CC BY
46
ОПЫТ РАБОТЫ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙ
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ КОМБИНИРОВАННОГО СОРБЦИОННОГО ПРЕПАРАТА СУМС-1М НА ТЕЧЕНИЕ ЭНДОТОКСИКОЗА ПРИ РАКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ
М.С. Любарский1, Ю.Э. Наров2, С.А. Фурсов2, В.В. Морозов1
НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН (г. Новосибирск)'ГУЗ «Новосибирский областной диспансер»2
Наличие у человека злокачественной опухоли сопровождается эндогенной интоксикацией различной степени тяжести [5, 7, 10]. Эндотоксикоз как стадийный процесс имеет определенные особенности в зависимости от инициирующего заболевания или повреждения на ранних стадиях своего развития, но постепенно, по мере развития вторичной аутоагрессии, приобретает универсальный характер [б, 8]. Эндотоксемия при онкологических заболеваниях имеет смешанную природу и обусловлена иммунодепрессией, усилением патологических процессов, поражением или нарушением функции органов детоксикации, повреждающим действием лучевой терапии, применением цитостатических препаратов [4].
Усиление клинических проявлений интоксикации, нарастание степени эндотоксикоза наиболее ярко и быстро происходят при возникновении стрессорных ситуаций, в момент дополнительной травмы. Б этом плане сочетание хирургического стресса и операционной травмы обеспечивает благодатную почву для потенцирования действия альтерирующих факторов, ослабления и без того истощенных реактивных сил организма, развития осложнений, связанных с влиянием биологического фактора. Все это развивается на фоне усугубления эндо- и экзо-
токсикоза. В любом случае эндогенную интоксикацию рассматривают как негативный фактор, способствующий летальному исходу, с которым необходимо бороться всеми доступными средствами [9].
Современная сорбентная терапия позволяет в какой-то мере решить эту проблему [1, 3]. Использование сорбирующих синтетических веществ в целях санации внутренней среды организма показало, что лечебный эффект при этом реализуется через воздействие на лимфатическую систему. Результаты применения этих веществ в эксперименте и клинике позволяют сделать вывод о том, что механизмы дренажно-де-токсикационного действия сорбента и лимфатической системы весьма сходны [2].
Поэтому, поставив перед собой цель изучить возможности коррекции эндотоксикоза с позиций патогенеза данного процесса, мы обратили наше внимание на возможность искусственно смоделировать естественные процессы детоксикации, которые протекают в организме человека в условиях сохранной резистентности и противостоят развитию патологических процессов. В онкологической практике, как правило, мы сталкиваемся с развернутыми клинически манифестирующими стадиями эндотоксикоза, когда механизмы его развития и поддержания
становятся универсальными [11, 12]. Исходя из этих соображений, мы подбирали способы борьбы с эндотоксикозом, обладающие универсальностью, надежностью и доступностью, т.е. мы говорим об энтеросорбции.
По нашему мнению, действие сорбента СУМС-1М при пероральном применении обусловливается эффектами двух порядков, реализующимися в условиях онкологического токсикоза. К эффектам 1-го порядка мы относим непосредственную сорбцию излишних, вредных и ядовитых веществ и организмов, обеспечиваемую физикохимическими свойствами сорбента. Сюда же относится чисто механическое раздражение стенки кишечника, ее рецепторного аппарата. Эффекты 1-го порядка, или уровня, находят свое продолжение в развитии эффектов 2-го порядка, которые представляют собой биологические процессы, их появление, усиление или ослабление — появление перистальтической волны, доенаж интерстициального пространства, исчезновение отека и т.д. Б конечном счете, это обеспечивает реализацию патофизи-
Таблица 1
Структура послеоперационных осложнений и уровень летальности в основной н контрольной группах, абс. (%)
Осложнения Группы больных
Основная I Контрольная
Кол-во осложне- ний Умерло больных Кол-во осложне- ний Умгрп больных
Перитонит 1 (4) 1 (4) 2(7,1) 2(7,1)
Межкишеч ный абсцесс - - 1 (3,6) -
Кишечные свищи - - 1 (3,6) -
Пневмония - - 1 (3,6) -
Нагиоенне промежностной раны 2(8) - 2 (7.1) -
Нагноение ран передней брюшной стенки 1 (4) - 2(7,1) -
Всего 4 06) 1 (4) 9(32,1) 2(7,1)
ологических эффектов детоксикации и восстановления реактивности организма, критерием развития которых являются клинические симптомы разрешения эндотоксикоза.
Данная схема явилась результатом исследования, в котором мы оценивали эффективность различных видов предоперационной подготовки пациентов, страдающих раком толстой кишки (РТК).
В основной группе с целью подготовки толстой кишки к операции ортодоксальный лаваж желудочно-кишечного тракта был дополнен курсом энтерсорбции - в предоперационном периоде больные получали перорально углерод— минеральный сорбент с адсорбированным на нем метронидазолом в течение 5 дней. Группой контроля являлись больные с опухолями толстой кишки, которым в предоперационном периоде применялся метод полного кишечного промывания. В обеих группах больных большинство составили пациенты со стадиями Т3К0Ы0 и Т4К0Ы0 (78,5 %). Затем все больные подверглись оперативным вмешательствам, радикальные операции выполнены в 85 %, паллиативные — в 15 %.
В послеоперационном периоде у больных контрольной группы осложнения встретились в 32,1 % случаев, причем такие грозные гнойносептические осложнения, как перитонит, межкишечные абсцессы, кишечные свищи, — в 14,3 %. Летальность составила 7,1 %. В основной группе осложнения отмечены в 16,0 % случаев, причем послеоперационный перитонит — лишь в 1 случае (4,0 %), а летальность равнялась 4,0 % (табл. 1). Следующий фрагмент работы был посвящен изучению эффективности энтеросорбции у пациентов с аналогичной патологией, которым проводилась адъювантная полихимиотерапия (ПХТ). В первую очередь нас интересовала возможность коррекции эндотоксикоза, усугубленного проведением ПХТ. Особенностью эндотоксикоза при РТК на фоне полихимиотерапии является его многокомпонентность. Побочное цитотоксическое действие химиотерапевтических препаратов и их метаболитов, длительно циркулирующих в биологических жидкостях организма (крови, лимфе), оказывает свое альтерирующее влияние на клеточном, тканевом, органном и системном уровнях. Это влияние реализуется параллельно уже длительно существующей, хронической интоксикации, связанной с наличием опухоли в организме пациента.
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2005. №1 (13)
76
Злокачественные опухоли, из-за особенностей метаболизма, для своего роста и развития требуют значительных энергозатрат. Опухолевая ткань представляет собой успешно конкурирующую "ловушку" для важнейших ингредиентов метаболизма — глюкозы, липидов и др. Она может переходить на бескислородный путь освобождения энергии, мобилизовывать аминокислоты и другие компоненты собственных тканей организма (глюконеогенез, аутолиз тканей), образуя в результате значительное количество "шлаковых" продуктов их расщепления. Все это не может проходить бесследно для организма, возникают симптомы интоксикации.
Имея различное происхождение, но общие механизмы формирования и реализации, эндотоксикоз при РТК на фоне адъювантной полихимиотерапии усугубляется еще и тем, что организм пациента переживает достаточно мощный (даже при адекватной анестезиологической защите) операционный стресс, что, несомненно, накладывает определенный отпечаток на состояние реактивности организма пациента в послеоперационном периоде и во время проведения курса ПХТ. Мы можем предположить критическое напряжение компенсаторных механизмов в условиях стресса, сочетающегося с хронической интоксикацией, что непременно найдет отражение в характере и выраженности эндотоксикоза у данной категории больных.
На рис. 1 представлены некоторые механизмы формирования сочетанного эндотоксикоза у больных РТК на фоне ПХТ. Как мы видим, на исходно существующие токсико-анемический и астенический синдромы, частично компенсированные в порядке предоперационной подготовки пациентов и в послеоперационном периоде, наслаиваются гематологический и желудочнокишечный интоксикационные синдромы, обусловленные цитотоксическими эффектами химиопрепаратов и их метаболитов. Отсутствие значимого блока на этом пути и обусловливает прогрессирование явлений эндотоксикоза. Стандартная программа терапии, реализуемая в период проведения ПХТ, не способна значимо препятствовать развитию и прогрессированию эндотоксикоза.
Проведенные нами исследования показали, что назначение за 3 дня до начала адъювантной полихимиотерапии комбинированного сорбционного препарата СУМС-1М per os из расчета 1,5—2 г/кг/сут в три приема за 30 мин до еды (с момента начала ПХТ препарат в таком же режиме принимали ежедневно в течение 5 дней) оказывает выраженный протективный эффект, блокирующий потенцирование существующих токсических влияний опухоли на организм препаратами для химиотерапии (рис. 1). Лабораторно это было подтверждено увеличением числа эритроцитов в 1,24 раза, уровня гемоглобина в 1,16 раза, числа тромбоцитов в 2 раза, уменьшением СОЭ в 1,97 раза, увеличением числа лейкоцитов в 1,7 раза, нормализацией относительного числа нейтрофилов и лимфоцитов, уменьшением лейкоцитарного индекса интоксикации в 2,35 раза, гематологического показателя интоксикации в 1,S3 раза, увеличением альбумина сыворотки крови в 1,56 раза, уменьшением уровня мочевины в 1,5 раза, уровня АлТ в 2,02 раза, АсТ в 1,S4 раза, общего билирубина в 1,42 раза, концентрации МСМ с длиной волны 254 нм в 1,45 раза, с длиной волны 2S0 нм в 1,19 раза (в сравнении с контролем). Контролем послужили пациенты, которым во время ПХТ проводили стандартную дезинтоксикационную инфузионную терапию (в объеме S00-1200 мл/сут солевых растворов), по показаниям назначали церукал, эмесет.
Рис. 1. Некоторые механизмы формирования эндотоксикоза при РТК на фоне ГІХТ
Таблица 2
Частота встречаемости клинических проявлений интоксикации ( %)
Группы больньк Основная Контрольная
Лихорадка 9,1 16,7
Тошнота/рвота 27,3* 66,7
Астения 45,5* 91,7
Ди^>ея 13,4* 95,8
Примечание. * — различия в группах статистически достоверны (р<0,05)
Клинически положительное влияние сорбционных технологий на течение и выраженность эндотоксикоза на фоне адъювантной ПХТ проявилось уменьшением частоты диареи в 7,02 раза, астении в 2,01 раза, тошноты/рвоты в 2,44 раза, лихорадки в 1,83 раза (табл. 2).
Говоря о сорбционных технологиях, использованных в нашем исследовании, мы имеем в виду: во-первых, сорбционную активность энтеросорбента СУМС-1М, которая выражается в сорбции опухолевых токсических метаболитов, продуктов обмена веществ (в частности, белкового обмена), метаболитов химиопрепаратов, биологически активных веществ (медиаторов воспаления), газов. Кроме того, имеется важный момент, заключающийся в механическом раздражении стенки кишки, что способствует восстановлению нормальной моторики толстой кишки в послеоперационном периоде. Этими моментами представлены базовые механизмы действия энтеросорбции (рис. 2).
</кХ_ Вторым действующим началом является химический препарат, адсорбированный на поверхности углерод-минерального сорбента, — метронидазол. Как описывалось ранее, сорбционные способности СУМС-1М обеспечивают надежную адсорбцию препарата на поверхности гранул сорбента без изменения свойств мет-ронидазола и сорбционной емкости углерод-минерального сорбента. Пролонгированное действие метронидазола в просвете кишечной трубки обеспечивает противовоспалительное влияние на стенку кишки, антимикробное действие и стимуляцию фагоцитарной активности лейкоцитов (рис. 2).
жеяудочно-ю і те чный синдром
гематологический синдром
токсико-амелл і чеаа ііі синдром астенический синдром
эндонюкснкоз при РТК но фоне аоъюеантной ПХТ
сорбция опухолевых токсических метаболитов.
сорбция метаболитов Іхнмиопрешратов
сорбция продуктов обмена веществ организма__________
;ґ сорбция Лнолопнескн 1 активных веществ
эффекты
метроиидазола
противовоспалительный
эффект
янп микробное действие
и
С стимуляция ФАТ)
раздражение рецепторньк зон ЖКТ
}связывание газов)
оиовые механизмы действия итросороент»
Рис. 2. Механизмы действия комбинированного сорбционного препарата СУМС-1М на эндтоксикоз при РТК на фоне ПХТ
Последний эффект представляется существенным слагаемым регионарных систем защиты организма против ряда альтерирующих факторов. Особенную ценность приобретает указанный момент при длительном нахождении организма в условиях хронической интоксикации и хронического воспаления (параканкроз-ное воспаление). В целом сложение вышеперечисленных эффектов и определяет потенцирование лечебных воздействий сорбента и метронидазола на течение эндотоксикоза при РТК на фоне ПХТ, что и проявляется яркой положительной динамикой клинических и лабораторных критериев, изученных в нашем исследовании.
Заключение
Начиная с 2000 г. адъювантная химиотерапия стала обязательным компонентом комбинированного лечения рака толстой кишки, она призвана уничтожить отдаленные микрометастазы после радикальной операции. Благодаря принятию подобной комплексной программы
78
лечения рака толстой кишки с использованием адъювантной полихимиотерапии были достигнуты определенные успехи в улучшении показателей 5-летней выживаемости. Однако клиницисты столкнулись с проблемой, связанной с утяжелением общего состояния больных во время проведения 1-го курса полихимиотерапии и ухудшением переносимости адъювантной ПХТ. Это было обусловлено усугублением исходно существующего эндотоксикоза, связанного с хронической опухолевой интоксикацией. Доказано, что это происходит из-за «наслоения» на токси-ко-анемический и астенический синдромы (рис. 2) гематологического и желудочно-кишечного синдромов, развивающихся в результате побочного действия химиопрепаратов.
Традиционные методы ведения пациентов во время 1-го курса адъювантной ПХТ не дают возможности надежно купировать явления эндотоксикоза, улучшить качество жизни пациентов. Это подтверждается данными лабораторного и клинического обследований. Нами была предпринята попытка простой и в то же самое время надежной коррекции существующего эндотоксикоза, повышения порога переносимости полихимиотерапии. Наглядно доказано, что включение в комплексную программу лечения рака толстой кишки курса энтеросорбции позволяет положительно повлиять на течение эндотоксикоза, блокировав действие эндогенных токсических субстанций. Клинически это проявилось в купировании токсико-анемического и гематологического синдромов, уменьшении выраженности и частоты возникновения астенического и желудочно-кишечного синдромов. Предложенная методика доступна практически во всех медицинских учреждениях и не обладает отрицательными побочными действиями.
Литература
1. Белков С.А., Новоженов ВТ., Николаевский Е.Е. Энтеросорбция в лечении лучевых реакций у больных со злокачественными опухолями гениталий // Совр. пробл. 1993. Т. 2. С. 135-137.
2. Бородин Ю.И., ЛюбарскийМ.С., ЕфремовА.В. и др. Патогенетические подходы к лимфокоррекции в клинике. Новосибирск, СибВО, 1997.183 с.
3. Картель Н. Т. Возможности терапевтического дей ствия медицинских сорбентов на основе активированных углей // Эфферент. терапия. 1995. Т. 1, №4. С. 11-18.
4. Корытова Л.И. Показания к лучевой терапии у боль ных раком ободочной кишки // Практ. онкология. 2000. № 1. С. 37.
5.ЛисецкийВ.А., Старосельский И.В., ЧерниченкоВА, Гапоненко Е.Д. Обеспечение безопасности интенсивного облучения онкологических больных // Новые методы ин-тенс. терапии в леч. онкол. больных: Тез. докл. Л., 1989. С. 38-39.
6. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной ин токсикации. СПб.: СПбМАПО, 1995. 35 с.
7. Мартынюк В.В. Рак ободочной кишки (заболевае мость, смертность, факторы риска, скрининг) // Практ. онкология. 2000. № 1. С. 3.
8. Мару'сановВ.Е., Михайлович В.А., Доманская И.А., Гуло С.Л. Характеристика стадий эндогенной интоксика ции // Эфферент. терапия. 1995. Т. 1, № 2. С. 26-30.
9. Семенченя В.А., Бричкова О.Ю. Энтеросорбция в комплексной терапии онкологических больных // Нетради ционные методы в онкологии: Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. онкологов. Ростов-на-Дону. 1991. С. 50-51.
10. Barnes B.C. Plasma immunosorbtion: alteration of humoral immunocomponents as a treatment for cancer // Cancer Bull. 1981. Vol. 33. P. 278-281.
11. SaaristoA., Karpanen Т., Alitalo К. Mechanisms of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth and metastasis // Oncogene. 2000. Vol. 19. P. 6122-6129.
12. Zhu L, Skoultchi A.I. Coordinating cell proliferation and differentiation // Curr. Opin. Genet. Dev. 2001. Vol. 11. P. 91-97.
Поступила 22.10.04
