOI: 10.1007/9781-0716-0520-2 3
41
46. Abbasov I.B. Artificial intelligence in medical imaging // Journal of Physics: Conference Series. IOP Publishing. - 2021. - Vol. 2094. - № 3. - 6 p. DOI: 10.1088/1742-6596/2094/3/032008
47. Bioprinting Perfusion-Enabled Liver Equivalents for Advanced Organ-on-a-Chip Applications / T. Grix, A. Ruppelt, A. Thomas, A-K. Amler, B. Noichl, R. Lauster, L. Kloke // Genes. - 2018. - Vol. 9. - P. 176. DOI: 10.3390/-genes9040176
48. Chitosans for tissue repair and organ three-dimensional (3D) bioprint-ing / S. Li, X. Tian, J. Fan, H. Tong, Q. Ao, X. Wang // Micromachines. -2019. - Vol. 10. - 76 p.
49. Максимов Н.М. Применение АМ в биотехнологии: термины, методы, материалы (ч.1) // Аддитивные технологии. - 2020. - № 2. - С. 31-44. -URL: https://additiv-tech.ru/publications/primenenie-am-v-biotehnologii-terminy-metody-materialy-chast- 1.html
50. Применение лазерной стереолитографии в медицине / А.В. Евсеев, Е.В. Ипполитов, М.М. Новиков, С.В. Черебыло // Аддитивные технологии. -2019. - № 2. - С. 56-64. - URL: https://additiv-tech.ru/publications/primenenie-lazernoy-stereolitografii-v-medicine.html
51. Cherebylo S.A., Ippolitov E.V., Novikov M.M., Vnuk S.V. Application of computer-aided design systems and additive technologies in reconstructive surgery // Conference: 29th International Conference on Computer Graphics, Image Processing and Computer Vision, Visualization Systems and the Virtual Environment GraphiCon'2019. - 2019. - P. 176-180. DOI: 10.30987/graphicon-2019-1-176-180
52. Lau I., Sun Z. The role of 3D printed heart models in immediate and long-term knowledge acquisition in medical education // Reviews in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 23(1). - P. 1-9. DOI: 10.31083/j.rcm2301022
53. Biolife4D CEO Says Firm 'One Step Closer' to 3D Printing a Viable Human Heart. - URL: https://biolife4d.com (accessed 22 January 2023).
54. Максимов Н.М. Применение АМ в биотехнологии: хирургия (ч. 2) // Аддитивные технологии. - 2020. - № 3. - С. 30-43. - URL: https://additiv-tech.ru/publications/primenenie-am-v-biotehnologii-hirurgiya-chast-2.html
55. Gelatin-Based Hydrogels for Organ 3D Bioprinting / Wang Xiaohong, Ao Qiang, Tian Xiaohong, Fan Jun, Tong Hao, Hou Weijian, Bai. Shuling // Polymers. - 2017. - Vol. 9, no. 401. - 24 p. doi: 10.3390/polym9090401
56. Kelava I., Lancaster M.A. Stem Cell Models of Human Brain Development // Cell Stem Cell. - 2016. - Vol. 18 (6). - P. 736-748. DOI: 10.1016/-j.stem.2016.05.022
57. Tian A., Muffat J., Li Y. Studying Human Neurodevelopment and Diseases Using 3D Brain Organoids // J. Neurosci. - 2020. - Vol. 5, 40 (6). - P. 11861193. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0519-19.2019
42
58. Functional 3D neural mini-tissues from printed gel-based bioink and human neural stem cells / Q. Gu, E. Tomaskovic-Crook, R. Lozano, Y. Chen, R.M. Kapsa, Q. Zhou, G.G. Wallace, J.M. Crook // Adv. Healthc. Mater. - 2016. -Vol. 5. - P. 1429-1438.
59. Andrews M.G., Nowakowski T.J. Human brain development through the lens of cerebral organoid models // Brain Res. - 2019. - Dec 15. - P. 1725. DOI: 10.1016/j.brainres.2019.146470
60. 3D printing of layered brainlike structures using peptide modified gellan gum substrates / R. Gorkin, M. Panhuis, M. Romero-Ortega, G.G. Wallace, E.M. Stewart, B.C. Thompson, L. Stevens, R. Lozano, K.J. Gilmore // Biomaterials. -2015. - Vol. 67. - P. 264-273. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2015.07.022
61. Progress in 3D bioprinting technology for tissue/organ regenerative engineering / I. Matai, G. Kaur, A. Seyedsalehi, A. McClinton, C.T. Laurencin // Biomaterials. - 2019. - Vol. 226. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.119536
62. Coaxial 3D bioprinting of organ prototyps from nutrients delivery to vascularization / H. Ramezani, Lu-yu Zhou, Lei Shao, Yong He // Journal of Zhejiang University-Science A (Applied Physics & Engineering). - 2020. - Vol. 21 (11). -P. 859-875. DOI: 10.1631/jzus.A2000261
References
1. Transplantatsiya donorskikh organov v mire [Organ transplantation in the world], available at https://rustransplant.com/chislo-transplantaciy-v-mire-uveli-chilos/5/ (accessed 02/19/2023)
2. Gorbatov R.O., Romanov A.D. Sozdaniye organov i tkaney s pomoshch'yu biopechati [Creation of organs and tissues using bioprinting] Vestnik VolgGMU. Vypusk 3 (63). 2017. pp.3-9. DOI:10.19163/1994-9480-2017-3(63)-3-9.
3. Matthews N., Pandolfo B., Moses D., Gentile C. Taking It Personally: 3D Bioprinting a Patient-Specific Cardiac Patch for the Treatment of Heart Failure Bioengineering. 2022. Vol.9. 85-93 DOI:10.3390/bioengineering9030093
4. Murphy, S., Atala, A. 3D bioprinting of tissues and organs Nature Biotechnology. 2014. Vol.32, pp.773-785. DOI:10.1038/nbt.2958
5. Lazarenko V.A., Ivanov S.V., Ivanov I.S., Ob"yedkov Ye.G., Belikov L.N., Ob"yedkova N.YU., Denisenko A.I. Ispol'zovaniye 3D-printerov v khirurgii (obzor literatury) [The use of 3D printers in surgery (literature review)] Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Chelovek i yego zdorov'ye". 2018. no.4. pp.61-65 DOI: 10.21626/vestnik/2018-4/10
6. Abbasov I.B. Osnovy trekhmernogo modelirovaniya v graficheskoy sisteme 3 ds Max 2018 [Fundamentals of 3D modeling in the graphics system 3 ds Max 2018]. Uchebnoye posobiye. Moscow: DMK Press. 2017. 186 p.
43
H.A. Aööarne
7. Lee J.Y.; Park J.H.; Ahn M.J.; Kim S.W.; Cho D.W. Long-term study on off-the-shelf tracheal graft: A conceptual approach for urgent implantation Mater. Des. 2020. Vol.185. pp.108-119.
8. Xiaohong Wang. Advanced Polymers for Three-dimensional (3D) organ bioprinting [Micromachines]. 2019, Vol. 10, 814 p. DOI:10.3390/mi10120814
9. Khesuani YU.Dzh., Sergeyeva N.S., Mironov V.A., Mustafin A.G., Kaprin A.D. Vvedeniye v 3D-bioprinting: istoriya formirovaniya napravleniya, printsipy i etapy biopechati [Introduction to 3D bioprinting: the history of the formation of the direction, the principles and stages of bioprinting] Geny & Kletki. T.XIII, no. 3, 2018, pp.38-45, DOI: 10.23868/201811031
10. Berg J., Kurreck J. Clean Bioprinting - Fabrication of 3D organ models devoid of animal components ALTEX. 2021. V.38 (2), P.269-288. DOI:10.14573/al-tex.2009151
11. Hun-Jin Jeong, Hyoryung Nam, Jinah Jang, Seung-Jae Lee. 3D Bioprint-ing strategies for the regeneration of functional tubular tissues and organs Bioengineering 2020, Vol.7, 32p.; DOI:10.3390/bioengineering7020032
12. Rocca M., Fragasso A., Liu W. et al. Embedded multimaterial extrusion bioprinting SLAS Technol. 2017. Vol.1. P.1-10.
13. Jakab K., Norotte C., Marga F. et al. Tissue engineering by self-assembly and bio-printing of living cells Biofabrication. 2010. Vol.2. pp.1-14.
14. Peltola S.M., Melchels F.P., Grijpma D.W. et al. A review of rapid prototyping techniques for tissue engineering purposes Ann. Med. 2008. Vol. 40. pp. 268-80.
15. Amer B.D., Ibrahim T.O. Bioprinting Technology: A current state of the art review JManuf Sci. Eng. 2014. Vol. 136 (6). pp.1-11.
16. Leberfinger A.N., Ravnic D.J., Dhawan A. et al. Concise review: bioprinting of stem cells for transplantable tissue fabrication Stem Cells Transl. Med. 2017. Vol.6 (10). pp.194-218.
17. Barron J.A., Ringeisen B.R., Kim H. et al. Application of laser printing to mammalian cells Thin Solid Films. 2004. 383-7. pp. 453-454
18. Mezel C., Souquet A., Hallo L. et al. Bioprinting by laser-induced forward transfer for tissue engineering applications: jet formation modeling Biofabrication. 2010. Vol. 2 (1). P. 1-7.
19. Ozbolat I., Yu Y. Bioprinting towards organ fabrication: challenges and future trends. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2013. Vol. 60 (3). pp. 691-9.
20. Mandrycky C., Wang Z., Kim K. et al. 3D bioprinting for engineering complex tissues Biotechnol. Adv. 2016. Vol. 34 (4). pp. 422-34.
21. Zhu W., Ma X., Gou M. et al. 3D printing of functional biomaterials for tissue engineering Curr. Opin. Biotechnol. 2016. Vol. 40. pp. 103-12.
22. Heller M., Bauer H.K., Goetze E. et al. Materials and scaffolds in medical 3D printing and bioprinting in the context of bone regeneration Int. J. Comput. Dent. 2016. Vol. 19 (4). pp. 301-21.
44
23. Hölzl K., Lin S., Tytgat L. et al. Bioink properties before, during and after 3D bioprinting Biofabrication. 2016. Vol. 8 (3). pp. 1-19.
24. Wang X., Yan Y., Pan Y., Xiong Z., Liu H., Cheng J., Liu F., Lin F., Wu R., Zhang R., et al. Generation of three-dimensional hepatocyte/gelatin structures with rapid prototyping system Tissue Eng. 2006. Vol. 12. pp. 83-90.
25. Sroslova G.A., Zimina YU.A., Nesmeyanova Ye.N., Postnova M.V. Pri-rodnyye polimery dlya 3D-biopechati organov [Natural polymers for 3D bioprinting of organs] Prirodnyye sistemy i resursy. 2019. Vol. 9. no. 4, pp. 30-40 DOI: 10.15688/nsr.jvolsu.2019.4.4
26. Abbasov I.B. Biodegradable polymer materials in medicine Journal of Composites and Biodegradable Polymers. 2021. Vol. 9, pp. 1-6. DOI: 10.12974/2311-8717.2021.09.01
27. Danchin A. In vivo, in vitro and in silico: an open space for the development of microbe-based applications of synthetic biology Microbial Biotechnology, 2022. Vol. 15 (1), pp. 42-64. doi: 10.1111/1751-7915.13937
28. Prajapati Sh.Kumar., Jain A., Jain A., Jain S. Biodegradable polymers and constructs: a novel approach in drug delivery Eur. Polym. J. 2019, Vol. 120, pp. 1-16. doi: 10.1016/j .eurpolymj .2019.08.018
29. Idrees H., Zaidi S.Z., Sabir A., Khan R.U., Zhang X., Hassan S. A Review of biodegradable natural polymer-based nanoparticles for drug delivery applications Nanomaterials, 2020, Vol. 10, pp. 1-22. doi:10.3390/nano10101970.
30. Pati F., Jang J., Ha D.H., Kim S.W., Rhie J.W., Shim J.H., Kim D.H., Cho D.W. Printing three-dimensional tissue analogues with decellularized extracellular matrix bioink Nat. Commun. 2014. Vol. 6, J№ 3. P. 3935. D0I:10.1038/ncomms4935
31. Gasperini L., Mano J.F., Reis R.L. Natural polymers for the microencapsulation of cells J. R. Soc. Interface. 2014. Vol. 11, no. 100. pp. 2014-2017. DOI: 10.1098/rsif.2014.0817
32. Pawar S.N., Edgar K.J. Alginate Derivatization: A review of chemistry, properties and applications Biomaterials. 2012. Vol.33. no 11. pp. 3279-3305. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.01.007
33. Drury J.L., Dennis R.G., Mooney D.J. The tensile properties of alginate hydrogels Biomaterials. 2004. Vol. l. 25, no. 16. pp. 3187-3199.
34. Ozbolat I., K. Moncal, Gudapati H. Evaluation of bioprinter technologies Additive Manufacturing. 2017. Vol. 13. pp. 179-200.
35. Bud'ko A.I., Ivanov I.A., Korovin A.Ye. 3D-Bioprintery [3D Bioprinters] Klinicheskayapatofiziologiya. 2019. no. 4. pp. 26-37
36. Moroni L., Burdick J. A., Highley C., Lee S. J., Morimoto Y., Takeuch S., Yoo J.J. Biofabrication strategies for 3D in vitro models and regenerative medicine Nat. Rev. Mater. - 2018. Vol. 3 (5). pp. 21-37.
37. Chan B.P., Leong K.W. Scaffolding in tissue engineering: general approaches and tissue-specific considerations Eur Spine J. 2008. Vol. 17 (Suppl 4). pp. 467-479.
45
38. Lee B., Kim S., Ko J. et al. 3D micromesh-based hybrid bioprinting: multidimensional liquid patterning for 3D microtissue engineering NPG Asia Mater. 2022. Vol. 14. 6 p. doi: 10.1038/s41427-022-00355-x
39. Zhang Y.S., Yue K., Aleman J., Moghaddam K.M., Bakht S.M., Yang J., Jia W., Dell'Erba V., Assawes P., Shin S.R., Dokmeci M.R., Oklu R., Khademhos-seini A. 3D bioprinting for tissue and organ fabrication. Ann Biomed Eng. 2017. Vol. 45 (1). pp. 148-163. DOI: 10.1007/s10439-016-1612-8
40. Lu T., Li Y., Chen T. Techniques for fabrication and construction of three-dimensional scaffolds for tissue engineering Int. J. Nanomed. 2013. Vol. 8. pp. 337-350
41. Rothbauer M., Eilenberger Ch., Spitz S., Bachmann B., Kratz S., Reihs E., Windhager R., Toegel S., Ertl P. Recent advances in additive manufacturing and 3D bioprinting for organs-on-a-chip and microphysiological systems Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2022. Vol. 10. DOI: 10.3389/fbioe.2022.837087
42. Shengjie Li., Zhuo Xiong., Xiaohong Wang., Yongnian Yan., Haixia Liu., Renji Zhang. Direct fabrication of a hybrid cell/hydrogel construct by a double-nozzle assembling technology Journal of Bioactive and Compatible Polymers. 2009. Vol. 24. pp. 249-265. DOI: 10.1177/0883911509104094
43. Duan B., Hockaday L.A., Kang K.H., Butcher J.T. 3D bioprinting of heterogeneous aortic valve conduits with alginate/gelatin hydrogels J. Biomed. Mater. Res. 2013. A 101. pp. 1255-1264
44. Hinton T.J., Jallerat Q., Palchesko R.N., Park J. H., Grodzicki M.S., Shue H.J., Ramadan M.H., Hudson A.R., Feinberg A.W. Three-dimensional printing of complex biological structures by freeform reversible embedding of suspended hydrogels Sci. Adv. 1:e1500758, 2015. Vol. 25. pp. 149-154
45. Fay C.D. Computer-aided design and manufacturing (CAD/CAM) for bioprinting Methods Mol Biol. 2020. 2140. P.27-41. DOI:10.1007/978-1-0716-0520-2_3
46. Abbasov I.B. Artificial intelligence in medical imaging Journal of Physics: Conference Series. IOP Publishing, 2021. Vol. 2094. no. 3. 6p. 032008. DOI: 10.1088/1742-6596/2094/3/032008
47. Grix T., Ruppelt A., Thomas A., Amler A-K., Noichl B., Lauster R., Kloke L. Bioprinting perfusion-enabled liver equivalents for advanced organ-on-a-chip applications Genes. 2018. Vol. 9, 176 p; DOI: 10.3390/genes9040176
48. Li S., Tian, X., Fan J., Tong H., Ao Q., Wang X. Chitosans for tissue repair and organ three-dimensional (3D) bioprinting Micromachines. 2019. Vol. 10, 76 p.
49. Maksimov N.M. Primeneniye AM v biotekhnologii: terminy, metody, ma-terialy (ch.1) [Application of AM in biotechnology: terms, methods, materials (Part 1)] Additivnyye tekhnologii. 2020. no. 2. pp. 31-44 https://additiv-tech.ru/publica-tions/primenenie-am-v-biotehnologii-terminy-metody-materialy-chast-1.html
50. Yevseyev A.V., Ippolitov Ye.V., Novikov M.M., Cherebylo S.V. Prime-neniye lazernoy stereolitografii v meditsine [Application of laser stereolithography
46
in medicine] Additivnyye tekhnologii. 2019. 2. pp. 56-64 https://additiv-tech.ru/pub-lications/primenenie-lazernoy-stereolitografii-v-medicine.html
51. Cherebylo S.A., Ippolitov E.V., Novikov M.M., Vnuk S.V. Application of computer-aided design systems and additive technologies in reconstructive surgery Conference: 29th International Conference on Computer Graphics, Image Processing and Computer Vision, Visualization Systems and the Virtual Environment GraphiCon'2019. 2019. pp.176-180. DOI:10.30987/graphicon-2019-1-176-180
52. Lau I., Sun Z. The role of 3D printed heart models in immediate and long-term knowledge acquisition in medical education Reviews in Cardiovascular Medicine. 2022. Vol. 23(1), pp. 1-9. DOI:10.31083/j.rcm2301022
53. Biolife4D CEO Says Firm 'One Step Closer' to 3D printing a viable human heart. available at: https://biolife4d.com (accessed 01/22/2023)
54. Maksimov N.M. Primeneniye AM v biotekhnologii: khirurgiya, (ch.2) [Application of AM in biotechnology: surgery, (part 2)] Additivnyye tekhnologii. 2020. no. 3. pp. 30-43 https://additiv-tech.ru/publications/primenenie-am-v-bio-tehnologii-hirurgiya-chast-2.html
55. Xiaohong Wang, Qiang Ao, Xiaohong Tian, Jun Fan, Hao Tong, Weijian Hou, Shuling Bai. Gelatin-Based Hydrogels for Organ 3D Bioprinting Polymers. 2017. no. 9, 401; 24p. DOI:10.3390/polym9090401
56. Kelava I., Lancaster M.A. Stem cell models of human brain development Cell Stem Cell. 2016. Vol.18 (6). pp. 736-748. DOI: 10.1016/j.stem.2016.05.022.
57. Tian A., Muffat J., Li Y. Studying human neurodevelopment and diseases using 3d brain organoids J Neurosci. 2020. Vol. 5. 40(6). pp. 1186-1193 DOI: 10.1523/jneurosci.0519-19.2019.
58. Gu Q., Tomaskovic-Crook E., Lozano R., Chen Y., Kapsa R. M., Zhou Q., Wallace G.G., Crook J.M. Functional 3D neural mini-tissues from printed gel-based bioink and human neural stem cells Adv. Healthc. Mater. 2016. Vol. 5. pp. 1429-1438.
59. Andrews M.G., Nowakowski T.J. Human brain development through the lens of cerebral organoid models Brain Res. 2019. Dec 15. 1725. DOI: 10.1016/j.brainres.2019.146470.
60. Gorkin R., Panhuis M., Romero-Ortega M., Wallace G.G., Stewart E.M., Thompson B.C., Stevens L., Lozano R., Gilmore K.J. 3D printing of layered brainlike structures using peptide modified gellan gum substrates Biomaterials. 2015. Vol. 67. pp. 264-273 DOI: 10.1016/j.biomaterials.2015.07.022.
61. Matai I., Kaur G., Seyedsalehi A., McClinton A., Laurencin C.T. Progress in 3D bioprinting technology for tissue/organ regenerative engineering Biomaterials. 2019, 90 p. DOI:10.1016/j.biomaterials.2019.119536
62. Ramezani H., Zhou Lu-yu, Shao Lei, He Yong. Coaxial 3D bioprinting of organ prototyps from nutrients delivery to vascularization Journal of Zhejiang University-Science A (Applied Physics & Engineering). 2020. Vol. 21 (11). pp. 859-875 DOI: 0.1631/jzus.A2000261
47
Об авторе
Аббасов Ифтихар Балакишиевич (Таганрог, Россия) - доктор технических наук, профессор кафедры «Инженерная графика и компьютерный дизайн» Инженерно-технологической академии Южного федерального университета (347928, г. Таганрог, ул. Чехова, 22; e-mail: [email protected]).
About the author
Iftikhar B. Abbasov (Taganrog, Russian Federation) - Doctor of Engineering Sciences, Professor of the Department of Engineering Graphics and Computer Design of the Engineering Technological Academy of the Southern Federal University (22, Chekhov St., Taganrog, 347928, e-mail: [email protected]).
Поступила: 14.03.23
Одобрена: 15.05.2023
Принята к публикации: 30.05.2023
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Вклад автора 100 %.
Просьба ссылаться на эту статью в русскоязычных источниках следующим образом:
Аббасов, И.Б. Некоторые современные технологии трехмерной биопечати органов / И.Б. Аббасов // Вестник ПНИПУ. Химическая технология и биотехнология. - 2023. - № 2. - С. 18-48.
Please cite this article in English as:
Abbasov I.B. Some modern technologies of three-dimensional bioprinting of organs. Bulletin of PNRPU. Chemical Technology and Biotechnology, 2023, no. 2, pp. 18-48 (In Russ).
