CC BY
9
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОСТЕОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАНКРЕАТИТЕ
Быкова А. П.1, Козлова И. В.1, Царева Е. Е.2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Саратов, Россия)
2 НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России (Саратов, Россия)
SOME MECHANISMS OF OSTEOPENIA IN CHRONIC PANCREATITIS
Bykova A. P.1, Kozlova I. V.1, Tsareva E. E.2
1 Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky (Saratov, Russia)
2 Orthopedics and Neurosurgery of Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky (Saratov, Russia)
Для цитирования: Быкова А. П., Козлова И. В., Царева Е. Е. Некоторые механизмы развития остеодефицитных состояний при хроническом панкреатите. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;155(7): 112-117.
For citation: Bykova A. P., Kozlova I. V., Tsareva E. E. Some mechanisms of osteopenia in chronic pancreatitis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;155(7): 112-117.
Быкова Анна Павловна Быкова А. П.— кафедра терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии, аспирант.
Byikova Anna Р. Козлова И. В.— кафедра терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии, зав. кафедрой, д.м.н., профессор
Vulpesruber@yandex.ru
Царева Е. Е.— врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики, к.м.н.
Byikova A. P.— Departament of Therapy, Gastroenterology and Pulmonology, Postgraduate.
Kozlova I. V.— chief of Departament of Therapy, Gastroenterology and Pulmonology, Professor, Doctor of Medical sciences Tsareva E. E.— roentgenologist in X-ray Department, Candidate of Medical Science
Резюме
Цель исследования. Определить частоту и некоторые механизмы развития остеодефицитных состояний при хроническом панкреатите.
Материалы и методы. В исследование был включен 161 пациент с хроническим панкреатитом. Определены маркеры костного метаболизма: остеокальцин, р-Сго$$Ьар$, выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциоме-трия. Проведен анализ содержания цитокинов ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 в колонобиоптатах, состава кишечной микробиоты.
Результаты. Снижение минеральной плотности костной ткани ассоциировано с повышением цитокинов в колонобиоптатах и степенью кишечного дисбиоза.
Ключевые слова: хронический панкреатит, остеопения, цитокины, дисбиоз
Summary
Purpose of the study. To investigate the frequency and some mechanisms of osteopenia in chronic pancreatitis.
Materials and methods. In a study of 161 patients with chronic pancreatitis included. Bone-turnover markers was measured: osteocalcin, p-CrossLaps, dual-energy X-ray absorptiometry was performed. The analysis of the content cytokines IL-2, IL-6, IL-8 in colonic biopsies, composition of the gut microbiota.
Results. Bone disorders is associated with an increase in cytokines in colon biopsy and the altered intestinal microbiota. Keywords: chronic pancreatitis, osteopenia, cytokines, dysbiosis
Хронический панкреатит (ХП) - непрерывно рецидивирующее хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы(ПЖ), проявляющееся синдромом абдоминальной боли и постепенным формированием экскреторной и инкреторной недостаточности органа [1]. Ведущие
этиологические факторы ХП - патология били-арного тракта и злоупотребление алкоголем [1,2]. Прогрессирующая внешнесекреторная недостаточность ПЖ (ВСНПЖ) приводит к мальабсорбции основных питательных веществ: углеводов, белков, жиров, жирорастворимых витаминов, в том числе,
витамин D [3]. Сопровождающие ХП структурные изменения кишечника и синдром избыточного бактериального роста усугубляют нарушения пищеварения [4,5]. Дефицит нутриентов в сочетании с ограничениями в диете, злоупотреблением алкоголем и курением при ХП повышают риск снижения минеральной плотности костной тка-ни(МПК) [6]. По результатам мета-анализа, распространенность остеодефицитных состояний при ХП достигает 65% [7]. При этом остеопения и остеопороз при ХП определялись в возрасте до 50 лет. Противоречивые данные получены в отношении связи остеопении с полом, выраженностью стеатореи, этиологическими факторами [7].
Некоторые авторы рассматривают снижение МПК, как критерий ВСНПЖ [8]. У пациентов с ХП описаны изменения уровней костного метаболизма: остеокальцина (ОК), карбокси-пропептида про-коллагена I типа, ^терминального пропептида проколлагена 1-го типа [9,10].
Вместе с тем, взаимосвязь МПКТ и кишечника при ХП изучены недостаточно. В частности, отсутствуют данные о связи МПКТ с состоянием биоценоза, с содержанием цитокинов в слизистой оболочке ткани толстой кишки (СОТК).
Цель исследования - определить частоту и некоторые механизмы развития остеодефицитных состояний при хроническом панкреатите.
Материалы и методы
В исследование был включен 161 пациент. Обследование пациентов проводилось с 2013 по 2017 годы на базе медицинского гастроэнтерологического центра ГУЗ СГКБ № 5 г. Саратова (клиническая база кафедры терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии). С учетом этиологии пациенты были разделены на 2 группы: с токсико-метаболическим и билиарным ХП, мужчин - 79 (49,1%), женщин -82 (50,9%). Средний возраст пациентов составил 51,6±6,72. Длительность анамнеза колебалась от 3 до 16 лет, в среднем - 7,9±3,6 года. В группу контроля вошли 30 здоровых лиц, 16 (53%) мужчин и 14 (47%) женщин, в возрасте 43±4,7 года. Критериями включения в исследование служили установленный диагноз ХП, возраст от 18 до 70 лет, согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: язвенная болезнь в фазе обострения, Н.ру1от1-ас-социированные заболевания гастродуоденальной зоны в фазе обострения; целиакия, воспалительные заболевания кишечника, дивертикулярная болезнь; хронические заболевания печени в период клинико-биохимической активности; опухоли различной локализации; хронические заболевания внутренних органов в фазе декомпенсации; эндокринная патология (гипер- и гопопаратиреоз, гипогонадизм, сахарный диабет I типа); прием слабительных, антидиарейных средств, антибиотиков в течение 8 недель до включения в исследование; прием лекарственных средств, влияющих на костный метаболизм: стероидные гормоны, препараты тироксина, антиконвульсанты; отказ пациента от участия в исследовании.
Для характеристики внешнесекреторной функции ПЖ определялась фекальная эластаза имму-ноферментным методом (ИФА) в лаборатории KDL (Саратов). В зависимости от состояния экскреторной функции ПЖ пациенты разделены на три группы: пациенты с нормальной внешней секрецией ПЖ, пациенты с умеренной ВСНПЖ, пациенты с тяжелой ВСНПЖ. С учетом рекомендаций, содержание эластазы-1 в кале более 200 мкг/г кала трактовалось как нормальное, от 200 до 100 мкг/г -умеренная ВСНПЖ, менее 100 мкг/г - тяжелая [11].
На ряду со стандартным комплексом клинических и инструментально-лабораторных методов обследование было дополнено колоноско-пией с биопсией из илеоцекального перехода,
морфологическим исследованием колонобиопта-тов, определением содержания ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 в СОТК методом ИФА с использованием наборов. Исследование цитокинов в СОТК проводилось в лаборатории центра ДНК-исследований (г. Саратов).
Микробиологическое исследование кала выполнено в соответствии с Отраслевым Стандартом «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», утвержденным приказом МЗ РФ № 231 от 9.06.2003 г.
Всем пациентами определялись маркеры костного метаболизма: кальций, фосфор сыворотки крови, остеокальцин (ОК) - маркер костеобразова-ния, ß-CrossLaps (ß-CL) - маркер остеорезорбции. ОК и ß-CL определены методом ИФА в лаборатории KDL.
30 пациентам (15 женщин, 15 мужчин; у пациентов 16 - токсико-метаболический ХП, у 14 - билиарный ХП; средний возраст обследованных - 46±4,6лет) выполнена двухэнергетическая рентгеновская аб-сорбциометрия (DEXA) - Hologic Discovery QDR (США) проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника. Остеопороз и остеопения при двухэнергетической рентгеновской денситометрии были верифицированы по денситометрическому показателю T-критерий, где величина стандартных отклонений T-критерий: - до (-1,0) - норма; - от (-1,0) до (-2,5) - остеопения; - (-2,5) и ниже - остеопороз [12]. Денситометрия проводилась в отделении лучевой диагностики НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» МЗРФ.
Статистический анализ полученных данных был выполнен в программе R-Studio Version 1.1.383. Соответствие распределения данных нормальному выполнено с помощью критерия Лиллифорса. Для сравнения групп непрерывных данных с нормальным распределением применен двусторонний вариант критерия Стьюдента. При распределении непрерывных переменных, отличном от нормального,- критерий Уилкоксона. Для сравнения групп номинативных переменных использован критерий х-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера (при числе наблюдения в таблицах сопряженности <10). Для проверки взаимосвязей применены коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена с определением критического уровня значимости. Критический уровень значимости установлен в p <0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Анализ состояния экскреторной функции ПЖ показал среднее значение фекальной эластазы у пациентов с ХП составило 184,07±85,94 мкг/г, в группе контроля - 451,77±86,98мкг/г (р <0,01). Внешнесекреторная функция ПЖ была сохранена у 35 (21,8%), умеренная ВСНПЖ определена у 70 (43,5%), тяжелая ВСНПЖ - у 56 (34,7%).
По результатам эндоскопического исследования толстой кишки отек СОТК выявлен у 88 (54,7%), гиперемия СОТК - 93 (57,8%), очаговая атрофия СОТК - 32 (19,9%), сглаженность сосудистого рисунка - 64 (39,8%), эрозии - 17 (10,6%), интактная СОТК - у 48 (29,8%). У пациентов с токсико-мета-болическим ХП не обнаружено значимых отличий частоты и выраженности структурных изменений СОТК от пациентов с билиарным ХП. При этом у 37 (77%) пациентов с интактной СОТК обнаружены микроскопические изменения толстой кишки. Микроструктурные изменения СОТК обнаружены у 141 (87,6%) исследуемых. Лимфоплазмоцитар-ная инфильтрация СОТК выявлена у 126 (78,3%) пациентов с ХП, нейтрофильная инфильтрация СОТК у 65 (40,3%), склероз СОТК - у 59 (36,6%), пролиферация капилляров СОТК - у 51 (31,7%), редукция крипт СОТК - у 46 (28,6%), микроэрозии СОТК - у 32 (19,9%). Морфологические изменения СОТК отсутствовали у 20 (12,4%) пациентов. Микроэрозии СОТК встречались чаще у пациентов с токсико-метаболическим ХП (р=0,09). У пациентов с тяжелой ВСНПЖ эндоскопические и морфологические изменения СОТК выявлялись чаще, чем у пациентов с сохраненной экскреторной функцией ПЖ и умеренной ВСНПЖ.
В табл. 1 представлены данные содержания ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 в колонобиоптатах СОТК.
Содержание цитокинов в СОТК у пациентов с ХП было значительно выше, чем у лиц контрольной группы (р <0,01). У пациентов токсико-мета-болическим ХП концентрация цитокинов в СОТК была выше, чем у пациентов с билиарным ХП. У пациентов с тяжелой ВСНПЖ отмечалось увеличение соответствующих значений цитокинов.
Показатели маркеров костного метаболизма при ХП представлены в таблице 2.
Содержание кальция и фосфора при ХП не отличались от соответствующих значений в группе контроля. У пациентов с ХП выявлено статистически значимое повышение ОК и р-СЬ в сравнении с контрольной группой. По мере нарастания ВСНПЖ показатели ОК и р-СЬ повышались. Статистически значимых различий уровней маркеров костного метаболизма в сопоставлении с полом выявлено не было.
По результатам денситометрии нормальная МПК у пациентов с ХП определена у 9 (30,0%), осте-опения у 14 (46,7%), остеопороз у 7 (23,3%). В контрольной группе у 26 (86,7%) - МПК соответствовала нормальным значениям, остеопения выявлена у 4 (13,3%) исследуемых.
У пациентов с ХП Т-критерий не имел статистически значимых отличий в сопоставлении с полом (р = 0.33). Вместе с тем, Т-критерий поясничного отдела позвоночника был ниже у пациентов с токсико-метаболическим ХП (р=0,09). Степень снижения МПК имела корреляцию слабой силы с уровнем фекальной эластазы (г=0,21, р <0.05). Следует отметить, у 60% пациентов с неизмененной внешней секрецией ПЖ отмечалось снижение МПК.
Показатели кишечной микробиоты представлены на рис. 1 и в табл. 4.
В контрольной группе кишечный дисбиоз I степени определялся у 4 (13,3%) исследуемых. Нарушения состава кишечной микробиоты разной степени выраженности степени выявлены у 125 (77,6%) пациентов с ХП. Дисбиотические изменения нарастали по мере утяжеления ВСНПЖ.
В табл. 4 представлены корреляционные связи между концентрацией цитокинов в СОТК, маркерами костного метаболизма и показателями кишечного микробиоценоза.
Выявлены корреляционные связи различной силы концентрации провоспалительных цито-кинов, уровней маркеров костного метаболизма и показателями микробиоценоза. Определена связь средней силы между ОК, р-СЬ и цитокина-ми в СОТК, а также между количеством (КОЕ 1д) лактобактерий, бифидобактерий и цитокинами в СОТК. Связь слабой силы выявлена между количеством Е.соН и содержанием цитокинов в СОТК. Полученные нами данные во многом совпадают с опубликованными в литературе [9,10]. Вместе с тем, содержание цитокинов в СОТК не определялось. Полученные результаты свидетельствует о сложных механизмах развития остеодефицит-ных состояний у пациентов с ХП. Известно, что у пациентов с ХП в крови повышаются уровни провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) в сыворотке крови [13,14]. В свою очередь, повышение продукции медиаторов воспаления: ФНО-а, ИЛ-6, интеплейкина-2 (ИЛ-2) может активировать остеокласты, влияя на процессы дегенерации костной ткани [15].
Недавно опубликованные работы свидетельствуют, что дисбиоз кишки может повышать активность остеокластов, в том числе и путем повышения продукции провоспалительных цитокинов [16]. Следует отметить, период жизни цитокинов в сыворотке крови существенно меньше, чем в тканях [17]. Определение цитокинов СОТК может стать дополнительным методом в диагностике системного воспаления при ХП.
Установленные связи изменений СОТК, кишечного микробиоценоза и показателей костного метаболизма могу стать основанием для новых подходов к диагностике и терапии остеодефицитных состояний у пациентов с ХП.
Пациенты с токсико-метаболическим Пациенты с билиарным хроническим хроническим панкреатитом, n=79 панкреатитом, n=82
Показатель Нормальная внешняя секреция ПЖ, n=15 Умеренная ВСНПЖ, n=30 Тяжёлая ВСНПЖ, n=34 Нормальная внешняя секреция ПЖ, n=20 Умеренная ВСНПЖ, n=40 Тяжёлая ВСНПЖ, n=22
ИЛ-2, пг/мл 9.33±2.2 11.7±3.3* 13.4±2.1* 8.6±1.9 10.9±2.1* 12.7±1.4***
ИЛ-6, пг/мл 1.88±0.5 2.46±0,9 3.0±1.2***# 1.6±0.5 2.1±0.8* 2.6±0.7***
ИЛ-8, пг/мл 185.57±64.9 282.3±118.5*# 326.3±114.9* 169.3±48.5 219.0±82.9* 290.8±98.4***
Пациенты с токсико-метаболическим Пациенты с билиарным хроническим хроническим панкреатитом, n=79 панкреатитом, n=82
Сохраненная Умеренная внеш- Тяжёлая внеш- Сохраненная Умеренная внеш- Тяжёлая внеш-
Показатель секреторная несекреторная несекреторная секреторная несекреторная несекреторная
функция недостаточность недостаточность функция недостаточность недостаточность
поджелудочной поджелудочной поджелудочной поджелудочной поджелудочной поджелудочной
железы, n=15 железы, n=30 железы, n=34 железы, n=20 железы, n=40 железы, n=22
Кальций, (ммоль/л) 2,3±0,2 2,3±0,2 2,2±0,3 2,3±0,1 2,2±0,2 2,2±0,2
Фосфор, (ммоль/л) 1,1±0,2 1,2±0,2 1,13±0,2 1,1±0,9 1,2±0,2 1,1±0,2
Остеокаль-цин, (нг/мл) 19.4±3.4 22.08±3,5* 25,08±7.0* 19.3±2,2 20.8±4,8 24.8±5.7***
" ч F ' 0.25±0.1 0.34±0.1* 0.51±0.2***# 0.25±0.1 0.32±0.1* 0.43±0.1*** (нг/мл)
Таблица 1.
Содержание цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с хроническим панкреатитом
Примечание:
* - показатели имеют статистически значимые различия с нормальной внешней секреции ПЖ (р<0.05);
** - показатели имеют статистически значимые различия с умеренной ВСНПЖ (р<0.05);
* - показатели имеют статистически значимые различия с билиарным хроническим панкреатитом (р<0.05)
Таблица 2.
Показатели костного метаболизма у пациентов с хроническим панкреатитом
Примечание:
* - показатели имеют статистически значимые различия с нормальной внешней секреции ПЖ (р<0.05); ** - показатели имеют статистически значимые различия с умеренной ВСНПЖ (р<0.05); # - показатели имеют статистически значимые различия с билиар-ным хроническим панкреатитом (р<0.05)
Показатель Пациенты с ХП, n=161 Группа контроля, n=30
Лактобактерии, КОЕ 1g, (M+m) 6,85±1,7* 8.2±0.8
Бифидобактерии, КОЕ 1g, (M+m) 5,4±1,4* 7.6±0.6
Энтерококки, КОЕ 1g, (M+m) 6,1±1,3 6.4±0.8
E. coli, КОЕ 1g, КОЕ 1g, (M+m) 6,6±1,5 7.2±0.7
Лактозонегативные штаммы E.coli, абс.число (%) 18(11,2)* 3(10)
Гемолитические штаммы E.coli, абс.число (%) 11(6,8)* -
Грибы рода Candida, абс.число (%) 11(6,8)* 1(3,3)
Золотистый стафилококк, абс.число (%) 2(1,2) -
Клостриии, абс.число (%) 12(7,5)* -
Протеи, абс.число (%) 9(5,6)* -
Таблица 3.
Количественные характеристики кишечной микробиоты при хроническом панкреатите
Примечание:
* - показатели имеют статистически значимые различия с группой контроля (р<0.05)
Интерлейкин-2, Интерлейкин-6, Интерлейкин-8,
Показатели пг/мл пг/мл пг/мл
r p r p r p
Кальций, (ммоль/л) -0.03 0.69 -0.02 0.72 -0,04 0.58
Фосфор, (ммоль/л) 0.13 0.08 0.06 0.42 0.10 0.19
Остеокальцин, нг/мл 0.50* <0,01* 0.51* <0,01* 0.51* <0,01*
ß-CrossLaps, нг/мл 0.48* <0,01* 0.53* <0,01* 0.56* <0,01*
Лактобактерии, КОЕ lg -0.57* <0,01* -0.58* <0,01* -0.55* <0,01*
Бифидобактерии, КОЕ lg -0.49* <0,01* -0.50* <0,01* -0.49* <0,01*
E. coli, КОЕ 1g -0.30** <0,01** -0.32** <0,01** -0.26** <0,01**
Энтерококки, КОЕ 1g 0.11 0.13 0.12 0.11 0.09 0.20
Таблица 4.
Корреляционные связи между показателями костного метаболизма, количественными показателями кишечной микробиоты и ци-токинами
Примечание:
*-корреляция средней силы, уровень статистической значимости <0.05; **-корреляция слабой силы, уровень статистической значимости <0.05
Рисунок 1.
Частота кишечного дисбиоза при хроническом панкреатите с разной степенью внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы
Группа контроля, N=30
Тяжелая ВСНПФ, N=56
Умеренная ВСНПФ, N=70
Нормальная внешняя секреция ПЖ, N=35
7,1 16,1
20
F
86,6
3,3
35,7
28,6 15,7
51,4
31,4
Нормальная микробиота, % Щ Дисбиоз I степени, %
Дисбиоз II степени, %
Дисбиоз III степени, %
Выводы
1. У 76,7% пациентов с хроническим панкреатитом по данным денситометрии выявлено снижение минеральной плотности костной ткани.
2. У пациентов с умеренной недостаточности поджелудочной железы содержание остеокальцина и р-Сго88Ьар8 статистически значимо отличаются от соответствующих значений у здоровых лиц и нарастают по мере утяжеления внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
3. Содержание интерлейкинов 2,6,8 в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с хронического панкреатитом значимо выше, чем
у здоровых лиц, при этом при токсико-метабо-лическом варианте выше, чем при билиарном.
4. Хронический панкреатит сопровождается качественными и количественными изменениями кишечной микробиоты.
5. В развитие нарушений минеральной плотности костной ткани, наряду с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, значимый вклад вносят хроническое системное воспаление, одним из маркеров которых становятся цитокины 2,6,8 слизистой оболочки толстой кишки, а также нарушения кишечной микробиоты.
35,7
Литература | Reference
1. Ивашкин В.Т., Маев И. В., Охлобыстин А. В. c соавт. Рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2014; 4: 70-97. Ivashkin V. T., Maev I. V., Okhlobystin A. V. et. al. Guidelines of the Russian gastroenterological association on diagnostics and treatment of a chronic pancreatitis. RJGHC. 2014. Vol.24. no.4. pp.70-97.
2. Pedersen NT, Worning H. Chronic pancreatitis. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1996;216:52-58.
3. Othman MO, Harb D, Barkin JA. Introduction and practical approach to exocrine pancreatic insufficiency for the practicing clinician. Int J Clin Pract. 2018 Feb;72(2).
4. Григорьева Ю. В., Яковенко Э. П., Волошейникова Т. В. с соавт. Роль избыточного бактериального роста в формировании клинических проявлений и развитии структурных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных хроническим панкреатитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2010;11:29-34.
Grigor'yeva YU. V., Yakovenko E. P., Volosheynikova T. V. et. al. Rol' izbytochnogo bakterial'nogo rosta v formiro-vanii klinicheskikh proyavleniy i razvitii strukturnykh izmeneniy slizistoy obolochki dvenadtsatiperstnoy kish-ki u bol'nykh khronicheskim pankreatitom [The role of excess bacterial growth in the formation of clinical
manifestations and the development of structural changes in the duodenal mucosa in patients with chronic pancreatitis.]. Experimental and Clinical Gastroenterology Journal. 2010, no. 6, pp. 22-28
5. Быкова А.П., Козлова И. В. Механизмы развития и особенности патологии органов желудочно-кишечного тракта при хроническом панкреатите. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016;11(135):69-75.
Bykova A. P., Kozlova I. V. Mechanisms of development and characteristics the pathology of the gastrointestinal tract in chronic pancreatitis. 2016;11(135):69-75.
6. Duggan SN. Negotiating the complexities of exocrine and endocrine dysfunction in chronic pancreatitis. Proc Nutr Soc. 2017 Nov;76(4):484-494.
7. Duggan SN, Smyth ND, O'Sullivan M et al. The prevalence of malnutrition and fat-soluble vitamin deficiencies in chronic pancreatitis. Nutr Clin Pract 2014;29:348-354.
8. Nikfarjam M, Wilson JS and Smith RC. Australasian Pancreatic Club Pancreatic Enzyme Replacement Therapy Guidelines Working Group. Diagnosis and management of pancreatic exocrine insufficiency.Med J Aust 2017; 207 (4): 161-165.
9. Duggan SN, Purcell C, Kilbane M et al. An Association between Abnormal Bone Turnover, Systemic Infl amma-tion, and Osteoporosis in Patients with Chronic Pancreatitis: A Case-Matched Study. Am J Gastroenterol 2015; 110:336-345.
10. Mann STW, Stracke H, Lange U et al. Vitamin D3 in patients with various grades of chronic pancreatitis, according to morphological and functional criteria of the pancreas. Dig Dis Sci 2003;48:533-538.
11. Ивашкин В.Т., Маев И. В., Охлобыстин А. В. и др. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии 2017;27(2):54-80. Ivashkin V. T., Maev I. V., Okhlobystin A. V. et. al. Diagnostics and treatment of exocrine pancreatic insufficiency: clinical guidelines of the Russian gastroenterological Association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2017;27(2):54-80
12. Kanis JA, on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaboraiting Centre, University of Sheffield, UK, 2008
13. Ghassem-Zadeh S, Gaida MM, Szanyi S et al. Distinct pathophysiological cytokine profiles for discrimination between autoimmune pancreatitis, chronic pancreatitis, and pancreatic ductal adenocarcinoma. J Transl Med 2017;15(1):126.
14. Rasch S, Valantiene I, Mickevicius A et al. Chronic pancreatitis: do serum biomarkers provide an association with an inflammageing phenotype? Pancreatology 2016;16:708-714.
15. Mbalaviele G, Novack DV, Schett G, Teitelbaum SL. Inflammatory osteolysis: a conspiracy against bone. J Clin Invest 2017;127:2030-2039
16. Haaber AB, Rosenfalck AM, Hansen B et al. Bone Mineral Metabolism, Bone Mineral Density, and Body Composition in Patients with Chronic Pancreatitis and Pancreatic Exocrine Insufficiency. International Journal of Pancre-atology2000; 27:21-27.
17. Oppenheim JJ, Rosso JL, Gearing AJ. Clinical application of cytokines. Role in pathogenesis, diagnosis and therapy. Cary. NC. Oxford University Press. 1994: 379.
