CC BY
54
(N
(N
НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПИЛОРОДУОДЕНАЛЬНОГО СТЕНОЗА ПРИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
Соколова Г Н.1, Акжигитов А. Г1, Потапова В. Б.1, Серова Т. И.1, Гудкова Р. Б.1, Трубицына И. Е.1, Черняев А. Я.2
1 ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
2 Медфарминформдиалог. Департамент здравоохранения, Москва
ВВЕДЕНИЕ
В плановой хирургии самым частым показанием к оперативному вмешательству по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки является стеноз пилородуоденальной зоны [3-6, 18]. По литературным данным, пилородуоденальный стеноз встречается у 10 - 20% больных язвенной болезнью [7, 8, 15, 16, 18].
Существующие теории формирования пилоро-дуоденального стеноза не дают ответа на вопрос: почему у большей части больных язвенной болезнью наступает стойкая ремиссия или излечение, а у другой после многих лет неосложненного течения на фоне относительного благополучия образуется стеноз?
В процессе болезни меняется метаболизм око-лоязвенной зоны, что может быть причиной разрастания соединительной ткани. При язвенной болезни изменение содержания серотонина (5-НТ) и цитокинов (интерлейкина-1 в (ИЛ-ф), фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF-a) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в сыворотке крови) вызывает нарушение кровотока, воспалительную реакцию, нарушение моторно-эвакуаторной и секреторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки [9, 10, 12, 14].
Выявленные изменения снижают качество заживления язвы и могут влиять на формирование пилородуоденального стеноза. Эти вопросы приобретают особую актуальность в условиях современной фармакотерапии, когда этого можно избежать.
Цель работы — выявить факторы, способствующие формированию стеноза и характер морфологических изменений в пилородуоденальной области у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
00
О
о
сч
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 185 больных, оперированных по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной пилородуоденальным стенозом.
У 10 (5,4%) больных пилородуоденальные стенозы были компенсированными, у 82 (44,3%) — суб-компенсированными и у 93 (50,3%) — декомпен-сированными.
Из общего количества пациентов мужчин было 131 (70,8%), женщин — 54 (29,2%).
Большинство пациентов — 151 (81,6%) — были трудоспособного возраста, средний возраст составил 47,6 ± 11,9 года (16-76 лет).
Внутрижелудочная рН-метрия проводилась на приборе «Гастроскан-5», по общепринятой методике у 42 больных.
У 24 пациентов в крае язвенного дефекта и у 15 здоровых в биоптатах слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки (контрольная группа) определяли содержание серотонина биохимическим методом Sadavanqivad в модификации Л. С. Бассалык.
Экспериментальные исследования проводили на 25 интактных белых крысах обоего пола, весом 180-220 г (средний вес 200 г), которые были разделены на три группы: 1-я группа — 10 животных, в/ б введение 5-НТ в дозе 40 мкг/200; 2-я группа — 10 животных, в/ б введение физиологического раствора; 3-я группа — 5 животных, введение маркера без в/ б инъекций. Через 30 минут после внутрибрю-шинной инъекции животных забивали. Транзит содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку контролировали путем предварительного введения маркера Evans Blue 0,5%-ного — 2 мл через зонд.
Содержание животных в виварии соответствовало санитарным правилам. Все эксперименты проводились в соответствии с требованиями гуманного
і
со
(N
обращения с животными, под общей анестезией, с соблюдением асептики и антисептики.
Уровень цитокинов определяли иммунофер-ментным методом с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург), DiaMed (Швейцария). Определен уровень цитокинов интерлейкина-ф (ИЛ-ф), фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor TNF-a) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в сыворотке крови у 30 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной пилородуоденальным стенозом. Контрольная группа состояла из 15 практически здоровых добровольцев.
Морфологическое исследование проводили на операционном материале у 15 больных. Образцы ткани иссекали из нескольких участков привратника и окружающей слизистой оболочки, фиксировали 4%-ным параформальдегидом на буфере Хенкса (рН 7,2-7,4) в течение двух часов с последующей дополнительной фиксацией в 1%-ной четырехокиси осмия. После обезвоживания образцы ткани заключали в смесь эпона и аралдита. Анализ изменений, развивающихся в сфинктере, проводили на одномикронных срезах, окрашенных метиленовым синим, при увеличении микроскопа в 240 и 600 раз.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием компьютерной программы Statistic 6.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У всех больных, госпитализированных в институт с пилородуоденальным стенозом, отмечен активный язвенный процесс, подтвержденный эндоскопическим и рентгенологическим методами. На момент оперативного вмешательства язвы были в стадии обострения у 127 (68,6%) пациентов, а в стадии рубца — у 58 (31,4%).
Среди оперированных больных пенетрация язвы двенадцатиперстной кишки отмечена у 80 (43,2%) человек, сочетанные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки — у 20 (10,8%), множественные язвы двенадцатиперстной кишки — у 13 (7%), гигантские язвы двенадцатиперстной кишки — у 13 (7%). В анамнезе у 29 (15,7%) больных была перфорация язвы, у 21 (11,4%) больного было желудочно-кишечное кровотечение.
Язва пилорического канала выявлена у 9 (4,9%), в луковице двенадцатиперстной кишки — у 139 (75,1%), в постбульбарной области — у 37 (20,0%) больных.
У 146 (78,9%) пациентов язвенный анамнез длился более десяти лет, а у 65 (44,5%) из них — более 20 лет. Следует отметить, что у 147 (79,5%) человек язвенная болезнь характеризовалась скрытым, ма-лосимптомным течением, редуцированным циклом заболевания «ремиссия — рецидив — ремиссия»,
что, как правило, приводило к недооценке пациентами тяжести своего состояния и к низкому комплайенсу (compliance — отсутствие готовности больного к сотрудничеству с врачом) [20]. Из них у 84 (45,4%) пациентов перед проявлениями симптомов стеноза в течение 1-2 лет язва приобрела характер часто рецидивирующей и длительно нерубцующейся.
У 63 (34%) больных не отмечено ухудшение течения язвенной болезни до возникновения стеноза. В 24 (13,0%) случаях наблюдалась длительная ремиссия в процессе болезни (от 5 до 30 лет), после которой сразу появились признаки суб- или декомпенсированно-го пилородуоденального стеноза. У 15 (8,1%) пациентов язвенная болезнь протекала бессимптомно и была выявлена на стадии сформированного стеноза. При этом эндоскопическая картина характеризовалась наличием глубокого язвенного дефекта с выраженным отеком и воспалительной инфильтрацией пилоробульбарной области, наличием вялой перистальтики растянутого желудка, что свидетельствовало о длительном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
Клинические признаки стеноза — постоянный болевой синдром, тяжесть в эпигастральной области после еды, тошнота, рвота, снижение массы тела — отмечены у всех больных в той или иной степени, поступивших в нашу клинику. У 19 (10,3%) больных наблюдалась выраженная алиментарная дистрофия с потерей веса от 25 до 30 кг.
Привратник оказался непроходимым для аппарата Fujinon EG-450WR — 9,8 мм в 19 (10,3%) случаях. У всех больных с непроходимым привратником рентгенологически подтверждена грубая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки и бульбодуоденального сфинктера. В 15 случаях стеноз расценивался как декомпенсированный, у 4 больных — как субкомпенсированный. У 166 (89,7%) больных при ЭГДС привратник оказался проходимым. Из них в 56 (33,7%) случаях видимой патологии привратника не выявлено, у 21 (12,7%) пациента отмечена его деформация. При деформации привратника в 17 случаях отмечены грубые рубцовые изменения луковицы двенадцатиперстной кишки и подтвержден постбульбарный стеноз. У 89 (53,6%) больных с проходимым пилорическим сфинктером привратник зиял и был нефункционирующим.
рН-метрия свидетельствовала о гиперациднос-ти тела желудка и декомпенсации ощелачивания во всех случаях, что привело к длительному повышению тонуса привратника [1, 2, 17, 19].
Концентрация серотонина в биоптатах слизистой оболочки пилоробульбарной области при наличии язвы, осложненной пилородуоденальным стенозом, составила 6,8 ± 0,7 мкг/г (контроль 5,2 ±
0,8 мкг / г, p < 0,05).
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
Рис. 1. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки в об-$ ласти зарубцевавшейся язвы. В субэпителиальной зоне —
плазматические клетки, находящиеся в апоптозе. Полутон-кий срез. Окраска метиленовым синим. Увеличение х600.
Проведение экспериментальных исследований, заключавшихся во внутрибрюшинном введении крысам 5-НТ, показало, что через 30 минут после инъекции повышается содержание серотонина в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки до 3,84 ± 0,61 мкг/г (контроль 2,4 ± 0,29 мкг/г). При этом отмечаются стойкий спазм привратника, отек, кровоизлияние, эрозии в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.
Таким образом, можно предположить, что повышенное накопление серотонина в околоязвенной зоне вызывает спазм привратника и способствует развитию и поддержанию деструктивных изменений.
Индивидуальные колебания ИЛ-ф составили от 76 до 2000 пг/мл. Повышение содержания этого интерлейкина отмечено у всех 30 больных и в среднем составляло 534,8 ± 172,6 пг/мл, что достоверно отличалось от значений контрольной группы — 22 ± 9,1 пг/мл (р < 0,05).
Значительное повышение показателей ИЛ-ф от 500 до 2000 пг/мл отмечено у 12 (40%) больных из 30.
Индивидуальные колебания ТОТ-а составили от 85 до 800 пг/мл. Повышение содержания этого интерлейкина отмечено у всех 30 больных и в среднем составило 556 ± 136 пг/мл, что достоверно отличалось от значений контрольной группы — 24 ± 10,3 пг/мл (р < 0,05).
Максимальные показатели ТОТ-а от 550 до 800 пг/мл отмечены у 22 (73,3%) больных из 30.
Индивидуальные колебания ИЛ-4 составили от 40 до 980 пг/мл. Повышение содержания этого интерлейкина отмечено у 18 больных из 30, что составило 60%, и колебалось в пределах 90-980 пг/мл. Средний показатель ИЛ-4 составил 141,87 ± 52,4 пг/мл, что достоверно не отличалось от значений контрольной группы — 31 ± 12,2 пг/мл (р > 0,05).
Впервые проведено комплексное изучение содержания цитокинов ИЛ-1(3, ТОТ-а, ИЛ-4 в сыворотке
00
О
о
сч
?
Рис. 2. Дистрофические изменения в гладких миоцитах пилорического сфинктера при стенозе. Полутонкий срез, окраска метиленовым синим. Увеличение х240.
крови у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной пилородуоденаль-ным стенозом.
Результаты выполненного исследования позволили заключить, что язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, осложненная пилороду-оденальным стенозом, всегда сопровождается повышением содержания провоспалительных интерлейкинов, причем отмечены максимальные показатели ИЛ-ф в 40%, а максимальные показатели ТОТ-а — в 73,3% случаев. Повышение ИЛ-4 отмечено только в 60% случаев, причем его максимальные показатели отмечены только у 2 больных, что составило 6,7%. Явное преобладание ИЛ-ф и ТОТ-а над ИЛ-4 свидетельствует об истощении иммунных механизмов и неблагоприятном прогнозе течения язвенной болезни, сопровождающихся развитием воспалительно-деструктивных процессов, что ведет к замедлению регенерации язвенного дефекта.
При морфологическом исследовании пилоро-бульбарной области выявлены грубые рубцовые изменения. Слизистая оболочка над зажившей язвой и привратником характеризовалась желудочной метаплазией и изменением клеточного состава собственной пластинки. В эпителии количество межэпителиальных лимфоцитов достигало 30-40 на 100 эпителиоцитов. В субэпителиальной области и в более глубоких отделах слизистой выявлены немногочисленные лимфоциты. Основной клеточной формой были плазматические клетки, нередко группировавшиеся в обширные инфильтраты. Их особенностью являлось нарушение структуры. Обычные плазмоциты имели овальную форму, плотную цитоплазму и характерное распределение ядерного хроматина. Вместе с тем, встречаются клетки со светлой цитоплазмой и ядром с мелкодисперсным хроматином, очертания ядра нечеткие. В субэпителиальной зоне располагаются группы плазмоцитов, находящихся на разных стадиях апо-
ю
CN
Рис. 3. Атрофия гладких миоцитов пилорического сфинктера при стенозе. Полутонкий срез. Окраска метиленовым синим. Увеличение х240.
Рис. 4. Образование гиалинового хряща вокруг вены в пилорическом сфинктере при стенозе. Полутонкий срез. Окраска метиленовым синим. Увеличение х600.
птоза. В их цитоплазме располагаются 2-4 крупных апоптозных тельца (рис. 1).
Встречаются плазмоциты меньших размеров с относительно небольшим ядром, содержащим на периферии мелкие глыбки хроматина. Обращали на себя внимание клетки, по размерам и форме сопоставимые с плазматическими, но имеющие более светлую цитоплазму и признаки кариоли-зиса. В разных участках инфильтрата находятся дендритные клетки, отростки которых располагаются среди основных клеточных форм, иногда окружая их.
При изучении привратника выявлен дистрофический процесс в гладкомышечных клетках и пролиферация соединительной ткани. Дистрофия миоцитов развивается в двух направлениях: в виде собственно дистрофии и резкой атрофии. Дистрофический процесс связан с нарушением структуры клеток, отеком и кариолизисом (рис. 2).
Резкая атрофия проявлялась полным исчезновением мышечных элементов на значительном протяжении с замещением их рыхлой соединительной тканью (рис. 3).
При этом увеличивающиеся соединительнотканные прослойки разобщают мышечные пучки, проникают в них, отделяя единичные миоциты или их группы от основной массы клеток. Поврежденные миоциты, отделенные от мышечных пучков, неизбежно выпадают из функции сфинктера. Атрофированные миоциты замещаются обширными полями соединительной ткани с вкрапленными в нее узкими веретенообразными структурами. Соединительная ткань в этих зонах характеризуется своеобразным строением. В ней практически отсутствуют грубые коллагеновые волокна, кроме небольшого их количества вблизи кровеносных сосудов. В ряде случаев вокруг вен или вне связи с ними формируются участки гиалинового хряща разных размеров (рис. 4).
Таким образом, длительное повышение тонуса пилорического сфинктера со временем приводит к структурным изменениям сократительного комплекса. Это выражается в дистрофии миоцитов и изменении соединительной ткани, которая образует межпучковые прослойки и проникает в межклеточные промежутки, замещая атрофированные мышечные клетки. Это нарушает монолитное строение мышцы сфинктера, равномерность распространения нервных импульсов и координированность сокращений мышечных клеток и мышцы в целом. Как следствие, пилорический сфинктер теряет способность к сокращению, что при эндоскопическом исследовании может выглядеть как зияние привратника с ригидными стенками, неспособными к сократительной функции. Это приводит к повышению агрессивного воздействия кислоты и пепсина на язву и является прямой причиной нарушения циклического течения язвенной болезни, провоцируя частые обострения и вызывая выраженные деструктивные изменения пилоробульбарной области с последующим формированием стеноза.
ВЫВОДЫ
1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, осложненная пилородуоденальным стенозом, характеризуется длительным анамнезом, скрытым и малосимптомным течением, с последующим изменением характера заболевания — образованием часто рецидивирующих и длительно нерубцую-щихся язв, нередко осложненных пенетрацией, перфорацией и желудочно-кишечным кровотечением.
2. Повышенный уровень серотонина способствует спастическому сокращению пилорического сфинктера, поддерживает дистрофические процессы в пилоробульбарной области и препятствует рубцеванию язвы.
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
ю
(N
3. Явное преобладание провоспалительных ИЛ-1(3 и TNF-а над противовоспалительным ИЛ-4 свидетельствуют об истощении иммунных механизмов и неблагоприятном прогнозе язвенной болезни, что отражает выраженные воспалительно-деструктивные изменения в пилоробульбарной области, вызывающие замедление регенерации язвенного дефекта.
4. Деструктивные изменения ткани двенадцатиперстной кишки характеризуются нарушением
иммунного ответа в виде повышенной плазмоци-тарной инфильтрации и апоптоза плазматических клеток.
5. Изменение соединительной ткани и дистрофия гладких миоцитов пилорического сфинктера вызывают угнетение его функции, что ведет к повышению агрессивного воздействия кислоты и пепсина на язву и к образованию грубых рубцов с формированием стеноза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дерижанова, И. С. Изменения эндокринного аппарата слизистой оболочки желудка при формах рака различного генеза/И. С. Дерижанова, А. Х. Салмин//Арх. патол. — 1997. — Т. 59, № 4. — С. 25-28.
2. Климов, П. К. Физиология желудка: проблемы регуляции/П. К. Климов, Г. М. Барашкова. — Л.: Наука, 1991. — 256 с.
3. Красильников, Д.М. Ранние послеоперационные осложнения у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки/ Д.М. Красильников,И.И.Хайруллин,А.З. Фаррахов. —Казань: Медицина, 2005. — 152 с.
4. Майстренко, Н. А. Хирургическое лечение язвы двенадцатиперстной кишки/Н. А. Майстренко, К. Н. Мовчан. — СПб.: Гиппократ,
2000. — 360 с.: ил.
5. Мартов, Ю. Б. Хирургия язвенной болезни/Ю. Б. Мартов,
В. В. Аничкин, С. Г. Подолинский и др. — М.: Мед. лит., 2001. — 264 с.: ил.
6. Панцырев, Ю. М. Ваготомия при осложненных дуоденальных язвах/Ю. М. Панцырев, А. А. Гринберг. — М.: Медицина, 1979. — 159 с.
7. Панцырев, Ю. М. Хирургическое лечение язвенного пилороду-оденального стеноза/Ю. М. Панцырев, С. А. Чернякевич, А. И. Ми-халёв//Хирургия. — 2003. — № 2. — С. 34-37.
8. Рухляда, Н. В. Диагностика и лечение язвенной болезни, осложнённой стенозом/Н. В. Рухляда, В. Е. Назаров, И. А. Ермолаев. — СПб.: Изд-во ДЕАН, 2006. — 240 с.
9. Соколова, Г. Н. Критерии оценки заживления язвы желудка/ Г.Н. Соколова, В. Б., Потапова И. Е.Трубицына //Эксперим. и клинич. гастроэнтерол. — 2004. — № 1. — С. 180
10. Соколова, Г. Н. Осложненные формы хронической язвы желудка/Г. Н. Соколова, Б. Д. Комаров, В. Б. Потапова и др.//СошШит те^сит. Приложение. — 2003. — Вып. 1. — С. 13-15.
11. Соколова, Г. Н. Интерлейкины при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки/Г. Н. Соколова, Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина и др.//Эксперим. и клинич. гастроэнерол. — 2002. —
№ 1, С. 40-42.
12. Трубицына,И.Е. Ацетилхолин и серотонин у больных язвенной болезнью и при экспериментальной язве желудка/И. Е. Трубицына, Г. Н. Соколова, А. В. Губина и др./AVI научный форум «Гастро-2004». — СПб., 2004. — С. 178.
13. Царегородцева, Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии /Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. — М.: Анахарсис, 2003. — 96 с.
14. Чернин, В. В. Язвенная болезнь/В. В. Чернин. — Тверь: РИЦ ТГМА, 2000. — 287 с.: ил.
15. Черноусов, А. Ф. Хирургия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Руководство для врачей/А. Ф. Черноусов, П. Ш. Богопольский, Ф. С. Курбанов. — М.: Медицина, 1996. —
С. 256.
16. Черноусов, А. Ф. Селективная проксимальная ваготомия/А. Ф. Черноусов, А. Л. Шестаков. — М.: ИздАт, 2001. — 160 с.
17. Keinke, O. Mechanical factors of regulating gastric emptying of viscous nutrient meals in dogs/O. Keinke, M. Schemann, H.-J. Ehrlein/ /Q. J. Exp. Physiol. — 1984. — Vol. 69. — P. 69-80.
18. Reed, W. P. A prospective analysis of 3235 esophagogastroduodenos-copies performed by surgeons/W. P. Reed, J. W. Kilkenny, C. E. Dias et al.//Surg. Endosc. — 2004. — Vol. 18, № 1. — P. 11-21.
19. Schusdziarra, V Соматостотин в физиологии и патофизиологии /V. Schusdziarra//Физиология и патофизиология желудочнокишечного тракта. — М.: Медицина, 1989. — С. 87-106.
20. Soil, A. H. Peptic ulcer and its complications / A.H. Soll//Sleisen-ger/Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. — Philadelphia — London — Toronto — Sydney — Tokyo, 1998. — Vol. 1. — P. 620-678.
СЧ
